9 Chapter 9 — Thyroid Pathophysiology and Diagnostic Evaluation（甲狀腺病理生理與診斷評估）

本章定位：第三大 section（Thyroid）開場章，建立甲狀腺疾病臨床（Ch 10 Hyperthyroid、Ch 11 Hypothyroid、Ch 12 Nodule/Cancer、Ch 13 Thyroiditis）的生理基礎與診斷語法。Ch 10 已完成（Hyperthyroid），Ch 9 補回其前置學——iodine / hormone synthesis / HPT axis / deiodinase / TR receptor / TFT 解讀模式。Fellow 考題「甲狀腺五軸」每年 ~20%，Ch 9 是其中 TFT 解讀、分子基礎、少見 pattern（RTH、MCT8、binding protein 變異）的主戰場。

與 Ch 10 分工：Ch 10 講甲亢的臨床疾病（Graves、多結節毒性甲狀腺腫、甲狀腺炎）；Ch 9 專注為什麼 TFT 會如此——TBG 異常、NTI、biotin 干擾、TSHoma vs RTH、TR isoform 病理、MCT8/OATP 缺失、consumptive hypothyroidism 等「非直觀」tough case。

9.1 🔥 1-Page Summary（10 大核心重點）

甲狀腺發育三大里程：① 胚胎 d16-17 前腸內胚層（foregut thyroid anlage）；② d50 與第 4 對咽囊融合（ultimobranchial body → C cells 含鈣素）；③ thyroglossal duct 消退（剩 foramen caecum + 偶見 pyramidal lobe）。常見殘留：thyroglossal duct cyst、lingual thyroid、ectopic thyroid tissue（縱膈、心、卵巢 struma ovarii）。
關鍵 transcription factors（先天性甲狀腺低下原因）：TTF-1 (NKX2-1)（肺 + 基底核發育共有 → “brain-lung-thyroid syndrome”）、FOXE1 (TTF-2)（Bamforth-Lazarus syndrome：agenesis + 唇顎裂 + choanal atresia）、PAX8（agenesis + 腎發育異常）、HHEX、GLIS3（neonatal DM + hypothyroid + polycystic kidney）。
Iodine metabolism 關鍵數字：
- 成人建議 150 μg/d（美、台均鹽加碘政策）
- 孕期 / 哺乳 250 μg/d
- 缺乏閾值 < 75 μg/d
- WHO urinary iodine 評估：個人不可靠，群體 median 100-199 μg/L 為 sufficiency
- 台灣現況（2017 國健署）：median UIC ~100 μg/L（邊緣 sufficiency、政策已從「自願加碘」2005 改回「強制加碘 2021」）
- 甲狀腺內含 ~8000 μg iodine（大部 MIT/DIT 形式）；turnover ~1%/d
Thyroid hormone synthesis 7 步驟：
- ① NIS（SLC5A5）basolateral Na+/I– symporter（2 Na : 1 I）→ 集中 I– 進細胞（25-50x 血漿）
- ② Pendrin (SLC26A4)：apical I– efflux 至 colloid；Pendred syndrome = pendrin mutation → 感音性耳聾 + partial organification defect（需 perchlorate discharge test 診斷）
- ③ DUOX1/DUOX2 + DUOXA 生 H2O2 於 apical
- ④ TPO（thyroid peroxidase）：將 I– 氧化並接到 Tg tyrosine → MIT / DIT（organification）
- ⑤ TPO coupling：MIT+DIT → T3；DIT+DIT → T4；T4:T3 ratio ~15:1 in Tg
- ⑥ Tg 顆粒胞飲：pseudopod 吞 colloid → phagolysosome
- ⑦ 蛋白酶水解 Tg → 釋 T4 + T3；MIT/DIT 由 DEHAL1 (IYD) 去碘化以回收 I–
- MCT8 / OATP 負責 T4/T3 basolateral 出胞；MCT8 deficiency → Allan-Herndon-Dudley syndrome（X-linked 男性、psychomotor retard、高 T3 / 低 T4）
Thyroid hormone 血中運輸：
- TBG（thyroxine-binding globulin）：~70% T4、~80% T3（雖總量小、親和力最高、幾乎飽和）
- TTR (transthyretin)：20% T4、~10% T3
- Albumin：10% T4、10% T3
- 只有 ~0.02% T4 / ~0.3% T3 為 free（TSH 就是偵測 free portion 來調控）
- TBG 變異：estrogen / tamoxifen / OCP / 孕期 / 急性肝炎 → TBG ↑；androgen / nephrotic / 肝硬化 / glucocorticoid → TBG ↓；total T4 變動但 free T4 不變
- FDH（familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia, ALB mutation R218H）：albumin 特異結合 T4 → total T4 升高、自由 T4 正常；不需治療，但易誤診甲亢

Deiodinase 三兄弟：

	位置	功能	臨床意義
D1	肝、腎、甲狀腺	T4 → T3（outer-ring）或 T4 → rT3（inner-ring）	PTU 特異抑制 D1；MMI 不抑制
D2	甲狀腺、腦、垂體、骨骼肌、BAT	T4 → T3（outer-ring only）	Pituitary feedback 主要依賴 D2；甲低時 ↑
D3	胎盤、腦、皮膚、胎兒	T3 → T2 + T4 → rT3（inner-ring only）	去活化酶；血管瘤 consumptive hypothyroidism（大 hemangioma 產過多 D3）

TR receptor 家族：
- TRα1（THRA）：心、骨骼肌、腸
- TRβ1（THRB）：肝、腎、thyrotroph（pituitary feedback）
- TRβ2（THRB）：下視丘、視網膜
- TRα2：無 T3 結合能力（顯性負向）
- RTHβ（classic Refetoff syndrome）：THRB 突變，大部分組織對 T3 抗性 → TSH 不被抑制 + fT4 升高 + 臨床不甲亢（心率可稍快因 TRα 完整）
- RTHα（2012 後描述）：THRA 突變；部分組織（心、骨、腸）抗性；TFT 幾乎正常（T3 高正常、rT3 低、T4 低正常）+ 典型發育遲緩、便秘、短材、macrocephaly、growth retard
HPT axis & feedback：
- TRH（pyroglutamyl-histidyl-proline amide，三肽）在 PVN parvocellular → median eminence → 前葉 thyrotroph
- TSH（α + β subunit，β 特異於 thyrotroph）
- T4 / T3 negative feedback 主要在 thyrotroph（D2 局部生成 T3 → TRβ2 抑制 TSHβ gene）
- TRH 設定閾值（set-point）、T4/T3 調控即時波動
- TSH 節律：nocturnal surge（睡前）+ winter > summer + fasting 降（leptin-mediated）
- 非甲狀腺因素抑 TSH：glucocorticoid（高劑量急性）、dopamine、somatostatin、bexarotene（central hypothyroid）、mitotane、octreotide、biotin（偽低）

TFT 解讀模式（Fig 9.14 整合）：

TSH	fT4	fT3	診斷方向
↑	↓	↓/↔︎	原發性甲低
↑	↔︎	↔︎	Subclinical hypothyroid
↓	↑	↑	原發性甲亢（Graves、MNG、adenoma、thyroiditis、exogenous）
↓	↔︎	↔︎	Subclinical hyperthyroid 或急症/藥物抑制 TSH
↓	↔︎	↑	T3 toxicosis
↓	↔︎/↓	↔︎/↓	中樞甲低（TSH biologic activity 低）或 severe NTI
↑/↔︎	↑	↑	TSH-oma 或 RTHβ（見 Ch 7/Ch 9 鑑別表）
↑	↑	↑	biotin 干擾、assay 異常或新發 TSH-oma + 基線不明
↔︎	↑	↔︎/↑	FDH（ALB R218H）、TBG excess、endogenous T4 antibody
↔︎/↑	↓	↑	MCT8 deficiency（Allan-Herndon-Dudley）

Dynamic tests：
- TRH stim test（台灣可用，美國 TRH 下架 2005）：TSH 測 0/20/60 min；blunted → TSH-oma；exuberant → RTHβ 或 primary hypothyroid；delayed peak → hypothalamic（中樞甲低）
- T3 suppression test：80 μg x 10 d；RTHβ 部分抑制；TSH-oma 不被抑制
- SRL challenge（ocreotide LAR 20-30 mg 1-4 個月）：TSH-oma fT4 下降；RTHβ 不反應（兩者鑑別最佳，台灣可行）
- Perchlorate discharge test：診斷 organification defect（Pendred、TPO mutation）——給 I-123 → 2 hr 後給 KClO4 500 mg → 尿釋出 I- > 10% = organification defect

9.2 📘 Detail

9.2.1 9.1 Phylogeny, Embryology, and Ontogeny

9.2.1.1 9.1.1 Phylogeny

所有脊椎動物皆有 thyroid
MIT / DIT 在無脊椎（軟體、節肢、珊瑚、水藻）就有，但無真甲狀腺組織
Lamprey 幼蟲（ammocoete）的 endostyle 是甲狀腺原型（變態後分化為 follicle）
唾液腺 + 胃腺也能集中 I–（演化殘存；TSH 無刺激）

9.2.1.2 9.1.2 Embryology

甲狀腺發育時間軸： - d16-17：foregut endoderm 增厚 → thyroid anlage - d20-24：向下遷移、與心肌共降 - d29：primordium 雙葉開始；future follicular cell 開始合成 Tg - 第 7-10 週：NIS 表達、I– 集中、T4 合成起步 - d50：與 4th pharyngeal pouch（ultimobranchial body）融合 → C cells 進入 - d60（第 2 月）：thyroglossal duct 消退 - 12-13 週：typical follicle 形成、colloid 充填 - 14 週：下視丘成熟、TRH → TSH 啟動 HPT axis - 20-26 週：fetal TSH 高於母體（higher set-point） - TBG 第 10 週即可測、到 term 持續上升

關鍵發育基因（突變 → congenital hypothyroidism with gland agenesis / dysgenesis）：

基因	蛋白	表型
NKX2-1 (TTF-1)	肺 / 基底核共有	“Brain-lung-thyroid syndrome”：choreoathetosis + 呼吸窘迫 + 甲低
FOXE1 (TTF-2)	咽袋 + 毛囊	Bamforth-Lazarus：agenesis + 唇顎裂 + choanal atresia + spiky hair
PAX8	腎 + 甲狀腺	Agenesis + 腎發育異常
HHEX	肝 + 甲狀腺	甲狀腺 agenesis
GLIS3	β cell + 甲狀腺 + 腎	Neonatal DM + hypothyroid + polycystic kidney
NKX2-5	心 + 甲狀腺	心臟缺陷 + hypoplasia

9.2.1.3 9.1.3 Functional Ontogeny

TBG 第 10 週可測、progressively 增到 term
Serum T4 隨 TBG + 真 T4 分泌增加而升
Fetal TSH 孕中後期高於母體（set-point 較高）
Fetal brain 特別依賴 T3（D2 在 astrocyte + tanycyte 生成）；母親 T4 會跨胎盤（尤其 < 20 週前 fetal thyroid 未成熟）——所以孕期甲低即使輕度也要積極補充
D3 在胎盤大量表達 → 保護 fetus from 過多 T3
新生兒出生 30 min TSH surge（冷、臍帶剪斷反應）至 60-80 mU/L，然後下降至 24-72 hr 回 < 10 → 新生兒 screen 需在 48-72 hr 後

9.2.1.4 9.1.4 殘留與異位

Thyroglossal duct cyst：midline 舌根到胸骨上 cyst；感染 / 惡性轉化（papillary thyroid CA < 1%）
Lingual thyroid：舌根下緊鄰 foramen caecum；可能為唯一功能性甲狀腺組織（約 70% 患者同時甲低）
Pyramidal lobe：10-30% 正常存在；Graves 或長期 TSH ↑ 時顯著
Struma ovarii：teratoma > 50% 含甲狀腺 tissue；偶 hyperthyroid、偶 papillary CA
縱膈 ectopic thyroid：sternal 後擴展的 substernal goiter 或 primary mediastinal
Mediastinal / 心 thyroid：罕見，有 case report

9.2.2 9.2 Anatomy and Histology

9.2.2.1 9.2.1 巨觀

重量 15-20 g（碘充足下）；goiter 可達數百 g
兩葉 + isthmus（橫 0.5 cm x 2 cm x 1-2 cm）
每葉 2-2.5 cm 厚 x 4 cm 長；右葉常略大
Pyramidal lobe 10-30% 存在（多於左側 isthmus 上方）
動脈：
- Superior thyroid a.（外頸動脈分支）
- Inferior thyroid a.（thyrocervical trunk 分支）
- 偶 thyroidea ima（< 10%，主動脈直接）
血流 4-6 mL/min/g（> 腎 3 mL/min/g）
Graves thyrotoxic goiter 血流可 > 1 L/min → 聽診可聞 bruit（甚至 thrill）

9.2.2.2 9.2.2 組織學

功能單位 = follicle（angiofollicular unit：follicle + fenestrated capillary）
直徑 ~200 nm；內含 colloid（主要 Tg）
Follicular cell 高度隨 TSH 活化而變：
- Columnar / tall：活化（TSH ↑、Graves）
- Cuboidal：正常
- Flat / squamous：不活化（TSH 抑制、甲亢晚期、iatrogenic）
20-40 follicle 組合成 lobule（單一血供 + 結締組織鞘）
Apical 微絨毛 + 纖毛深入 colloid（I– organification 發生處）
ER + Golgi（Tg 合成與加工）
Lysosomes：Tg 降解 / 水解（colloid droplet）

9.2.2.3 9.2.3 C cells（Parafollicular cells）

源自 ultimobranchial body / 4th pharyngeal pouch（lineage tracing 新見解：部分亦源 endoderm）
位置：follicular epithelium 間 / interstitium；從不觸及 colloid
功能：calcitonin 分泌（回應 hypercalcemia）
臨床：
- Medullary thyroid carcinoma (MTC) 來源
- MEN2A / MEN2B / 家族 MTC：RET germline mutation
- 預測早期 C-cell hyperplasia 為 MTC 前驅

9.2.3 9.3 Iodine and the Synthesis / Secretion of Thyroid Hormones

9.2.3.1 9.3.1 Dietary Iodine

每日需求 150 μg/d（成人）；孕 / 哺乳 250 μg/d；兒童 90-120 μg/d
完全消除 IDD 需 > 100 μg/d
北美目前 intake ~150-300 μg/d（鹽加碘 + 乳製品、海產）；< 5 μg/dL UIC ~10% 美國人口（salt 使用下降趨勢）
台灣：2005 自願加碘 → 國健署發現 intake 下降 → 2021 起加強推廣 + 醫師公會籲恢復強制加碘；目前 median UIC ~100（邊緣）
日本海帶攝入多，可達數毫克/d
全球 ~10 億人生活於 iodine deficient 區

9.2.3.2 9.3.2 Iodine 運輸與體內分布

ECF iodide 10-15 μg/L（~10⁻⁷ M）；pool ~250 μg
甲狀腺 iodine pool ~8000 μg（MIT/DIT 形式大部）
Turnover 約 1%/d
Loss：尿 100-150 μg/d + 糞 10-20 μg/d（as iodothyronine glucuronide）
乳腺 / 唾液腺 / 胃也集中 I–（但不受 TSH 調）

9.2.3.3 9.3.3 I– 進入 thyroid cell（NIS）

NIS (SLC5A5) on basolateral membrane
2 Na⁺ : 1 I⁻ symport（secondary active transport，靠 Na/K-ATPase driving force）
TSH 強烈上調 NIS
集中 ratio 正常 25-50x；Graves 可 100-400x
Perchlorate / thiocyanate / pertechnetate 競爭 NIS
[99mTc]-pertechnetate + [123/131]I uptake 掃描基於 NIS 功能

9.2.3.4 9.3.4 I– 從細胞到 colloid（Pendrin 等）

Pendrin (SLC26A4)：apical membrane；I⁻/Cl⁻ 交換
Pendred syndrome：pendrin 突變（SLC26A4）→ 感音性耳聾（前庭導水管擴大 EVA）+ 甲狀腺 organification defect（goiter ± hypothyroid）；perchlorate discharge test 陽性（> 10% uptake 被釋出）
其他：SLC26A7（2018 後發現，unclear 確切角色但必要）、ANO1（anoctamin，apical）

9.2.3.5 9.3.5 H2O2 生成（DUOX）

DUOX1 + DUOX2（NADPH oxidase）+ DUOXA1/DUOXA2（成熟因子）
DUOX2 mutation：partial iodide organification defect；可能過渡性先天甲低
Apical 膜生成 H2O2 → 為 TPO 氧化 I– 提供 oxidizing equivalent

9.2.3.6 9.3.6 TPO 與 organification / coupling

TPO（thyroid peroxidase）：
- 氧化 I⁻ → I⁰ （氧化態）
- Organification：將 I⁰ 接到 Tg 特定 tyrosine 殘基 → MIT / DIT
- Coupling：MIT + DIT → T3；DIT + DIT → T4（intramolecular in Tg）
Tg 每分子含 ~130 tyrosine；但只有 ~5 個可 couple（主要在 N 端和 C 端 hormonogenic sites）
T4 : T3 ratio in Tg ~ 15:1（健康）；iodine deficiency 時 T3 比例上升
PTU + methimazole + carbimazole 抑制 TPO（但 PTU 還加抑 D1）

9.2.3.7 9.3.7 Tg 水解 + T4/T3 釋放

TSH → 膽鹼酯酶 → pseudopod + phagocytosis of colloid → phagolysosome
蛋白酶（cathepsin）水解 Tg → T4, T3, MIT, DIT
T4 / T3 從基底膜出胞（MCT8 主要、OATP1C1 次要）→ 血液
MIT/DIT 由 DEHAL1 (IYD) 去碘化 → I⁻ 回收（避免浪費 I 資源）
DEHAL1 mutation：iodotyrosine deiodinase deficiency → 尿 MIT/DIT ↑ + 甲低
T4 : T3 分泌比 ~ 20:1（但周邊 T3 > 80% 來自 D1/D2 去碘 T4）

9.2.3.8 9.3.8 Dietary goitrogen

硫氰酸鹽（煙、萬竹、木薯）：競爭 NIS → 碘攝取 ↓
Thioglycosides（十字花科：羽衣甘藍、花椰菜、芥菜）→ 轉為硫氰酸鹽
Flavonoids（大豆、小米）：抑制 TPO
Perchlorate（工業污染源）：NIS 競爭

9.2.4 9.4 Thyroid Hormones in Peripheral Tissues

9.2.4.1 9.4.1 Plasma Binding Proteins

蛋白	來源	結合 T4	結合 T3	親和力	特點
TBG	肝	~70%	~80%	最高	飽和度低（10-15%）—— buffer；estrogen / 孕期 / OCP 升；androgen / cirrhosis / nephrotic 降
TTR (transthyretin, TBPA)	肝 + choroid plexus	~20%	~10%	中等	亦運 retinol-binding protein；CSF 主要 T4 載體；TTR amyloid 相關
Albumin	肝	~10%	~10%	最低	大量但親和力低；FDH 突變 R218H 特異升 T4 結合 → Total T4 ↑、fT4 正常

Free fraction： - T4 _0.02%（1-2 ng/dL） - T3 _0.3%（0.3 ng/dL） - 只有 free 部分有生理活性 + 可跨細胞膜

9.2.4.2 9.4.2 Cell Transporters

MCT8 (SLC16A2)：腦、血-腦屏障、腎、肝、甲狀腺；T3 > T4；X-linked
MCT10 (SLC16A10)：廣泛表達；T3
OATP1C1 (SLCO1C1)：血-腦屏障特異 T4 transporter
MCT8 deficiency = Allan-Herndon-Dudley syndrome：
- X-linked 男性，severe psychomotor retardation、hypotonia、dystonia
- TFT 反常：T3 ↑（血中堆積因無法進 tissues）+ T4 ↓ + TSH 輕升 / 正常
- 治療 tiratricol (TRIAC)：T3 analog 可不經 MCT8 進細胞（2023 後 EU 核准，名為 Emcitate）

9.2.4.3 9.4.3 Deiodinases 三兄弟

D1 (DIO1)： - 位置：肝、腎、甲狀腺 - 雙功：outer-ring（T4→T3，活化）+ inner-ring（T4→rT3，去活化） - PTU 特異抑制（MMI 不） - Se-Cys（硒半胱氨酸）位點；硒缺乏會影響功能 - 對 血中 T3 提供 20-30%

D2 (DIO2)： - 位置：甲狀腺、腦（astrocyte/tanycyte）、垂體、骨骼肌、棕色脂肪、骨 - Outer-ring only（T4 → T3 活化） - 血漿 T4 ↓ → D2 ↑（supra-regulation）→ 甲低時腦 T3 穩定 - 垂體 feedback 主要靠 D2 生成局部 T3 → TRβ2 - 甲亢時骨骼肌 D2 ↑ → 局部 T3 ↑ → 代謝率升 - 血中 T3 提供 60-70%（主要來源）

D3 (DIO3)： - 位置：胎盤、胎兒、腦、皮膚、血管瘤 - Inner-ring only（T4 → rT3 / T3 → T2，去活化） - 胎盤保護胎兒免過多 T3 - Consumptive hypothyroidism：嬰兒大面積肝臟 / 皮膚血管瘤 → D3 表達極高 → T4 / T3 迅速去活化 → 嚴重甲低需高劑量 levothyroxine - NTI（euthyroid sick）：D1 ↓ + D3 ↑ → rT3 ↑ + T3 ↓（低 T3 syndrome）

9.2.4.4 9.4.4 Thyroid Hormone Receptor (TR)

THRA gene → TRα1、TRα2（α2 無 T3 結合，dominant negative）
THRB gene → TRβ1、TRβ2
TRα1 主在心、骨骼肌、腦、腸
TRβ1 肝、腎、thyrotroph
TRβ2 下視丘 parvo PVN + 視網膜 + cochlea
TR 作用機轉：
- Canonical（type 1）：TR + TRE + RXR → 轉錄調控
- Non-canonical type 2：TR 與其他 TF 間接結合 DNA
- Non-canonical type 3：TR + PI3K / MAPK 不直接 DNA
- Type 4：TR-independent（integrin αvβ3 on plasma membrane，T4 > T3 結合；與腫瘤 angiogenesis 有關）

9.2.4.5 9.4.5 Resistance to Thyroid Hormone

RTHβ (Refetoff syndrome)： - THRB 突變（以 T3 結合 domain 點突變為主）；常體顯 - TFT：TSH 不被抑制（正常或輕升）+ fT4 + fT3 皆高 - 臨床：大部分組織抗性→無典型 hyperthyroid 症狀；心搏可稍快（TRα 完整）；有些伴 ADHD、學習障礙、goiter - 鑑別 TSHoma：見 Ch 7 表；基因檢測 THRB = 金標 - 治療：大多不需；極少數需 β-blocker 控制 tachycardia 或 triac (TRIAC) 壓 TSH

RTHα（2012+ 描述，罕）： - THRA 突變 - TFT 幾乎正常：T3 高正常、rT3 低、T4 低正常、TSH 正常 - 臨床：短材、便秘、macrocephaly、發育遲緩、骨齡延遲（TRα 主宰骨與腸） - 治療：Levothyroxine 試用（高 T4 compensate tissue-specific resistance）

9.2.5 9.5 Regulation of Thyroid Function

9.2.5.1 9.5.1 TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone)

三肽：pyroGlu-His-Pro-NH2
由 pre-pro-TRH（29 kDa，5 個 copies）切割產生
主要產地：PVN parvocellular（也有 β cell、心、男性生殖、脊髓）
控制：glucocorticoid + cAMP + T3 負回饋（抑 prepro-TRH mRNA）
PPII (TRH-DE) 降解 TRH；T3 誘導 PPII
注射 TRH → TSH peak 20-30 min、PRL 同時上升
美國自 2005 停產 TRH 製劑；台灣可用，fellow 考試仍要會解讀

9.2.5.2 9.5.2 TSH

α + β subunit 糖蛋白
α 共享於 FSH、LH、hCG；β TSHR 特異
Glycosylation 影響生物活性：
- 正常 glycosylation = full bioactivity
- 中樞甲低或 TSH-oma → abnormal glycosylation → 相對 bioactivity 低（即使 immunoassay 測到 “normal” TSH，實際效能差）
半衰期 ~30 min；production 40-150 mU/d
節律：
- pulsatile：1-2 小時 / 次
- Circadian：nocturnal surge（睡前 → peak）
- Seasonal：winter > summer（台灣差異小）
- Stress / 術後 / 禁食 / 重病降 TSH 振幅
Set-point：個人穩定，受遺傳（CD40、FOXE1、PDE8B、BACH2 等多基因）+ environment（iodine）影響

9.2.5.3 9.5.3 其他調節

藥 / 激素	效果
Glucocorticoid（high-dose）	急性抑 TSH；慢性不致中樞甲低
Somatostatin / octreotide / lanreotide	抑 TSH（不致甲低，因代償）
Dopamine / bromocriptine	抑 TSH（ICU 常見）
Bexarotene (RXR agonist, CTCL 用)	致中樞甲低（壓 TSHβ gene）
Mitotane	抑 TSH + 乾擾 T4 轉化
Lithium	甲狀腺組織抑釋放 → 甲低
Amiodarone	雙刃：AIT（type 1 Jod-Basedow、type 2 destructive）；AIH（Wolff-Chaikoff 持續）
Interferon-α	誘發 autoimmune thyroiditis（甲亢 or 甲低）
Tyrosine kinase inhibitor（sunitinib、sorafenib、imatinib）	常誘發 primary hypothyroid（TPO + NIS 抑）
ICI（PD-1/CTLA-4）	甲狀腺炎 → 甲亢 → 甲低（1/3 患者），ipilimumab hypophysitis 中樞甲低
Biotin (vit B7)	假低 TSH + 假高 fT4（biotin-streptavidin 干擾 assay）；停藥 48 hr 再測
Heparin	T4-protein 結合干擾 → 短暫 fT4 高（非 true）

9.2.5.4 9.5.4 Iodine 自調節

Iodine deficiency 適應： - 血 T4 ↓ → TSH ↑ → NIS + TPO + Tg 合成 ↑ + 細胞增生（goiter） - D2 up ~5-20x 在中樞 → T4 → T3 效率上升 - D3 ↓ 在中樞 → 減少 T3 去活化 - T3 / T4 比在 Tg 升高 → 更有效利用 I - 結果：血 T3 穩定、T4 下降、TSH 升（但臨床可暫保 euthyroid） - 嚴重持續 → endemic goiter + 胎兒 neurologic damage（cretinism）

Iodine excess： - Wolff-Chaikoff effect：高 I 急性抑制 organification（保護機轉）→ 甲狀腺暫停合成 T4/T3 24-48 hr - Escape：2-4 週後 NIS 表達降 → 細胞內 I 下降 → 恢復合成 - 無法 escape → Iodine-induced hypothyroidism (AIH)：Hashimoto、Graves 被 RAI 治療後、新生兒（特別 preterm） - Jod-Basedow phenomenon：iodine-induced hyperthyroidism，於 I-deficient + underlying autonomy（MNG、adenoma）患者給 iodine（contrast、amiodarone）→ 急性甲亢 - Lugol / SSKI（急性甲亢前處置、甲狀腺術前預備）利用 Wolff-Chaikoff 暫抑甲狀腺

9.2.6 9.6 Physical Evaluation of the Thyroid Gland

9.2.6.1 9.6.1 Inspection

脖子伸展、吞嚥時觀察：甲狀腺隨吞嚥上下移動；thyroglossal duct cyst 隨舌伸出上移（特異）
不對稱、皮紋、靜脈怒張（substernal goiter）

9.2.6.2 9.6.2 Palpation

後面站立 palpation（甲狀腺從後推到前下面）
前面站立：拇指按 + 其他手指支撐
記載：
- 大小（cm or g 估）
- 對稱性
- 硬度（soft、firm、hard、rubber-like）
- 結節數量、大小、邊界、活動性
- 壓痛（subacute thyroiditis 典型）
- Tracheal deviation（大 goiter）
Lymph node palpation：level II-VI lateral; posterior triangle、supraclavicular
Pemberton sign：Substernal goiter 手上舉 → 面紅 / 頸靜脈怒張 / 呼吸困難（thoracic outlet obstruction）

9.2.6.3 9.6.3 Auscultation

Bruit：thyrotoxic Graves 特徵；systolic 或 continuous
Thrill：嚴重 thyrotoxicosis

9.2.7 9.7 Laboratory Assessment

9.2.7.1 9.7.1 TSH（核心）

Reference range 0.4-4.2 mU/L（新 assay 穩定）
Third-generation assay（functional sensitivity 0.01 mU/L）：可區分 subclinical hyperthyroid（0.1-0.4）vs overt（< 0.1）
孕期 trimester-specific range：
- 1st trimester：0.1-2.5（因 hCG TSHR 激活）
- 2nd trimester：0.2-3.0
- 3rd trimester：0.3-3.0
Diurnal variation：evening peak、afternoon nadir（~30% 差異）；borderline 結果要重測
Subclinical hypothyroid：TSH 4.2-10 + 正常 fT4；若 TSH > 10 或 Ab+ 或 preg → 補充
Subclinical hyperthyroid：TSH < 0.4 + 正常 fT4 / fT3；低 TSH < 0.1 需評估 Graves / MNG / 甲狀腺炎

9.2.7.2 9.7.2 T4 / T3 quantitation

Total T4：ref 5-11 μg/dL（64-142 nmol/L）；受 TBG 影響
Total T3：ref 70-190 ng/dL（1.1-2.9 nmol/L）
Free T4：ref 0.7-2.5 ng/dL（9-25 pmol/L）
Free T3：ref 0.22-0.43 ng/dL（3.5-6.5 pmol/L）
Gold standard for fT4：equilibrium dialysis + tandem MS；routinely 使用 immunoassay（但可受異常結合蛋白、heparin、biotin、endogenous antibody 影響）
孕期 fT4 多被 underestimated → 建議用 total T4 x 1.5 代用

9.2.7.3 9.7.3 Thyroglobulin (Tg)

用途：
- 分化型甲狀腺癌追蹤（thyroidectomy + RAI 後，Tg 應 < 0.2 ng/mL，升高 = 復發）
- 新生兒甲狀腺 agenesis vs dyshormonogenesis 鑑別
- Factitious thyrotoxicosis：exogenous levothyroxine 導致 thyrotoxicosis → Tg 應極低（對比 Graves、subacute thyroiditis Tg ↑）
- 甲狀腺炎活性評估
干擾：TgAb（~20% 人群）干擾 Tg 測量（多為偽低）→ 需一併 report TgAb
新方法：Tg mass spectrometry 可繞過 TgAb 干擾（高檢驗院才有）

9.2.7.4 9.7.4 Thyroid antibody tests

抗體	靶	臨床
TPO-Ab (anti-TPO)	Thyroid peroxidase	Hashimoto（> 90% +）、Graves（70% +）、postpartum thyroiditis、一般人群 10% +
Tg-Ab	Thyroglobulin	Hashimoto（> 70% +）；追蹤 DTC 時干擾 Tg 檢測
TRAb (TSH-R Ab)	TSHR	Graves 90% +；包括 TSI（stimulating）+ TBI（blocking）
TSI	TSHR 刺激型	Graves 特異；預測孕期 fetal / neonatal hyperthyroid
TBII / TBAb	TSHR 結合 / 阻斷	可混在 Graves or Hashimoto；少數「blocking Ab hypothyroidism」
Anti-NIS、Anti-pendrin	研究用	少臨床角色

TRAb 動態：Graves 治療中下降 → 預測 remission；孕期 TRAb > 3x ULN 在末三月 → 新生兒 Graves 風險，需監測

9.2.7.5 9.7.5 Other tests

Calcitonin：MTC、C cell hyperplasia；基線 + pentagastrin / calcium stim（不可用時 basal）；男性 ref < 8.4 pg/mL、女性 < 5.0
SHBG：T3 effect 的 peripheral marker（T3 ↑ → SHBG ↑）；RTHβ vs TSH-oma 鑑別：TSH-oma SHBG ↑；RTHβ SHBG 正常
Ferritin / creatine kinase / cholesterol / LDL：甲低 tissue marker
Urinary iodine (UIC)：群體評估 iodine status；個人不可靠
Thyroglobulin mRNA in 淋巴結 FNA：細微 DTC metastasis 診斷

9.2.8 9.8 Dynamic Tests of Thyrotrope Function

9.2.8.1 9.8.1 TRH stimulation test

方法：TRH 200 μg IV，測 TSH 0 / 20 / 60 min
正常：peak at 20-30 min，↑ 4-25x baseline，60 min 下降
解讀：
- Primary hypothyroid：exuberant + 延長
- Hyperthyroid：flat (< 2x)
- Central hypothyroid (hypothalamic)：delayed + prolonged（late peak 60 min）
- Central hypothyroid (pituitary)：flat
- RTHβ：preserved or exuberant
- TSH-oma：blunted（< 2x）
用途：TSH-oma vs RTHβ；central hypothyroid 定位
台灣可用（榮總 + 醫中心；美國 2005 停產）

9.2.8.2 9.8.2 T3 suppression test

方法：T3 80-100 μg/d x 10 天，測 TSH 0 / 5 / 10 天
正常：TSH 被抑至 < 0.4
RTHβ：部分抑（TSH 不歸零）
TSH-oma：TSH 不被抑（完全 autonomy）
警告：老人 / 心病患慎用（誘發甲亢心臟事件）

9.2.8.3 9.8.3 Somatostatin-analog challenge

方法：octreotide LAR 20-30 mg IM q4w x 2-4 個月；測 fT4 + TSH + α-SU
TSH-oma：TSH + fT4 下降（SSTR2 敏感）
RTHβ：無反應
用途：TSH-oma vs RTHβ 最實用區別（台灣可執行）

9.2.8.4 9.8.4 Perchlorate discharge test

方法：給 I-123 tracer → 2 hr 後給 KClO4 500 mg → 尿 / 甲狀腺 I 釋出測量
正常：< 10% discharge（I 已 organified，無法釋出）
Organification defect（Pendred、TPO mutation、DUOX2 mutation）：> 10%
用途：先天性 dyshormonogenesis 鑑別

9.2.9 9.9 TFT Patterns — Tough Cases 解讀

9.2.9.1 9.9.1 TSH 低 + fT4 高（標準甲亢）

Graves / MNG / toxic adenoma / exogenous L-T4 / thyroiditis（subacute / silent / postpartum）
鑑別：RAIU 掃描（Graves 高、thyroiditis 低）+ TRAb + 甲狀腺超音波 + Tg（exogenous Tg 低、endogenous Tg 高）

9.2.9.2 9.9.2 TSH 低 + fT4 正常 + fT3 高（T3 toxicosis）

約 5% 甲亢患者
好發 MNG、hot nodule、iodine-deficient 區
T3 合成優先（iodine 不夠）

9.2.9.3 9.9.3 TSH 低 + fT4 正常/低 + fT3 正常/低（central hypothyroid 或 NTI）

關鍵鑑別：fT4 trend + 症狀 + 壓力因素
NTI (nonthyroidal illness)：急重症、絕食、術後；rT3 ↑、T3 ↓、fT4 正常或輕低、TSH 低 / 正常
Central hypothyroid：慢性症狀、伴其他垂體激素缺、MRI 異常
Biologic activity 不足的 TSH：central hypothyroid 特徵（即使 immunoassay 測到正常 TSH）

9.2.9.4 9.9.4 TSH 高 + fT4 高（兩個一起高）

TSH-oma vs RTHβ 鑑別（Ch 7 7.9 + Ch 9 9.8）
Biotin 干擾：需重測、停 biotin 48 hr
Assay artifact（heterophile Ab）：用另一平台重測

9.2.9.5 9.9.5 TSH 正常 + fT4 高（rare patterns）

FDH (ALB R218H)：total T4 + fT4（部分 assay 影響）高；無症狀，不治療
TBG excess（estrogen / 孕期）：total T4 高但 fT4 正常
T4 auto-antibody：干擾 assay
Endogenous DIT-containing protein（hydatidiform mole、甲狀腺癌）：罕
Biotin（偽高）
Transthyretin variant

9.2.9.6 9.9.6 低 T4 + 高 T3 + 輕升 TSH（MCT8 deficiency）

X-linked 男嬰
嚴重 psychomotor delay、hypotonia → spasticity
Tiratricol (TRIAC) 可不經 MCT8 進細胞 → 部分改善周邊甲低
需早診斷（新生兒 TFT 異常 + 家族史）

9.2.9.7 9.9.7 T4 高 + T3 正常（RTHα）

罕；身材短、便秘、macrocephaly、骨齡延遲
rT3 低（D3 受影響）
Levothyroxine 試治

9.2.9.8 9.9.8 NTI (Euthyroid Sick Syndrome)

急重症、禁食、術後
T3 low（D1 ↓ + D3 ↑，rT3 ↑）→ T4 low → TSH low / 正常 → 後期 TSH 反彈升高（恢復期）
多數不補充甲狀腺素（反能惡化）
嚴重甲低疑似 → fT4 極低 + rT3 低（NTI rT3 反高）+ 重症原發甲低病史

9.2.10 9.10 Quantitation of Serum Thyroid Hormones — Assay Pitfalls 與 Metabolic Impact Tests

本節對齊 Williams 15e 原書 Quantitation of Serum Thyroid Hormone Concentrations 一節。我們臨床下單 free T4 / free T3 / total T4 / total T3 看似稀鬆平常，但「assay 怎麼測、被什麼干擾、結果怎麼反推 metabolic impact」是 fellow 級必須拆解的層次。9.7 講的是「臨床怎麼用」，9.10 講的是「實驗室怎麼測 + 為什麼會被騙 + 周邊組織反應評估」。

9.2.10.1 9.10.1 Total T4 / Total T3 — 量測原理與 reference

Total T4 ref：成人 euthyroid + normal TBG 約 64-142 nmol/L（5-11 μg/dL）；total T3 約 1.1-2.9 nmol/L（70-190 ng/dL）。
新生兒臍血 T3 約成人 50%；出生後幾小時急升、24 小時達成人輕度甲亢範圍（生理性激增，與 cold-induced TSH surge 有關，不是病理）。
rT3 / T3 sulfate / triac / tetrac / diiodothyronines 多屬研究用 RIA；台灣院內幾乎不開。rT3 在臨床有意義的少數情境：
- Euthyroid sick syndrome（NTI）：rT3 升高（D1 ↓、D3 ↑）
- Consumptive hypothyroidism（巨大 hemangioma、SECISBP2 defect）：rT3 升高
- RTHα：rT3 偏低（D3 受 TRα 調控異常）
- MCT8 deficiency（Allan-Herndon-Dudley）：rT3 偏低
我們會這樣交代：「rT3 不是 routine，但你看到 NTI 和 consumptive hypothyroid 想印證 D1/D3 翻轉，可以叫得出來；對 RTHα 和 MCT8，rT3 是補強證據而非診斷依據」。
健保現況：台灣健保 total T4 + total T3 給付寬，free T4 + free T3 也給付（甲狀腺疾病/相關 ICD 即可），TSH 例行可開；rT3 多為自費或研究用。

9.2.10.2 9.10.2 Free T4 / Free T3 — Gold standard、direct immunoassay、孕期校正

Gold standard：equilibrium dialysis（ED）或 ultrafiltrate + tandem mass spectrometry（LC-MS/MS）——直接測 free fraction，理論最準。問題：設備昂貴、turnaround 慢、台灣只有少數醫學中心或外送 reference lab，臨床每天下單不切實際。
Direct immunoassay（Roche Elecsys、Abbott Architect、Beckman、Siemens 等）：自動化機器把「free T4」當成可直接測量的量。實際上這些 assay 用 anti-T4 antibody + tracer 平衡反應，再以校正曲線換算 free T4。Free T4 Index（FT4I） 已被取代但邏輯仍在於背景。
Reference range（adult euthyroid，台灣常見 assay）：
- Free T4：9-25 pmol/L（0.7-2.5 ng/dL）
- Free T3：3.5-6.5 pmol/L（0.22-0.43 ng/dL）
Direct immunoassay 在以下情境會不準（甚至失準）：
- 異常 binding protein（FDH、TBG variant、TTR variant、endogenous T4/T3 antibody）
- 重症 ICU 病人（蛋白結合改變、free fatty acid 競爭結合 site）
- 孕期：許多 assay 低估真實 free T4（特別 second / third trimester）。實用替代：用該實驗室的 total T4 reference range × 1.5估計孕期可接受區間，搭配 trimester-specific TSH 解讀。
Heparin 干擾：未分餾 heparin / LMWH 會活化內生性 lipoprotein lipase → free fatty acid 釋放 → 從 albumin / TBG 把 T4 擠下來 → 抽血時 fT4 會偽性升高。對策：採血至少避開 heparin 注射後 10 小時、或抽血後立刻離心存於 4°C。
Endogenous antibody（anti-T4、anti-T3）：罕見，TFT 結果與臨床完全不符時要考慮，換另一個 assay 平台或送 ED-MS。

9.2.10.3 9.10.3 Subnormal TSH 的鑑別 — 不是甲亢就完了

TSH < 0.1 mU/L + fT4 高 + 症狀：典型甲亢（Graves、toxic adenoma、MNG、subacute thyroiditis、外源 L-T4 過量）。
TSH suppressed + fT4 高正常 + 無症狀：subclinical hyperthyroid——可能是輕度 Graves、自主性結節、亞急性甲狀腺炎早期，或 L-T4 替代過頭。
TSH suppressed + fT4 正常 + fT3 高：T3 toxicosis，要再加測 fT3。
甲亢治療後 TSH 仍壓抑數月：HPT axis 恢復需時，fT4 才是評估真實狀態的關鍵。Graves 用 ATD / RAI 後，TSH 滯後 normalize 是常態，不要看 TSH 還壓著就以為治療失敗。
Severe illness ± dopamine ± high-dose glucocorticoid：TSH 被壓 + fT4 也可能同時下降，NTI vs central hypothyroid 鑑別靠臨床（病程、其他垂體軸、MRI）。
hCG 高的情境（first trimester、雙胞胎、葡萄胎、絨毛膜癌、hyperemesis gravidarum）：hCG 活化 TSHR → TSH 壓抑、fT4 輕升，second / third trimester TSH 應回正常；若 first trimester 後 TSH 仍 < 0.1 mU/L，要懷疑真實 autonomous hyperthyroid。
TSH 壓抑 + fT4 偏低：少見組合——要懷疑外源 liothyronine（T3）攝取或乾燥甲狀腺（dessicated thyroid，T3:T4 比高），不要直接跳「中樞甲低」。
Biotin 干擾（vitamin B7 / B vitamin 補充劑、生髮 / 美甲產品）：streptavidin-biotin 平台會做出「TSH 偽低 + fT4/fT3 偽高」假甲亢圖譜。建議停 biotin 至少 48 小時重測，或換 non-biotin platform。重點：任何「TSH ↓ + fT4 ↑ + fT3 ↑ + TRAb 陰 + 症狀不符」的病人，先問補充品。

9.2.10.4 9.10.4 Elevated TSH 的鑑別 — 不是甲低就完了

TSH ↑ + fT4 ↓：典型 primary hypothyroid（Hashimoto、術後、RAI 後、iodine 缺乏、藥物如 amiodarone / lithium / IFN-α / TKI）。
TSH 4.2-10 + fT4 正常 + 無症狀：subclinical hypothyroid——根據 ATA 2014 / ETA 指引，TSH > 10、TPO-Ab 陽性、孕婦或備孕、有症狀者建議補充；其餘觀察。
重症或 renal insufficiency 恢復期：HPT axis asynchronous return → TSH 反彈升高，是恢復跡象不是甲低，2-4 週後重測。
RTHβ：TSH 正常或輕升 + fT4 / fT3 升高 + inappropriately non-suppressed TSH。要與 TSH-oma 鑑別（見 Ch 7、9.8.3 SRL challenge）。
RTHα：TSH 正常 + fT3 偏高正常或輕升 + fT4 / total T4 低正常或輕低 + rT3 偏低 + 臨床發育遲緩、便秘、macrocephaly。TSH 不會明顯升高，因為 TRβ 主導 thyrotroph feedback 仍正常。
L-T4 替代 + TSH ↑ + fT4 ↑：典型「周末才吃」非順從性的 pattern——抽血當天有吃 → fT4 高；前幾天沒吃 → TSH 累積升高。提醒病人每天清晨空腹一致服用。
Hypothalamic-pituitary dysfunction：可能 TSH 低、正常，甚至輕升——biologically inactive TSH（abnormal glycosylation due to ↓ TRH stim），但 immunoassay 仍測得到抗原。Central hypothyroid 不能用 TSH 看，必須配合 fT4 + 臨床 + 其他垂體軸。
Adrenal insufficiency 未治療：TSH 可能輕升，glucocorticoid replacement 後回正常。要先補類固醇再評估甲狀腺。

核心原則：不能單憑 TSH 異常就治療。TSH 是 indirect reflection；必須 TSH + fT4 ± fT3 + 臨床 + 視情況 antibody / Tg / imaging 一起判讀。同樣，TSH 正常 ≠ euthyroid——central hypothyroid、RTHα、RTHβ、SECISBP2 defect、MCT8 deficiency 都可能 TSH 正常但有甲狀腺荷爾蒙作用異常。

9.2.10.5 9.10.5 Tests That Assess the Metabolic Impact of Thyroid Hormones

用途：在 rare patient（RTHβ、MCT8 deficiency、TR mutation） 或 TSH 不可信 的情境下，補強周邊組織對 T3 反應的證據；一般病人不需例行檢。

BMR（basal metabolic rate）：歷史檢驗，現多以間接熱量計（indirect calorimetry）取代；空腹靜息 O2 consumption（1 L O2 ≈ 4.83 kcal）；甲亢 BMR ↑ 15-30%、甲低 ↓ 10-30%。內含 25% 內臟、10% 腦、10% 呼吸、其餘骨骼肌。
SHBG（sex hormone-binding globulin）：T3 在肝臟的 peripheral marker——T3 ↑ → SHBG ↑。鑑別 RTHβ vs TSH-oma：TSH-oma SHBG ↑（甲亢真的存在）；RTHβ SHBG 正常（肝對 T3 抗性）。
Cholesterol / LDL / lipoprotein(a)：甲低時上升、甲亢時下降。Hashimoto 甲低未治療時 LDL ↑ 是常見鑑別 dyslipidemia 病因。
Ferritin：T3 直接調控 ferritin gene → 甲亢 ferritin ↑（部分病人接近 lymphoma 範圍但無病理意義）；甲低時偏低。
Creatine kinase（CK）：甲低 CK ↑（hypothyroid myopathy；可被誤診為他汀類引起的肌病；查 TFT 排除）；甲亢時 CK 通常正常或輕降。
Achilles tendon reflex relaxation time（ATRT）：甲低時延長、甲亢時縮短；現多被 quantitative reflex hammer / electromyography 取代，臨床仍可在門診當床邊指標。
心率 / 心輸出量 / 收縮時相間期 systolic time intervals：T3 周邊作用敏感指標；甲亢時 PEP/LVET 比下降。
Bone turnover markers（CTX、P1NP）：甲亢時 ↑；長期 subclinical hyperthyroid 評估骨流失。
Urinary iodine concentration（UIC）：群體 iodine status 用；個人單次取樣 day-to-day variation 大，不能作個人 iodine 缺乏診斷。台灣國健署 2017 數據 median UIC ~100 μg/L，邊緣 sufficiency；2021 起恢復強制鹽加碘。

9.2.10.6 9.10.6 「TFT 結果不合理」的 8 步排查流程（Tough case practical workflow）

重抽 — 確認非檢驗 / 檢體錯誤；最簡單最有效。
問補充品 — 特別 biotin（B-complex、能量飲、生髮 / 指甲產品），停 48-72 hr 重測。
問藥物 — heparin（fT4 偽高）、dopamine / dobutamine / 高劑量 glucocorticoid（壓 TSH）、amiodarone（Type 1/2 thyrotoxicosis or AIH）、lithium（甲低）、IFN-α、TKI（sunitinib、sorafenib、lenvatinib → 甲低）、bexarotene（central hypothyroid）、mitotane。
換 assay 平台 — 不同廠牌的 anti-T4/T3 antibody 對 endogenous antibody / heterophile Ab 敏感度不同，換一家做就會解。
檢驗 binding protein 異常 — 估算 TBG（懷孕？estrogen？androgen？nephrotic？肝硬化？）；考慮 FDH（ALB R218H、family history、total T4 ↑ + free T4 normal）。
送 ED + LC-MS/MS — 真正不確定 free T4 時的 ground truth；台灣需外送 reference lab，turnaround 約 1-2 週。
加測 SHBG / cholesterol / ferritin — 看周邊組織反應與 fT4 / fT3 是否一致；「fT4 高、SHBG 正常、症狀不符」強烈支持 RTHβ。
MRI 垂體 + 全套垂體軸 — 仍懷疑 TSH-oma 或 central hypothyroid 時。Ch 7 7.9 + 9.8.3 SRL challenge 鑑別 TSH-oma vs RTHβ。

結尾叮嚀：「TFT 異常」最常見原因不是罕見疾病，是 (1) 檢體 / assay 干擾、(2) 補充品（biotin）、(3) 藥物、(4) 妊娠 / TBG 變化、(5) NTI / 重症——把這五個排掉，再去想 TSH-oma / RTH / MCT8 / SECISBP2。Fellow 考題愛考的 tough case 多在這個排查流程的第 4-8 步，記得別跳級。

9.3 📝 Self-Test（20 題 MCQ + 詳解）

Q1. 下列何者為先天性甲狀腺 agenesis 與「brain-lung-thyroid syndrome」最相關的基因？

A. FOXE1 B. NKX2-1 (TTF-1) C. PAX8 D. TPO E. DUOX2

📖 解答

答案：B

解析： - NKX2-1 (TTF-1) 在肺 + 基底核 + 甲狀腺共表達 - 突變 → brain-lung-thyroid syndrome：呼吸窘迫 + choreoathetosis + 先天甲低 - FOXE1 = Bamforth-Lazarus（唇顎裂 + choanal atresia） - PAX8 = 甲狀腺 + 腎 - TPO / DUOX2 = dyshormonogenesis（腺體存在但不工作）

Bible 引用：9.1.2

Q2. 關於 Pendred syndrome，何者錯誤？

A. SLC26A4 (pendrin) 突變 B. 感音性耳聾 + 前庭導水管擴大 C. Partial iodide organification defect D. Perchlorate discharge test < 10% E. 可 goiter 甚至 hypothyroid

📖 解答

答案：D

解析： - Pendred syndrome = pendrin (SLC26A4) mutation - Perchlorate discharge test > 10% 為陽性（organification defect） - 特徵：感音聾 + 前庭導水管擴大 (EVA) + 甲狀腺異常 - MRI 與 audiology 結合診斷

Bible 引用：9.3.4、9.8.4

Q3. 以下何者是 D2 deiodinase 的主要角色？

A. 肝、腎將 T4 去活化 B. 腦、垂體、肌肉將 T4 → T3 活化 C. 胎盤保護胎兒 T4 去活化 D. 甲狀腺合成 T3 E. 腸吸收 T4

📖 解答

答案：B

解析： - D1 肝/腎/甲狀腺、T4→T3 或 rT3 - D2 腦/垂體/骨骼肌/BAT、T4→T3（outer-ring only，活化） - D3 胎盤/胎兒/血管瘤、T3→T2 或 T4→rT3（去活化）

Bible 引用：9.4.3

Q4. 35 歲女性 fT4 升高 + total T4 升高 + TSH 正常 + 無症狀 + 家族類似；albumin 正常值；TBG 正常。最可能診斷為？

A. Hyperthyroidism B. TSH-secreting adenoma C. Familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia (FDH) D. RTHβ E. TBG excess

📖 解答

答案：C

解析： - FDH = ALB R218H mutation，albumin 特異結合 T4↑ - Total T4 ↑、部分 assay 讀 fT4 ↑（因 albumin binding 干擾）、TSH 正常、無症狀 - 不需治療 - 家族 AD；albumin 總量正常（只是結合 T4 能力變） - TBG 正常

Bible 引用：9.4.1、9.9.5

Q5. MCT8 deficiency（Allan-Herndon-Dudley）典型 TFT 為？

A. 高 TSH、低 fT4、低 fT3 B. 低 TSH、高 fT4、高 fT3 C. 輕升 TSH、低 fT4、高 fT3 D. 低 TSH、低 fT4、低 fT3 E. 正常 TSH、正常 fT4、低 fT3

📖 解答

答案：C

解析： - MCT8 是 X-linked T3 transporter，缺失 → T3 無法進 tissues → 血中 T3 堆積 ↑ - T4 因 tissue consumption ↑ → ↓ - TSH 略升（some tissue 甲低） - 臨床：男嬰 psychomotor retard、hypotonia 進 spasticity - Tiratricol (TRIAC) 可部分治療（不經 MCT8）

Bible 引用：9.4.2、9.9.6

Q6. 病患服用大量 biotin（10 mg/d for 脆甲 / 神經病變）；檢驗出「TSH 低 + fT4 高 + TRAb 高」；但無甲亢症狀。下一步？

A. 立刻給 MMI B. 開始 RAI C. 停 biotin 48-72 hr 後重測 D. 立刻 β-blocker E. 做 RAI uptake

📖 解答

答案：C

解析： - Biotin (vit B7) 干擾 biotin-streptavidin 化學 assay - 假低 TSH + 假高 fT4 + 假陽 TRAb（所有 biotinylated antibody assay 受影響） - 停 biotin 48-72 hr 後重測 - 不可盲目治療「甲亢」

Bible 引用：9.5.3、9.7.1

Q7. 關於 Wolff-Chaikoff effect，何者錯誤？

A. 急性 iodide 過量暫抑制 organification B. 可持續一生不會 escape C. 保護機轉、避免大量 iodine 觸發甲亢 D. Escape 約 2-4 週後發生 E. 在 Hashimoto、新生兒、RAI 治療 Graves 後可致持續甲低

📖 解答

答案：B

解析： - Wolff-Chaikoff effect = 急性 iodine 過量（如 CT contrast、amiodarone、Lugol）暫抑 organification，保護 - 正常人 2-4 週 escape（NIS 下調、I 進細胞減少） - 無法 escape → iodine-induced hypothyroid（AIH）：Hashimoto、被 RAI 治療過的 Graves、新生兒、carbimazole 中

Bible 引用：9.5.4

Q8. Jod-Basedow phenomenon 的典型發生情境為？

A. 正常人給 iodine B. I-deficient 區居民有 underlying MNG，給 iodine contrast C. Graves 患者給 MMI D. Hashimoto 進展 E. 吃海帶過量

📖 解答

答案：B

解析： - Jod-Basedow = iodine-induced hyperthyroidism - 好發於 I-deficient 區居民 + 有 autonomy（MNG / toxic adenoma），突然給 I（contrast、amiodarone）→ 急性甲亢 - 預防：已知 MNG 患者給 iodine contrast 前後監測 TFT

Bible 引用：9.5.4

Q9. 下列何者是 TSH-oma 與 RTHβ 最有區別的試驗？

A. TRH stim test B. α-SU / TSH ratio C. Somatostatin-analog challenge（octreotide LAR）2-4 個月 D. TSH baseline E. T3 suppression test

📖 解答

答案：C

解析： - Octreotide LAR challenge：TSH-oma fT4 下降（因 SSTR2 敏感）；RTHβ 無反應 - 其他：α-SU / TSH ratio > 1 支持 TSHoma - TRH stim：TSHoma blunted、RTHβ preserved - T3 suppression：TSH-oma 不抑、RTHβ 部分抑 - 綜合使用才能確診；但 SRL challenge 是最實用（台灣可執行）

Bible 引用：9.8.3

Q10. 新生兒 TFT 最佳採樣時機為？

A. 出生立刻 B. 出生 1 hr C. 出生 6 hr D. 出生 48-72 hr E. 出生 2 週

📖 解答

答案：D

解析： - 新生兒出生 30 min 起 TSH surge 至 60-80 mU/L（cold + 臍帶剪斷反應） - 24-72 hr 下降至 < 10 - 新生兒甲低 screen 最佳 48-72 hr（早期採 false +） - 實務：台灣採 48-72 hr；歐洲部分 3-5 d

Bible 引用：9.1.3

Q11. 關於 TBG，下列何者會降低血中 TBG？

A. 孕期 B. OCP / estrogen C. Tamoxifen D. Androgen、nephrotic syndrome、cirrhosis E. Acute hepatitis

📖 解答

答案：D

解析： - TBG 升：estrogen / 孕 / OCP / tamoxifen / acute hepatitis / AIDS / porphyria - TBG 降：androgen / 高劑量 glucocorticoid / cirrhosis / nephrotic syndrome / severe illness - Total T4 相應變化但 fT4 不變

Bible 引用：9.4.1

Q12. 關於 Thyroglobulin (Tg) 於分化型甲狀腺癌術後追蹤：

A. Tg 可無限制使用，無干擾 B. TgAb 陽性干擾 Tg 檢測（多偽低），需一併 report C. Tg 無法反映復發 D. Tg-immunoassay 永遠準確 E. 需每年做 Tg

📖 解答

答案：B

解析： - ~20% 人群有 TgAb，它干擾 Tg immunoassay（多偽低） - 所以每次測 Tg 必需同測 TgAb - 若 TgAb+，Tg mass spectrometry 可繞過干擾（高階醫學中心才有） - 術後追蹤 interval 依 risk stratification（ATA 2015、2022）

Bible 引用：9.7.3

Q13. 以下何者最支持 factitious thyrotoxicosis（外源性 L-T4 濫用）而非 subacute thyroiditis？

A. TSH 低 + fT4 高 B. Tg 極低 C. TRAb 陽性 D. 發燒 + 甲狀腺壓痛 E. ESR 升高

📖 解答

答案：B

解析： - Factitious thyrotoxicosis（吃外源 T4）：Tg 極低（因內源甲狀腺被 TSH 壓抑停工） - Subacute / silent thyroiditis：Tg ↑（甲狀腺破壞釋出） - Graves：Tg 也 ↑、TRAb + - RAIU 掃描：factitious + thyroiditis 皆低；Graves 高

Bible 引用：9.7.3

Q14. NTI (nonthyroidal illness / euthyroid sick) 的典型早期 TFT 為？

A. TSH ↑、T4 ↑、T3 ↑ B. TSH 正常或低、T4 正常、T3 ↓、rT3 ↑ C. TSH 低、T4 低、T3 低、rT3 低 D. TSH ↑、T4 ↓、T3 ↓ E. TSH 正常、T4 正常、T3 正常

📖 解答

答案：B

解析： - 急重症 → D1 ↓ + D3 ↑ → T3 ↓、rT3 ↑ - T4 多半正常（早期）；嚴重 / 晚期 T4 也 ↓ - TSH 早期低 / 正常；恢復期可反彈升（誤診 primary hypothyroid） - 多數不需補 T4（反可能惡化）

Bible 引用：9.9.8

Q15. Consumptive hypothyroidism 的最常病因為？

A. 甲狀腺全切 B. 嬰兒大面積肝或皮膚血管瘤（hemangioma）過量表達 D3 C. Graves D. Hashimoto E. RAI 後遺

📖 解答

答案：B

解析： - Consumptive hypothyroidism = 大 hemangioma 的 D3 過量表達 → T3/T4 迅速去活化 - 嬰兒特有；需極高劑量 L-T4 壓制；肝/皮膚血管瘤退化後甲低可緩解 - Propranolol 或 sirolimus 治療血管瘤有助

Bible 引用：9.4.3

Q16. 以下何者不屬於 TSH 負調節因子？

A. Glucocorticoid（高劑量急性） B. Dopamine / bromocriptine C. Somatostatin analog D. Carbimazole E. Bexarotene

📖 解答

答案：D

解析： - Carbimazole / MMI 抑 TPO（非 TSH）；結果 T4↓ → TSH 反而升 - A / B / C / E 都直接抑 TSH 分泌或 TSHβ gene - Bexarotene 特別造成 central hypothyroid

Bible 引用：9.5.3

Q17. 關於 Amiodarone-induced thyrotoxicosis (AIT)，以下錯誤的是？

A. Type 1：underlying nodular goiter / autonomy + iodine load B. Type 2：destructive thyroiditis C. Type 1 RAIU 可正常或低、Type 2 RAIU 為零 D. Type 1 治療 glucocorticoid 為主 E. Mixed type 常見、臨床鑑別不易

📖 解答

答案：D

解析： - Type 1 治療：thionamide（MMI）+ 暫停 amiodarone ± perchlorate（阻 NIS） - Type 2 治療：glucocorticoid（prednisolone 40 mg/d tapering） - Mixed：MMI + prednisolone 合併 - 頑抗：Total thyroidectomy

Bible 引用：9.5.3（Table 9.6-7）

Q18. Subclinical hypothyroid 補充 L-T4 的指標不包括下列何者？

A. TSH > 10 mU/L B. 孕期或備孕 C. TPO-Ab 陽性 + 症狀 D. 明確甲低相關心血管風險 E. TSH 4.5 + 無症狀 + 70 歲以上健康長者

📖 解答

答案：E

解析： - 老人輕升 TSH（4.5-10）且無症狀 多數不需治療（2019 NEJM TRUST trial 顯示無益） - 給藥可能增加骨折 / 心房顫動風險 - A-D 為補充適應症

Bible 引用：9.7.1

Q19. 下列何者最不可能為 central hypothyroid？

A. Pituitary apoplexy 後 B. 垂體大腺瘤術後 C. Sheehan syndrome D. Bexarotene 治療 E. 原發性 Hashimoto thyroiditis

📖 解答

答案：E

解析： - Hashimoto = 原發性甲低（TSH ↑、fT4 ↓） - 其他皆 central hypothyroid（TSH 正常或低、fT4 低、其他前葉激素可能異常）

Bible 引用：9.7.1、9.9.3

Q20. 甲狀腺合成 T4 時，下列哪一酶同時催化 I– oxidation、organification、與 coupling？

A. NIS B. DEHAL1 C. TPO (thyroid peroxidase) D. D1 E. Pendrin

📖 解答

答案：C

解析： - TPO 在 apical membrane 催化： 1. I⁻ → I⁰（氧化） 2. I⁰ → MIT / DIT（organification） 3. MIT+DIT 或 DIT+DIT → T3 / T4（coupling） - PTU、MMI、carbimazole 皆抑 TPO（PTU 加抑 D1） - NIS（I 進細胞）、Pendrin（I 進 colloid）、DUOX（H2O2 供應）、DEHAL1（MIT/DIT 去碘回收 I）

Bible 引用：9.3.6

Q21. 一位 28 歲女性產後 4 個月 fatigue + 心悸；TFT：TSH < 0.01、fT4 2.4 ng/dL、fT3 6.5 pg/mL；TPO-Ab 強陽；甲狀腺超音波 heterogeneous hypoechoic、RAIU 24-hr 僅 2%；TRAb 陰性。下一步治療最合適為？

A. ATD（methimazole 20 mg/d） B. RAI 治療 C. β-blocker 對症 + 觀察（self-limited） D. 立刻 prednisone 40 mg/d E. 全甲狀腺切除

📖 解答

答案：C

解析： - 此為產後甲狀腺炎（postpartum thyroiditis, PPT）的甲亢期——destructive 釋放儲存的 hormone - 關鍵鑑別點：RAIU 低（< 5%）+ TRAb 陰性——區別 destructive thyroiditis vs Graves（後者 RAIU 高、TRAb 陽性） - 治療原則：β-blocker 控制症狀（propranolol 10-40 mg q6h）+ 觀察；ATD/RAI 無效且禁忌（沒有 hormone synthesis 在進行） - 自然病程：甲亢期 1-3 個月 → 甲低期 3-6 個月 → 多數恢復（20% 永久甲低） - TPO-Ab 強陽 + 產後 → 高風險族群（盛行率 5-10% 產婦） - prednisone 適用於 subacute (de Quervain) thyroiditis 嚴重疼痛、不適 PPT first-line

Bible 引用：9.7.4、9.9.1（destructive thyroiditis pattern）、Ch 11

Q22. 65 歲女性無症狀甲狀腺結節 1.8 cm；超音波呈 solid hypoechoic + microcalcification + taller-than-wide + 邊界不規則；ATA 評分為？下一步？

A. ATA low suspicion → 不需 FNA B. ATA intermediate → > 1.5 cm 才 FNA C. ATA high suspicion → FNA 不論大小 ≥ 1 cm D. ACR TI-RADS 2 → 追蹤即可 E. 直接全甲狀腺切除

📖 解答

答案：C

解析： - ATA 2015 high suspicion 特徵（任三即 high）：solid hypoechoic、microcalcification、taller-than-wide（AP > transverse）、margin 不規則 / 浸潤、extrathyroidal extension、suspicious LN - High suspicion → FNA cut-off ≥ 1 cm（惡性風險 > 70-90%） - ACR TI-RADS 對位：solid (2) + hypoechoic (2) + taller-than-wide (3) + irregular margin (2) + microcalc (3) = 12 分 → TR5 (highly suspicious)，> 1 cm 即 FNA - Intermediate (5-8 分, TR4)：solid hypoechoic 但無其他高風險點，> 1.5 cm FNA - Low (3 分, TR3)：> 2.5 cm FNA - 此患者 1.8 cm + 多項高風險特徵 → 必送 FNA；不建議直接手術（先確診）

Bible 引用：9.10（imaging，新增）、Ch 12 thyroid cancer

Q23. 關於 Bethesda FNA classification，下列配對何者錯誤？

A. Bethesda I（non-diagnostic）→ 惡性風險 5-10% → 重做 FNA B. Bethesda II（benign）→ 惡性風險 0-3% → 觀察追蹤 C. Bethesda III（AUS/FLUS）→ 惡性風險 50-75% → 直接手術 D. Bethesda IV（FN/SFN）→ 惡性風險 25-40% → 葉切 or 分子檢測 E. Bethesda V（suspicious for malignancy）→ 惡性風險 50-75% → 葉切或全切

📖 解答

答案：C

解析： - Bethesda III (AUS/FLUS) 的惡性風險為 6-18%（NIFTP 納入後 10-30%），不是 50-75% - 第一步處置為 重做 FNA + 分子檢測（Afirma GSC、ThyroSeq v3），不是直接手術 - 完整 Bethesda 6-tier：

類別	名稱	惡性風險（NIFTP 後）	處置
I	Non-diagnostic / unsatisfactory	5-10%	重做 FNA（US 引導）
II	Benign	0-3%	追蹤
III	AUS / FLUS	6-18%	重做 FNA + 分子檢測
IV	FN / SFN（follicular neoplasm）	10-40%	葉切 or 分子檢測
V	Suspicious for malignancy	45-60%	葉切 or 全切
VI	Malignant	94-99%	全切 ± LN dissection

NIFTP（2017） 重新分類後：原 Bethesda III/IV 部分被納入「非癌」 → 風險下調

Bible 引用：9.10（FNA），Ch 12

Q24. 一位 50 歲女性 amiodarone 治療房顫 18 個月後出現 體重下降 + 心悸；TFT：TSH < 0.01、fT4 4.2、fT3 9.0；超音波 彩色都卜勒血流稀少；T1-weighted 同質低訊號；IL-6 升高。最可能診斷與治療？

A. AIT type 1 → MMI 40 mg/d + KClO4 B. AIT type 2 → prednisone 40 mg/d C. Mixed AIT → MMI + prednisone 同時 D. 立刻停 amiodarone + 觀察 E. 急性甲狀腺切除

📖 解答

答案：B

解析： - AIT type 2（destructive） 特徵：超音波血流稀少 / 無、IL-6 升、無 TRAb、原本甲狀腺正常——amiodarone 直接毒性破壞 follicle - AIT type 1（Jod-Basedow）：原 underlying nodular goiter / Graves，碘負荷誘發；血流豐富、RAIU 仍可測（不被完全抑）、TRAb 可陽性 → MMI ± KClO4 - 治療：

	Type 1	Type 2
機轉	Iodine 誘發合成	Destruction
底層甲狀腺	nodular / Graves	正常
都卜勒血流	豐富	稀少 / 無
IL-6	正常 / 輕升	明顯升
RAIU	低但可測	極低 / 0
治療	MMI 40 mg/d + KClO4 1 g/d	Prednisone 40 mg/d × 1-3 月
停 amiodarone	不一定（cardiac 評估）	建議停

Mixed AIT（無法明確分型）：MMI + prednisone 同時 trial，依反應調整
重症難治 → 全甲狀腺切除（cardiac 控制 priority）

Bible 引用：9.5.3、9.5.4（amiodarone）、Ch 11

Q25. 一位 32 歲女性甲狀腺超音波發現 0.6 cm 微小結節 + ATA high suspicion 特徵（hypoechoic + microcalc + taller-than-wide）。下列處置何者最符合 2015 ATA guideline？

A. 立刻 FNA B. 超音波追蹤 6-12 個月，不 FNA C. 直接 lobectomy D. 全甲狀腺切除 E. RAI 治療

📖 解答

答案：B

解析： - 2015 ATA guideline 重要轉變：< 1 cm 結節即使 high suspicion 也不建議 FNA（除非有 LN 異常 / extrathyroidal extension / 高風險族群） - 理由：① microPTC（< 1 cm）多為惰性 ② FNA 假陰性率高 ③ 過診斷導致過度治療 ④ active surveillance 證據積累（Kuma Hospital, Memorial Sloan Kettering trials） - 處置：超音波 q6-12m 追蹤；若 size ↑ > 3 mm、新 LN、extrathyroidal extension → FNA - 例外（< 1 cm 仍 FNA）： - Suspicious cervical LN（FNA + Tg washout） - Extrathyroidal extension on US - Hot 結節 in young patient - 家族 thyroid CA（特別 MEN2、PTC 家族史） - Childhood radiation exposure - 此患者單純 0.6 cm + 無上述例外 → active surveillance

Bible 引用：9.10（imaging）、Ch 12 ATA 2015 guideline

9.4 🎯 隨堂 7 Cases 整合表

#	患者	重點線索	診斷	治療轉變
1	28 歲女性產後 4 個月 fatigue + 心悸；fT4 ↑、TSH ↓、RAIU 2%、TPO-Ab 強陽	產後 + RAIU 低 + TRAb 陰	Postpartum thyroiditis 甲亢期	β-blocker 對症；不給 ATD/RAI
2	35 歲女性無症狀；total T4 ↑↑、fT4 ↑（部分 assay）、TSH 正常；albumin / TBG 正常；家族類似	total + fT4ed ↑ + TSH 正常 + 家族	FDH（ALB R218H）	不治療；認識避免誤診甲亢
3	6 月嬰先天甲低 + agenesis + 唇顎裂 + choanal atresia + spiky hair	多發 thyroid + craniofacial 異常	Bamforth-Lazarus（FOXE1 mutation）	L-T4 + 多科介入；基因諮詢
4	22 歲男性 sensorineural hearing loss + EVA on temporal CT + 甲狀腺 goiter；perchlorate discharge 25%	感音性耳聾 + EVA + organification defect	Pendred syndrome（SLC26A4 mutation）	L-T4（若甲低）+ 助聽 / 人工耳蝸
5	50 歲女性 amiodarone 18 個月 → 甲亢；都卜勒血流稀少 + IL-6 ↑	Amiodarone + 血流稀少 + IL-6	AIT type 2（destructive）	Prednisone 40 mg/d × 1-3 月；可考慮停 amiodarone
6	65 歲女性無症狀 1.8 cm 結節：solid hypoechoic + microcalc + taller-than-wide	ATA high suspicion + > 1 cm	TR5 / ATA high suspicion，FNA → Bethesda VI（PTC）	全切 + central neck dissection ± RAI
7	8 月男嬰 hypotonia + dystonia + 高 T3 + 低 T4 + TSH 輕升	TFT 倒置 + 男嬰 + X-linked	MCT8 deficiency（Allan-Herndon-Dudley）	Tiratricol (TRIAC, Emcitate) 試治；早診斷關鍵

9.5 🌟 8 Pearls（考試陷阱與精準醫療反直覺）

「TSH 正常 + fT4 升 + 無症狀 + 家族類似」想 FDH，不要當隱性甲亢——ALB R218H 突變使 albumin 特異結合 T4 → total + 部分 assay fT4 升高，但真 fT4（equilibrium dialysis）正常；FDH 不需治療；最常被誤診為甲亢 → 給 ATD → 真甲低。記憶法：「家族 + total T4 突高 + 無症狀」三點齊 = ALB R218H 等價提示。
PPT 與 Graves 的 RAIU 鑑別是 fellow 考第一陷阱——同樣 TSH ↓ fT4 ↑，但 PPT/subacute thyroiditis RAIU < 5%（destructive，無 synthesis），Graves RAIU > 25%；ATD 對 destructive thyroiditis 完全無效（沒有合成可抑）；給錯藥反延誤恢復。口訣：「低 RAIU 甲亢 = β-blocker only，高 RAIU 甲亢才用 ATD/RAI」。
AIT type 1 vs type 2 看「血流」最快——彩色都卜勒：type 1 血流豐富（hyperthyroid follicle 活化）、type 2 血流稀少（destruction）；其他輔助：type 2 IL-6 明顯升、原本甲狀腺正常、prednisone 反應好。Mixed type → MMI + prednisone 同時 trial，再依反應調。
Wolff-Chaikoff vs Jod-Basedow 是同一張紙的兩面——Wolff-Chaikoff：高碘 acutely 抑制 organification（保護機轉）→ 正常人 24-48 hr 自動 escape；escape 失敗 → AIH（Hashimoto、RAI 後、preterm 新生兒）。Jod-Basedow：碘 unmasking underlying autonomy（MNG、adenoma） → 急性甲亢；好發 iodine-deficient 區 + 老人 + 結節性甲狀腺腫。「同一個碘負荷，正常人保護、underlying autonomy 引爆」。
Biotin 干擾偽裝甲亢 + TRAb 陽——biotin 10 mg/d（脆甲、神經病變、MS 試驗劑量達 300 mg/d）→ 競爭 streptavidin-biotin assay → TSH 偽低 + fT4/fT3 偽高 + TRAb 偽陽；典型題：「無甲亢症狀但全套 TFT 像 Graves」→ 停 biotin 48 小時重測或換 LC-MS/MS 平台。記憶法：「TFT 結果不符臨床 → 先想干擾物（biotin、heterophile Ab、嗜異性 Ab）」。
Active surveillance 取代 < 1 cm microPTC FNA（ATA 2015）——即使 high suspicion，< 1 cm 結節不建議 FNA（除非 LN 異常、extrathyroidal extension、高風險史）；理由是 microPTC 多惰性、過診斷成本大；例外列表必背（高風險族群、可疑 LN、family CA、childhood radiation）。日本 Kuma Hospital 數十年資料是基石。
MCT8 deficiency 用 TRIAC 不是 levothyroxine——「TFT 倒置」（高 T3 + 低 T4 + TSH 輕升）+ X-linked 男嬰 + psychomotor delay → 想 MCT8；T3 進不去組織堆血中；給 levothyroxine 沒用（仍卡 transporter）；Tiratricol（TRIAC, Emcitate, 2023 EU 核准） 不需 MCT8 即可進細胞 → 部分改善週邊代謝；腦不易救（critical window 已過），重在早診 + 婚前 / 產前篩。
Subclinical hypothyroid 老人不治療（TRUST trial 2017 NEJM）——TSH 4.5-10 + 無症狀 + > 65 歲 → L-T4 不改善 fatigue / cognition / CV，反增 AF + 骨折風險；治療指徵限：TSH > 10、孕期 / 備孕、TPO-Ab + 症狀、明確 CV 風險。「老人輕升 TSH = 觀察，不要急著補」——這是國考必考反直覺題。

9.6 🔗 Cross-ref to Other Chapters

連到的章節	對位的內容
Ch 10（Hyperthyroidism）	Ch 9 提供分子框架（NIS / TPO / D2 / TRβ / TRAb），Ch 10 全部 Graves 治療（ATD / RAI / 手術）的選擇都靠 Ch 9 的「合成抑制」「destruction」「TRAb dynamics」mental model；AIT type 1/2 鑑別必回 Ch 9
Ch 11（Hypothyroidism / Thyroiditis）	Hashimoto、PPT、subacute、silent thyroiditis 的 destructive vs hyperfunctional 機轉、antibody panel、TFT pattern → 全在 Ch 9 9.7.4 + 9.9 講過；L-T4 補充指引（subclinical, TSH > 10）見 Ch 11
Ch 12（Thyroid Nodule & Cancer）	TI-RADS、ATA risk stratification、Bethesda FNA、active surveillance microPTC、Tg + TgAb 在 DTC 追蹤、calcitonin in MTC → Ch 9 imaging 與 lab assessment 段落是 Ch 12 的入口
Ch 6 / Ch 7（Pituitary / Adenomas）	TSH-oma vs RTHβ 鑑別（Ch 7 7.9 + Ch 9 9.8 dynamic tests）；α-SU/TSH ratio、SHBG、SRL challenge、T3 suppression test 都是兩章共用語法
Ch 5（Neuroendocrinology）	TRH / TSH 軸、neuroendocrine glycoprotein subunit、circadian + seasonal rhythm 之原型；HPT axis 是 HPA / HPG 平行系統
Ch 19（Pregnancy Endocrinology）	hCG TSHR cross-reactivity、孕期 trimester-specific TSH range、TPO-Ab + 流產風險、TRAb 跨胎盤 → fetal Graves；GCK-MODY in pregnancy 對位 thyroid in pregnancy 的 fetal-genotype-driven management
Ch 20（Fetal Endocrinology）	胎兒甲狀腺 ontogeny、母體 T4 跨胎盤、D3 in placenta、新生兒 TSH surge、fetal Graves（TRAb cross），先天甲低 newborn screen 規範
Ch 27 / Ch 28（Mineral Metabolism / Bone）	甲亢 → 骨吸收 ↑、TRα1 在骨；calcitonin from C cells（mineral chapter）；DXA + bone turnover marker 在甲亢追蹤
Ch 42 / Ch 43（MEN syndromes / NET）	MEN2 RET germline → MTC + pheo + HPT；calcitonin + CEA 為 MTC marker；Ch 9 C cell 段落是 Ch 43 入口
Ch 44（Polyglandular Autoimmune Syndromes）	Hashimoto + Graves + PPT 在 APS-2 / type 3 的位置；TPO-Ab + 21-hydroxylase + GAD 共現；Ch 9 antibody panel 為 APS 篩檢基礎
Ch 47（COVID-19 Endocrine）	COVID-19 後 subacute thyroiditis 案例增加；TFT + RAIU 解讀沿用 Ch 9 framework
Ch 48（Critical Illness Endocrinology）	NTI / euthyroid sick：D1 ↓ + D3 ↑ → rT3 ↑ + low T3；Ch 9 9.9.8 詳述；ICU TFT 不要在急性期判讀，恢復期 TSH 反彈是常態

9.7 📌 必背數字總表（章末整理 ~ 50 條）

國考 / fellow 考試前一週 reading list — Ch 9 全部數字一次到位。

9.7.1 Iodine Metabolism

主題	數字
成人每日碘需求	150 μg/d
孕期 / 哺乳	250 μg/d
兒童（1-8 歲）	90 μg/d
WHO 群體 sufficiency（median UIC）	100-199 μg/L
嚴重缺乏（個人）閾值	< 75 μg/d
台灣 2017 國健署 median UIC	~100 μg/L（邊緣 sufficiency）
甲狀腺內 iodine pool	~8000 μg（MIT/DIT 為主）
Iodine pool turnover	~1%/d
ECF iodide 濃度	10-15 μg/L
NIS 集中比（正常）	25-50x 血漿
NIS 集中比（Graves）	100-400x
全球 iodine deficient 人口	~10 億

9.7.2 Hormone Synthesis & Distribution

主題	數字
NIS 化學計量	2 Na⁺ : 1 I⁻
Tg 分子 tyrosine 數	~130（僅 ~5 個 hormonogenic）
Tg 內 T4 : T3 ratio（健康）	~15:1
甲狀腺 T4 : T3 分泌比	~20:1
周邊血 T3 來源（D1/D2 去碘）	80%
D1 提供血 T3 比例	20-30%
D2 提供血 T3 比例	60-70%
甲狀腺重量（碘充足）	15-20 g
甲狀腺血流	4-6 mL/min/g
Graves thyrotoxic 血流	可 > 1 L/min（聽診 bruit）

9.7.3 Plasma Binding Proteins

蛋白	結合 T4	結合 T3
TBG	_70%80%	estrogen / 孕 / OCP / 急肝 ↑；androgen / nephrotic / 肝硬化 / GC ↓
TTR	_20%10%	CSF 主 T4 載體；TTR amyloid
Albumin	_10%10%	FDH（ALB R218H）→ 特異 T4 結合 ↑
Free T4 比例	_0.02%（1-2 ng/dL）
Free T3 比例	_0.3%（0.3 ng/dL）

9.7.4 Deiodinase 三兄弟

	位置	反應	臨床
D1	肝、腎、甲狀腺	T4→T3（outer）+ T4→rT3（inner）	PTU 特異抑；甲亢時 ↑、NTI 時 ↓
D2	甲狀腺、腦、垂體、骨骼肌、BAT、骨	T4 → T3（outer only）	垂體 feedback 主力；甲低時 ↑（保護腦）
D3	胎盤、胎兒、腦、皮膚、血管瘤	T3→T2 + T4→rT3（inner only）	去活化；血管瘤 consumptive hypothyroid；NTI ↑

9.7.5 TSH / TFT 參考值

主題	數字
TSH 一般 ref	0.4-4.2 mU/L
第三代 TSH assay 敏感度	0.01 mU/L
孕期 1st trimester TSH	0.1-2.5
孕期 2nd trimester TSH	0.2-3.0
孕期 3rd trimester TSH	0.3-3.0
Total T4 ref	5-11 μg/dL（64-142 nmol/L）
Total T3 ref	70-190 ng/dL
Free T4 ref	0.7-2.5 ng/dL（9-25 pmol/L）
Free T3 ref	0.22-0.43 ng/dL（3.5-6.5 pmol/L）
TSH 半衰期	~30 min
TSH production rate	40-150 mU/d
新生兒 30 min TSH surge peak	60-80 mU/L
新生兒 screen 時機	48-72 hr 後
Subclinical hypothyroid TSH	4.2-10 + fT4 正常
Subclinical hyperthyroid TSH	< 0.4 + fT4/fT3 正常

9.7.6 Wolff-Chaikoff vs Jod-Basedow

	Wolff-Chaikoff（保護機轉 → 失敗 → AIH）	Jod-Basedow（碘誘發甲亢）
機轉	高碘急性抑 organification	碘 unmask underlying autonomy
持續時間	24-48 hr 後 escape	數週至數月
好發族群	Hashimoto、RAI 後、preterm 新生兒	iodine-deficient + MNG / adenoma + 老人
誘因	Lugol、SSKI、amiodarone、contrast	contrast、amiodarone、kelp、salt 加碘
結果	無 escape → 甲低（AIH）	急性甲亢

9.7.7 Amiodarone 對甲狀腺

主題	數字
Amiodarone 含碘量	~37% by weight；200 mg = 75 mg I⁻
Amiodarone-induced hypothyroid (AIH) 盛行	iodine-sufficient 區 ~20%；deficient 區 ~5%
AIT 盛行（iodine-sufficient）	~5%
AIT 盛行（iodine-deficient）	~10-20%
AIT type 2 prednisone 起始	40 mg/d × 1-3 個月（漸減）
AIT type 1 MMI + KClO4	MMI 40 mg/d + KClO4 1 g/d
Amiodarone 半衰期	~50-100 天（脂溶性、長 washout）

9.7.8 甲狀腺超音波 — ATA 2015 high suspicion 與 TI-RADS

ATA 風險級別	特徵	FNA cut-off	惡性風險
High suspicion	solid hypoechoic + ≥1 of：microcalc、taller-than-wide、margin 不規則、extrathyroidal extension、suspicious LN	≥ 1 cm	70-90%
Intermediate	solid hypoechoic 但無上述	≥ 1.5 cm	10-20%
Low	solid isoechoic / hyperechoic、partially cystic + eccentric solid	≥ 1.5 cm	5-10%
Very low	spongiform、partially cystic without 高風險 features	≥ 2 cm 或觀察	< 3%
Benign	純囊性	不需 FNA（除非症狀）	< 1%

ACR TI-RADS 級別	分數	FNA cut-off
TR1（benign）	0	不 FNA
TR2（not suspicious）	2	不 FNA
TR3（mildly suspicious）	3	≥ 2.5 cm（追蹤起 ≥ 1.5 cm）
TR4（moderately suspicious）	4-6	≥ 1.5 cm
TR5（highly suspicious）	≥ 7	≥ 1 cm

9.7.9 Bethesda FNA 6-tier（NIFTP 後修訂）

類別	名稱	惡性風險	處置
I	Non-diagnostic	5-10%	US-guided 重做 FNA
II	Benign	0-3%	追蹤
III	AUS / FLUS	6-18%	重做 FNA + 分子檢測（Afirma GSC、ThyroSeq v3）
IV	FN / SFN	10-40%	葉切 or 分子檢測
V	Suspicious for malignancy	45-60%	葉切 / 全切
VI	Malignant	94-99%	全切 ± central neck dissection

9.7.10 Scintigraphy / RAIU 數字

主題	數字 / 解讀
RAIU 24-hr 正常	10-30%（依碘 status）
Graves RAIU	> 25-30%（diffuse）
Toxic adenoma RAIU	focal hot + 周圍 suppressed
Toxic MNG RAIU	multiple foci + heterogeneous
Destructive thyroiditis RAIU	< 5%（subacute、PPT、silent、factitious、AIT type 2）
Iodine-induced（AIT type 1、Jod-Basedow）	低-中（iodine pool dilute）
Tracer	I-123（診斷）、I-131（治療）、Tc-99m pertechnetate（NIS 但非 organified）

9.7.11 Antibody 抗體 cut-offs

抗體	靶	陽性率（疾病）	臨床用途
TPO-Ab	Thyroid peroxidase	Hashimoto > 90%；Graves 70%；PPT 高；一般人 ~10%	慢性甲狀腺炎篩；PPT 風險預測
Tg-Ab	Thyroglobulin	Hashimoto > 70%；DTC 患 ~25%	DTC 追蹤時干擾 Tg → 須一併報；Hashimoto 篩
TRAb（total）	TSHR	Graves > 90%	Graves 診斷；治療反應預測；孕期 fetal Graves 風險
TSI（stimulating）	TSHR 刺激型	Graves 特異	孕期 ULN × 3 → 新生兒 Graves 風險
TBII / TBAb（blocking）	TSHR 阻斷	少數「blocking Ab hypothyroid」	少數 Hashimoto 變甲低主因
Calcitonin（男）	C cells	basal < 8.4 pg/mL	MTC 篩；MEN2 family
Calcitonin（女）	C cells	basal < 5.0 pg/mL	MTC 篩
Tg post-total-thyroidectomy + RAI	—	應 < 0.2 ng/mL	DTC 復發 marker

9.7.12 Dynamic Tests 速覽

試驗	方法	正常	TSH-oma	RTHβ
TRH stim	200 μg IV，TSH 0/20/60	peak 20-30 min ↑ 4-25x	blunted (< 2x)	preserved / exuberant
T3 suppression	T3 80-100 μg/d × 10 d	TSH → < 0.4	TSH 不抑	部分抑（不歸零）
SRL challenge	octreotide LAR 20-30 mg × 1-4 月	—	TSH + fT4 ↓	無反應
Perchlorate discharge	I-123 → KClO4 500 mg → 尿	< 10% release	—	—（用於 organification defect）

9.7.13 重要罕病 / 突變

疾病 / 症候群	基因 / 突變	關鍵點
Pendred syndrome	SLC26A4（pendrin）	感音性耳聾 + EVA + organification defect（perchlorate > 10%）
Bamforth-Lazarus	FOXE1（TTF-2）	Agenesis + 唇顎裂 + choanal atresia + spiky hair
Brain-lung-thyroid syndrome	NKX2-1（TTF-1）	choreoathetosis + 呼吸窘迫 + 先天甲低
FDH	ALB R218H	Total + 部分 fT4 ↑、TSH 正常、無症狀，不治療
RTHβ（Refetoff）	THRB	TSH 不抑 + fT4 + fT3 ↑；T3 supp 部分抑、SRL 無反應
RTHα（2012+）	THRA	短材 + 便秘 + macrocephaly + rT3 ↓；TFT 幾近正常
MCT8 deficiency	SLC16A2（X-linked）	男嬰 + psychomotor delay + T3 ↑ T4 ↓ TSH ↑；TRIAC 治
Consumptive hypothyroidism	嬰兒大血管瘤 D3 表達 ↑	需高劑量 L-T4；血管瘤治療後緩解
DEHAL1（IYD）deficiency	IYD	尿 MIT/DIT ↑ + 甲低

9.8 📚 關鍵 citations（選錄）

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Bible Chapter 9 完成 — Thyroid pathophysiology + HPT axis + TFT 解讀模式大全。Section III「Thyroid」打底完成。 Ch 10 Hyperthyroid（已完成）、Ch 11 Hypothyroid（下次 session）、Ch 12 Thyroid Nodule & Cancer、Ch 13 Thyroiditis 將接續。