14 Chapter 14 — Endocrine Hypertension（內分泌性高血壓）

本章定位：Section IV 下半章，Ch 13 Adrenal Cortex 的臨床延伸。Williams 15e 原文 4,791 行，核心鎖在 adrenal medulla 生理 + catecholamine 合成代謝、Pheochromocytoma / Paraganglioma（Pheo/PGL）、RAAS、Primary Aldosteronism（PA）、其他 mineralocorticoid excess（AME、Liddle、CAH-HTN-type、Geller）、其他內分泌 HTN（Cushing、甲狀腺、肢端肥大、reninoma）。Fellow 考題佔 > 15%，Pheo + PA 是最高命中率區。

2023-2024 關鍵更新： - 2014 WHO / 2022 WHO endocrine tumor classification：刪除 “benign pheochromocytoma”——所有 pheo/PGL 皆有 metastatic 潛力；改用 metastatic vs non-metastatic 二分。 - 2023 Endocrine Society PA guideline：所有 HTN 至少篩檢一次 ARR（非只 hypoK / resistant），放寬 case-finding 標準。 - Plasma free metanephrines 為 Pheo/PGL 第一線（sensitivity 99%；fractionated urine metanephrines 次之）。 - 68Ga-DOTATATE PET/CT 取代 123I-MIBG 成為 HN-PGL、SDHx、metastatic pheo 的首選核醫（2021 FDA 擴大適應症）。 - Belzutifan（HIF-2α inhibitor）2021 FDA：VHL 相關 RCC / hemangioblastoma / pancreatic NET；2023 VHL 相關 pheo/PGL 試驗資料亦正向。 - PRRT 177Lu-DOTATATE 用於 somatostatin receptor (+) metastatic pheo/PGL。 - Adrenal Vein Sampling (AVS) 仍為 PA 亞型鑑別金標；NP-59 / 11C-metomidate PET 為 AVS 替代（選擇性中心才有）。 - Aldosterone-producing micronodules (APM, < 10 mm) 成為新病理實體（與 APA ≥ 10 mm 分開）。 - APCCs（aldosterone-producing cell clusters） ：subcapsular CYP11B2(+) 微聚落，可能為 APA 前驅（臨床意義研究中）。

14.1 🔥 1-Page Summary（10 大核心重點）

1. 腎上腺髓質 + catecholamine 合成路徑：髓質佔腺體體積 10%，嗜鉻細胞（chromaffin cells） 來自 neural crest。合成鏈：Tyrosine → L-DOPA（TH, rate-limiting）→ Dopamine（AADC）→ Norepinephrine（DBH, 囊泡內）→ Epinephrine（PNMT, 僅腎上腺髓質 + 器官 of Zuckerkandl）。PNMT 表達需皮質 cortisol（portal system 供應）→ 髓外嗜鉻瘤（extra-adrenal PGL）通常不分泌 epi。代謝：NE/Epi → metanephrines（COMT）→ VMA（MAO + COMT）→ 腎排出。

2. Pheo/PGL 大方向：年發生率 2-8 / 百萬；~40% 帶 germline mutation（20+ 基因，RET, VHL, SDHx, NF1, TMEM127, MAX, FH, MEN1, HIF2A 等）→ 所有新診斷 pheo/PGL 都應 genetic counseling + testing（尤其 < 50 歲、bilateral、multifocal、extra-adrenal、HN-PGL、malignant）。

3. Pheo 三大分子 cluster（決定表型 + 生化）：

Cluster 代表基因 機轉 生化 phenotype 臨床特徵
Cluster 1（pseudohypoxia） VHL, SDHA/B/C/D, SDHAF2, FH, HIF2A/EPAS1, IDH1/2, PHD1/2 HIF-α 穩定 → 假缺氧訊號 Noradrenergic（NE / normetanephrine 主；多巴胺或可升高，SDHB 型惡性機率 30-70%） Extra-adrenal、HN-PGL、轉移常見、年輕
Cluster 2（kinase） RET（MEN2A/2B）、NF1、TMEM127、MAX、HRAS、KIF1B RTK / MAPK / mTOR 訊號 Adrenergic（epi / metanephrine 主） Adrenal、雙側（MEN2）、與症候群合併
Cluster 3（Wnt） CSDE1、MAML3 融合 Wnt / β-catenin 訊號 Mixed Aggressive、易 metastasis

4. Pheo 症狀 + spells：三聯徵 headache + 心悸 + 大汗（~50% 有三項、~90% 至少一項），常陣發性（spells）持續 15-60 分鐘、一週 ≥ 數次；持續性 HTN 50% + 陣發性 HTN 30% + 正常血壓 20%。誘發：bending / micturition（膀胱 PGL）、藥物（metoclopramide、甲狀腺素、三環、MAOI）、麻醉誘導、挫傷。2017 onwards：incidentaloma 為 pheo 起點越來越常見（~10-15%）。

5. Pheo 生化診斷：

檢查 敏感度 特異度 適用
Plasma free fractionated metanephrines（metanephrine + normetanephrine） 99% 89% 第一線（高風險族群 / 症候群 / 家族史）；supine 30 min 採血
24-hr urine fractionated metanephrines 97% 91% 第一線（低-中風險 / incidentaloma）
VMA ~64% 95% 過時；僅 screen 輔助
Plasma methoxytyramine — — SDHx / 多巴胺分泌 PGL + malignancy marker

假陽性來源：TCA、SNRI（venlafaxine）、MAOI、α-methyldopa、sympathomimetic、levodopa、acetaminophen、caffeine、nicotine、labetalol（干擾 assay）；急性壓力 / 失眠 / OSA 亦可升高。解法：停藥 1-2 週重測 + 確認 clonidine suppression test（正常：3 hr 後 plasma normetanephrine 下降 > 40%；pheo 不降）。

6. Pheo 定位 + 術前準備： - Step 1 生化確診 → Step 2 imaging：adrenal CT/MRI（bright T2, heterogeneous, washout < 50%）；腎上腺外或陰性 → full-body imaging - Functional imaging 選擇： - 68Ga-DOTATATE PET/CT — HN-PGL、SDHx、metastatic、多發 PGL 首選（敏感度 > 90%） - 123I-MIBG — adrenal pheo（尤 metastatic 評估 131I-MIBG 可行性時用） - 18F-FDG PET — SDHB 快速惡性 - 術前阻斷（至少 7-14 天）：α-blocker first（phenoxybenzamine 10 mg BID → titrate max 1 mg/kg/d；或 doxazosin 2-16 mg/d）；達 α-block 再加 β-blocker（治療心悸／propranolol、metoprolol；禁單獨用 β-blocker → unopposed α → crisis）；high-Na diet（5000 mg/d）+ 大量水分 + saline 術前 1 天 恢復血漿容量；Ca channel blocker（nicardipine、amlodipine）次選 / 輔助；metyrosine（α-methyl-para-tyrosine） 阻 TH，適合 malignant PGL / 射頻燒灼前。

7. Metastatic / malignant pheo（~15-17% 終身）： - SDHB 是最大單一風險因子（30-70% 轉移） - 治療：手術 debulk + 131I-MIBG 治療（MIBG avid + 轉移少量）；177Lu-DOTATATE PRRT（somatostatin receptor +）；CVD 化療（cyclophosphamide + vincristine + dacarbazine，有效率 37-55%）；sunitinib（試驗 FIRSTMAPPP 正向）；belzutifan（HIF-2α 拮抗，VHL 相關）；temozolomide（SDHB 型特別敏感）。Mortality in metastatic 5-yr survival 40-70%。 - Pregnancy pheo：極高母嬰死亡率（10-17%）；< 24 wk → 同側 adrenalectomy 二期；≥ 24 wk → α-block 至產後；phenoxybenzamine 可用（C 類但臨床常用）；caesarean > vaginal 減少血流動力波動；麻醉避 ketamine、halothane、metoclopramide。

8. Primary Aldosteronism 流行 + 亞型： - 盛行率 5-10% 一般 HTN；resistant HTN 20%、spontaneous hypoK HTN 50%+（Conn 1964 預測 ~10% 已被證實） - 亞型：

亞型 比例 特徵
Bilateral idiopathic hyperplasia（IHA / BAH） ~60% 雙側 ZG 增生；MR 拮抗藥為主
Aldosterone-producing adenoma（APA, ≥ 10 mm） ~30% 單側；somatic KCNJ5 40%（女性 63%）、CACNA1D、ATP1A1、ATP2B3、CTNNB1；手術可治癒
Unilateral adrenal hyperplasia（UAH / PAH） ~2% 單側微／大結節性增生；單側 adrenalectomy
APM（aldosterone-producing micronodules, < 10 mm） 新實體 獨立 CYP11B2(+) 微節；部分來自 APCCs
Aldosterone-producing ACC < 1% 通常 co-secrete cortisol / androgen；大 > 4 cm
Familial Hyperaldosteronism（FH-I / II / III / IV） 合計 < 6% 見 #9

9. Familial Hyperaldosteronism 四型：

型 基因 機轉 臨床 治療
FH-I（GRA, Glucocorticoid-Remediable） CYP11B1/CYP11B2 chimeric（不等交叉重組） CYP11B2 被 ACTH 調控 → 雙側 ZF 分泌 aldosterone 早發 HTN、年輕 stroke/ICH、18-oxocortisol ↑、dexamethasone 可抑 Dexamethasone 0.125-0.25 mg qHS（抑 ACTH）或 MRA
FH-II CLCN2（voltage-gated Cl channel） ZG 去極化 → Ca 進入 → aldosterone 分泌 FH 中最常見（~6%），dexamethasone 抑制陰性 Adrenalectomy（unilateral）或 MRA
FH-III KCNJ5 germline K channel 失選擇性 → Na 內流 → 去極化 → Ca 內流 兒童極嚴重 HTN + hypoK；adrenal 巨大增生；多需雙側 adrenalectomy 雙側 adrenalectomy 或高劑量 MRA
FH-IV CACNA1H（Cav3.2, T-type） Ca channel gain-of-function 兒童 HTN + PA MRA
PASNA CACNA1D germline de novo Cav1.3 活化 PA + seizures + 神經異常 個別化

10. PA 篩檢 + 確診 + 分型 + 治療： - 篩檢（2016/2023 Endo Soc）：PAC / PRA ratio (ARR)；陽性：ARR > 20 ng/dL ÷ ng/mL/hr + PAC > 10（或 15）ng/dL；測量前不需停降壓藥但需調整（停 MRA 4-6 週、停 amiloride / triamterene；ACEI / ARB / DHP-CCB / diuretic 可繼續但解釋要小心；維持 α-blocker、verapamil SR、hydralazine 最乾淨）。維持血鉀正常（補 KCl）+ 正常 Na diet。 - 確診（4 選 1）：oral Na load（3 日 > 200 mEq/d → 24 hr urine aldo > 12 μg）、Saline infusion test（2 L NS / 4 hr，座位比 supine 敏感，aldo > 6-10 ng/dL 陽性）、Fludrocortisone suppression test、Captopril challenge（ARR post > 30 陽；簡便）。明顯 spontaneous hypoK + PAC > 20 + renin 抑制 可免確診直接分型。 - 分型：adrenal CT（thin section）（若單側 + < 35 歲 + 典型 APA imaging + 明確單側 → 可直接手術）→ AVS 金標（cosyntropin CI；cortisol-corrected aldo ratio ≥ 4 為 unilateral；≤ 3 bilateral；3-4 灰色）；AVS 成功率 80-90%（高容量中心）。 - 治療： - APA / UAH → 單側腹腔鏡 adrenalectomy（HTN cure 30-60%、hypoK 100% cure、CV 事件 ↓） - IHA / BAH / 無法手術 → MRA（spironolactone 12.5-25 → 100 mg/d（副：gynecomastia、ED、月經不規）；eplerenone 25-50 mg BID（選擇性高、副作用少，但健保無給付 PA indication）；finerenone 目前未被 PA 指引納入）

⚠️ Other MRE 快速鑑別：PAC + PRA 皆低 + HTN + hypoK：

病 機轉 特徵 治療
CAH 11β-OH / 17α-OH DOC 過多（MR agonist） 兒童；11β-OH 型 + 男化；17α-OH 型 + 性腺功能低 Glucocorticoid 抑 ACTH
AME（Apparent Mineralocorticoid Excess） HSD11B2 mutation（先天）；甘草酸（後天） Cortisol 無被代謝掉 → 激活 MR；尿 cortisol/cortisone ratio ↑ 10 倍 MRA（阻 MR）+ 低鹽 / 停甘草
Liddle syndrome ENaC β/γ gain-of-function（SCNN1B / SCNN1G） 年輕 HTN + hypoK，PAC 低 + renin 低 + 尿 cortisol/cortisone 正常 Amiloride / triamterene（spironolactone 無效）
Geller syndrome MR activating mutation（NR3C2） 懷孕 + progesterone 活化 MR → 妊娠 HTN 終止妊娠；MRA 部分效
DOC-producing tumor ACC 多；DOC 直接分泌 迅速 HTN + hypoK、plasma DOC ↑↑、常大腫瘤 手術
Primary cortisol resistance GR mutation → ACTH / DOC / androgen ↑ HTN + hypoK + 男化，cortisol ↑ 無 Cushing 表型 Dexamethasone 抑制
Cushing (ectopic ACTH) Cortisol overwhelms 11β-HSD2 → 類 mineralocorticoid hypoK alkalosis + 色素沉著 + 迅速 對因；MRA 暫控

14.2 📘 Detail — 逐段詳解

14.2.1 14.1 Adrenal Medulla and Catecholamines（髓質生理）

14.2.1.1 14.1.1 解剖

  • 位置：腺體中央，約佔總體積 10%（皮質 90%）
  • 血供：與皮質共用三條動脈（superior from inferior phrenic artery、middle from aorta、inferior from renal artery）；portal system 把皮質微血管（含 cortisol）帶到髓質 → PNMT 表達需要 cortisol
  • Drainage：左腎上腺靜脈 → 左腎靜脈（合併 inferior phrenic vein）；右腎上腺靜脈 → IVC 直接（腹腔鏡手術差異；右側 AVS 插管較難）
  • Organ of Zuckerkandl：主動脈旁，嬰兒期最大，成年退化；extra-adrenal PGL 常發生處

14.2.1.2 14.1.2 嗜鉻細胞 + 兒茶酚胺合成

合成鏈（依序）：

Tyrosine
   │ Tyrosine Hydroxylase (TH)  ←── rate-limiting, cytoplasm
   ▼
L-DOPA
   │ Aromatic L-amino acid Decarboxylase (AADC)
   ▼
Dopamine
   │ Dopamine β-Hydroxylase (DBH) ←── 囊泡膜內
   ▼
Norepinephrine
   │ Phenylethanolamine N-Methyltransferase (PNMT) ←── 僅腎上腺髓質 + organ of Zuckerkandl；需 cortisol 誘導
   ▼
Epinephrine
  • TH 為 rate-limiting（BH4 依賴）；合成受 end-product inhibition（DA / NE）
  • AADC 也把 5-HTP → serotonin
  • DBH 缺乏（AR 罕病）：NE / epi 合成失敗 → 嚴重自律神經失調（orthostatic hypotension + ptosis）
  • PNMT 為 epi 合成關鍵酶；分佈限於腎上腺髓質 + organ of Zuckerkandl（因需 portal cortisol）
  • 儲存：神經內分泌囊泡（chromaffin granules），含 NE/Epi + chromogranin A/B + neuropeptide Y + ATP；Chromogranin A 為 pheo 血清 marker 之一

14.2.1.3 14.1.3 代謝 + 排出

起始 酶 產物
Epinephrine COMT（神經元外、肝） Metanephrine
Norepinephrine COMT Normetanephrine
Metanephrine / Normetanephrine MAO + aldehyde DH VMA
Dopamine MAO / COMT HVA、3-methoxytyramine
  • Plasma metanephrines：持續產生（online） 於嗜鉻細胞內（COMT 在 intracellular）→ 比 catecholamines 本身更穩定、敏感
  • 24 hr urine fractionated metanephrines / VMA：傳統標準，但 VMA 敏感度僅 ~64%
  • 代謝速率：catecholamines 循環半衰期僅 1-2 分鐘，故單次 plasma catecholamine 易 miss；metanephrines 是下游穩定產物（pheo screening 的基石）

14.2.1.4 14.1.4 腎上腺素能受體 + 藥理

受體 主要配體 效應 臨床
α1 NE > Epi 血管收縮、散瞳、BPH Prazosin / doxazosin / phenoxybenzamine（pheo 術前）
α2 NE = Epi 中樞降壓（抑 sympathetic outflow）、胰島素分泌 ↓ Clonidine（亦 pheo suppression test）
β1 NE = Epi 心率 ↑、收縮力 ↑、renin ↑ Metoprolol、atenolol；pheo α-block 後才用
β2 Epi > NE 支氣管擴張、血管舒張（骨骼肌）、糖解、tremor Salbutamol
β3 NE 脂肪分解、膀胱放鬆 Mirabegron（OAB）
D1 Dopamine 腎血管舒張、natriuresis Fenoldopam（hypertensive crisis）

藥物 pearl：Pheo 絕對禁單獨 β-blocker——NE 被 β2 vasodilation 抵消的部分消失 → unopposed α1 血管收縮 → hypertensive crisis / stroke / MI。

14.2.2 14.2 Pheochromocytoma and Paraganglioma（Pheo / PGL）

14.2.2.1 14.2.1 術語

  • Pheochromocytoma：腎上腺髓質來源嗜鉻細胞腫瘤
  • Paraganglioma (PGL)：腎上腺外 交感 / 副交感神經節嗜鉻細胞腫瘤
    • Sympathetic PGL：胸腹後腹膜、Zuckerkandl、膀胱；多分泌 NE
    • Parasympathetic PGL（HN-PGL, head-and-neck）：頸動脈體（carotid body）、jugular、vagal、tympanicum；通常不分泌 catecholamine（靜默、以腫塊 / 腦神經症狀表現）
  • 2022 WHO 分類刪除 “benign pheo”：所有 pheo/PGL 有 metastatic 潛力 → 改用 metastatic（遠端非嗜鉻組織出現嗜鉻腫瘤）vs non-metastatic

14.2.2.2 14.2.2 流行 + 遺傳

  • 年發生率 2-8 / 百萬（可能低估）
  • HTN 門診 0.1-0.6% 有 pheo
  • Incidentaloma 5-10% 是 pheo
  • ~40% germline mutation：所有 pheo/PGL 病人都該 genetic counseling（2014 Endo Soc、2017 NANETS）
  • 20+ 易感基因，最常見：
基因 症候群 特徵
RET MEN2A（10q11） MTC（100%）+ pheo（50%，雙側）+ 1° HPT（20%）；皮膚 lichen amyloidosis；codon 634（C634R）85%；Hirschsprung（Janus mutation exon 10）
RET MEN2B MTC + pheo + 黏膜神經瘤 + marfanoid + 腸神經節瘤；M918T exon 16 > 95%
VHL von Hippel-Lindau（3p25） Pheo / PGL（NE 型）+ 腦 / 脊髓血管母細胞瘤 + 視網膜血管瘤 + RCC clear cell + 胰 NET + 內淋巴囊腫瘤；平均 20-29 歲；type 2 missense 高 pheo 風險、type 1 null 低 pheo 風險
SDHB（1p36） Familial paraganglioma syndrome type 4 Extra-adrenal、HN + 後腹腔 PGL、metastasis 30-70%（最高）、methoxytyramine ↑；20-40 歲
SDHD（11q23） Type 1 HN-PGL 多；parental imprinting（父傳才表現）
SDHC Type 3 HN-PGL
SDHA / SDHAF2 罕 HN-PGL
NF1 Neurofibromatosis type 1（17q11） Pheo 0.1-5.7%（NF1 病人中）；cafe-au-lait、axillary freckling、Lisch 結節
TMEM127（2q11） — Adrenal pheo、雙側、epinephrine 型
MAX（14q23） — 雙側 adrenal pheo
HIF2A / EPAS1（2p21） Pacak-Zhuang（polycythemia + pheo + somatostatinoma） Somatic mosaic mutation 多
FH（1q42） HLRCC（皮膚 / 子宮平滑肌瘤 + RCC type 2） Aggressive pheo
MEN1 MEN1 症候群 Pheo 罕（< 1%）

Genetic testing 優先順序（2014 Endo Soc）：依生化 + 臨床特徵 triage： - Syndromic features（MTC / HPT / NF1 / VHL 表型） → 對應單基因 - HN-PGL / extra-adrenal PGL → SDHx panel 優先（先 SDHB） - Metastatic → SDHB 優先 - Bilateral adrenal pheo → RET + VHL + MAX + TMEM127 - Single adrenal + 無家族史 → Multi-gene NGS panel（~14 基因）

14.2.2.3 14.2.3 生化診斷（最重要）

  • 第一線：Plasma free fractionated metanephrines 或 24 hr urine fractionated metanephrines（metanephrine + normetanephrine + methoxytyramine）
  • 陽性閾值：plasma metanephrine > 0.5 nmol/L、normetanephrine > 0.9 nmol/L；若 ≥ 4x ULN → 高度懷疑
  • Plasma vs urine：
    • Plasma（supine 30 min + IV 採血）：敏感度 99%；第一線 for 高風險（症候群 / 家族史 / 轉移）
    • Urine fractionated：敏感度 97%、特異度 91%；第一線 for 低-中風險（incidentaloma、非典型症狀）
  • VMA 過時（敏感度 64%）；plasma catecholamines 因半衰期短亦不建議

假陽性解處理： - 停藥 1-2 週重測：TCA、SNRI（venlafaxine）、MAOI、α-methyldopa、levodopa、acetaminophen、labetalol、nicotine、caffeine、cocaine、sympathomimetic 減充血劑 - Clonidine suppression test：0.3 mg PO；3 hr 後 plasma normetanephrine 下降 < 40% 或 > ULN → 支持 pheo；下降 > 40% → 排除 - Glucagon stimulation test 已淘汰（危險 + 敏感度低）

生化 phenotype 提示基因： - Adrenergic（epi / metanephrine 主）：MEN2、NF1、MAX、TMEM127 → 腎上腺來源（因 PNMT 需要 cortisol） - Noradrenergic（NE / normetanephrine 主）：VHL、SDHx、extra-adrenal → 無 PNMT - Dopamine / methoxytyramine ↑：SDHB、head-and-neck PGL、malignant

14.2.2.4 14.2.4 定位 imaging

Step 1 解剖 imaging： - Adrenal CT（thin section 2-3 mm）：pheo 不符 adenoma 「< 10 HU + 平滑 + 均勻」，常 > 20 HU heterogeneous + 強化 + washout < 50% - MRI：T2 bright（“lightbulb sign”） 典型，但不特異；T2 signal 可 heterogeneous - 若 adrenal (-)：cervicothoracoabdominopelvic 全身掃描，尤注意 organ of Zuckerkandl、膀胱、腎門

Step 2 functional imaging（有 SPECT / PET 功能）：
Tracer 最佳適應症 備註
68Ga-DOTATATE PET/CT HN-PGL、SDHx、metastatic、多發 敏感度 > 90%，優於 MIBG；somatostatin receptor 2 結合
18F-FDG PET/CT SDHB 快速；metastatic pseudohypoxia 腫瘤 FDG-avid
123I-MIBG SPECT/CT adrenal pheo；若打算 131I-MIBG 治療需先確認 avidity 敏感度 80-90%；小 / extra-adrenal / HN 差
18F-DOPA PET HN-PGL 次選 需特別中心

MIBG 藥物禁忌（會干擾攝取）：labetalol、TCA、calcium channel blocker、sympathomimetic → 檢查前停藥 1-2 週。檢查時需 Lugol iodine / potassium iodide 保護甲狀腺。

14.2.2.5 14.2.5 術前準備（critical）

目標：手術前 ≥ 7-14 天達 α-block 飽和 + 容量復置 + 心率控制。

  1. α-blocker first
    • Phenoxybenzamine（non-selective irreversible α1/α2）：10 mg BID 起，每 2-3 天加量直到目標（supine BP ≤ 120/80，站立 SBP ≥ 90，HR 60-70），最大 1 mg/kg/d；副作用：鼻塞、orthostasis、疲倦、逆行射精
    • Doxazosin（α1 selective reversible）：2-16 mg/d；術後低血壓較少（較選擇性）
  2. 達 α-block 後（通常 3-5 天後）再加 β-blocker（若 HR > 100 或心律不整）：
    • Propranolol 10 mg TID 或 metoprolol 50 mg BID（β1 選擇性）
    • 絕對禁單獨 β-block → unopposed α → crisis
  3. Calcium channel blocker（nicardipine、amlodipine）：α-blocker 副作用大時替代 / 輔助；也用於術中
  4. Metyrosine（α-methyl-tyrosine, 500-1000 mg q6h）：抑 TH 合成，減 catecholamine 儲存；適合 malignant PGL、射頻燒灼前、不能接受 α-block；副作用：鎮靜、extrapyramidal
  5. High-Na diet（5000 mg/d）+ 大量水分：α-block 後血管舒張→需容量補；術前 1 天 IV NS 1-2 L

術中 / 急症 HTN crisis： - Sodium nitroprusside IV（0.5-5 μg/kg/min） — 首選術中 - Phentolamine IV（1 mg test → 5 mg bolus） — 急性 catecholamine surge - Nicardipine IV（5-15 mg/hr） — 次選

14.2.2.6 14.2.6 手術 + 麻醉

  • Laparoscopic adrenalectomy：直徑 < 8 cm、單側 pheo 首選；避免 capsule rupture（會種植成惡性播散）
  • Open adrenalectomy：巨大 / 侵犯 / 黏連 / 經驗不足
  • Cortical-sparing bilateral adrenalectomy：VHL / MEN2 雙側 pheo；保留皮質避免終身類固醇
  • Abdominal PGL：midline laparotomy；頸 PGL / 膀胱 PGL 需專科協作
  • 麻醉禁藥：fentanyl / morphine / ketamine（可刺激 catecholamine）、metoclopramide、halothane、desflurane、atropine（tachycardia）；可用：propofol、etomidate、synthetic opioid

術中血流動力波動兩階段： 1. 切除前 / 牽拉腫瘤 → catecholamine surge → HTN crisis（用 nitroprusside / phentolamine） 2. 血管夾閉後 → catecholamine 驟降 + α-block 殘留 → hypotension（IV 晶體 + 膠體、pressors 備；5% dextrose 預防 hypoglycemia）

14.2.2.7 14.2.7 術後 + 追蹤

  • 1-2 週後測 24 hr urine fractionated metanephrines → 正常 = 完全切除
  • Annual 追蹤（生化 + MRI 必要時）終身：10-17% 復發，尤其遺傳型 + extra-adrenal
  • 雙側手術後：終身 HC 15-20 mg/d + fludrocortisone 0.1 mg/d

14.2.2.8 14.2.8 Metastatic / malignant pheo / PGL

  • 轉移定義（2022 WHO）：嗜鉻腫瘤出現於「通常無嗜鉻組織」處——淋巴結、骨、肝、肺（不是局部侵犯）
  • 風險因子：SDHB germline 30-70%、extra-adrenal 大 > 5 cm、dopamine / methoxytyramine ↑、Ki-67 > 3%、PASS score ≥ 6、GAPP score ≥ 7
  • 治療選項：
    • Surgical debulking（延壽、症狀控制）
    • 131I-MIBG 治療（MIBG-avid；response 25-40%）
    • 177Lu-DOTATATE PRRT（SSTR2+ 替代；LU-177 試驗中有效）
    • CVD 化療（cyclophosphamide + vincristine + dacarbazine） — response 37-55%；SDHB 型有利
    • Temozolomide — SDHB mutation MGMT methylation → 高敏感
    • Sunitinib（FIRSTMAPPP 2021 trial 正向） — PFS 延長
    • Belzutifan（HIF-2α inhibitor, 2021 FDA） — VHL 相關 pheo 試驗正向
    • Radiofrequency / cryoablation — 局部轉移（骨、肝）
  • 5-yr survival metastatic 40-70%；SDHB 較差

14.2.2.9 14.2.9 Pheo in pregnancy

  • 極高母嬰 mortality（10-17% / 40-56%）；** 未診斷 pheo 死亡風險 > 50%**
  • 診斷：plasma / urine metanephrines 懷孕期仍可靠；避免放射線（MRI 無 contrast 第一線）
  • 管理：
    • < 24 wk → α-block 後同期 adrenalectomy（ideally 早期）
    • ≥ 24 wk → phenoxybenzamine 至產後（C 類但臨床使用）
    • 分娩方式：Caesarean 優於 vaginal（減血流動力波動）
    • 藥物禁忌：metoclopramide（止吐）、halothane、ketamine、terbutaline

14.2.3 14.3 Renin-Angiotensin-Aldosterone System（RAAS）

14.2.3.1 14.3.1 組件

肝 → Angiotensinogen
                    │ ← Renin（腎 JGA 分泌，受 β1、低 Na、低灌流刺激）
                    ▼
             Angiotensin I
                    │ ← ACE（主要在肺）
                    ▼
             Angiotensin II
                    │
    ┌───────────────┼──────────────────┐
    ▼               ▼                  ▼
  AT1R 血管收縮    AT1R 腎 Na / H₂O     AT1R ZG → Aldo
  + SNS ↑ + vasoPress ↑    再吸收             ↓
                                        腎 DCT / CD
                                        MR → ENaC ↑ Na 再吸收 + K 排泄 + H⁺ 排泄
  • Renin 調節：低 blood pressure / 低腎灌流、低 NaCl（macula densa）、β1-SNS → JGA 分泌 renin；ANP / 高 BP / 高 Na 抑制
  • AT1R（主要血管 / 腎 / ZG）：血管收縮、promote Na/H₂O 再吸收、刺激 aldo 分泌、促 thirst（via PVN）、SNS ↑、vasopressin ↑、心室肥大
  • AT2R（胎兒多）：血管舒張、抗增殖、抗凋亡（拮抗 AT1R）
  • ACE2 ：把 Ang II → Ang(1-7)，Mas receptor 介導血管舒張；為 COVID-19 受體

14.2.3.2 14.3.2 Aldosterone 作用

  • MR（NR3C2） 在腎 principal cell（DCT / CD）、心肌、血管、腦
  • 基因組效應：SGK1 ↑、ENaC ↑、Na/K-ATPase ↑、ROMK ↑ → Na 再吸收、K⁺ 排泄、H⁺ 排泄
  • Mineralocorticoid escape phenomenon：慢性 aldosterone excess 後，近端 tubule Na 再吸收代償下調 + ANP 增 → Na 不會無限累積（因此 primary aldo 常無明顯 edema），但 K⁺ / H⁺ 排泄不 escape → 持續 hypoK + metabolic alkalosis
  • Non-epithelial effects：心臟纖維化、血管重塑、認知、發炎 → MRA 治療可逆轉

14.2.4 14.4 Primary Aldosteronism（PA）

14.2.4.1 14.4.1 歷史 + 流行

  • 1955 Conn 首描（34 歲女性 M.W.，HTN + hypoK + metabolic alkalosis；右側 13 g APA 切除治癒）
  • 1964 Conn 推估 PA 佔 HTN ~10% → 當時被視為誇大，2000 年代後 ARR 篩檢證實
  • 現今盛行率：HTN 門診 5-10%；resistant HTN 20%+；spontaneous hypoK HTN ≥ 50%
  • 2023 Endo Soc 建議：所有 HTN 病人至少篩檢一次 ARR

14.2.4.2 14.4.2 亞型（Box 14.6）

  • Bilateral idiopathic hyperplasia (IHA / BAH) — 60%
  • Aldosterone-producing adenoma (APA) — 30%（≥ 10 mm）
  • Unilateral adrenal hyperplasia (UAH / PAH) — 2%
  • APM（aldosterone-producing micronodules, < 10 mm） — 新實體
  • Aldosterone-producing ACC — < 1%
  • Familial hyperaldosteronism (FH I-IV) — 合計 < 6%
  • Ectopic aldo-producing tumor — < 0.1%

14.2.4.3 14.4.3 APA 體細胞突變

  • KCNJ5（43%；女性 63%）：GIRK4 K channel；失選擇性 → Na 內流去極化 → Ca 內流 → aldo 分泌 + 細胞增生；KCNJ5 APA 較大、ZF-like cells
  • CACNA1D：L-type Ca channel，小 APA、ZG-like；占 ~9%
  • ATP1A1（Na/K-ATPase α1）：6.3%
  • ATP2B3（Ca-ATPase 3）：0.9%
  • CTNNB1（β-catenin）：3%；女性、大
  • APCCs（aldosterone-producing cell clusters）：subcapsular CYP11B2(+) 微聚落，可含 CACNA1D / ATP1A1 somatic；可能為 APA 前驅，隨年齡增加

14.2.4.4 14.4.4 臨床表現

  • HTN：中到重度，resistant，可達 200+/110+
  • Hypokalemia：只有 30-50% 有低鉀（傳統低估 PA 原因）；低鉀可因利尿劑使用而突顯
  • 代謝鹼中毒（K 耗失 → H⁺ 細胞內移）
  • Na 高正常（reset osmostat）
  • 無明顯 edema（mineralocorticoid escape）
  • Hypomagnesemia、CKD、腎囊腫（慢性 hypoK）
  • 心肌肥厚、心血管事件、心律不整、新發 DM、骨折風險 ↑（aldo 非經典效應 + 部分 cortisol 共分泌）
  • 亞洲人 hypoK 易合併 periodic paralysis

14.2.4.5 14.4.5 篩檢 ARR

公式： - ARR = PAC (ng/dL) / PRA (ng/mL/hr) 或 / PRC (mIU/L)（換算） - 陽性：ARR > 20 + PAC ≥ 10-15 ng/dL；ARR > 30 + PAC > 15 更特異

條件： - 坐位 15-30 min 後採血 - K 必須補正常（低鉀抑 aldo 合成 → false negative） - 維持正常 Na diet（非低鈉） - 藥物調整：

藥物 影響 處理
MRA（spironolactone、eplerenone） PRA ↑ + PAC ↑（假陰） 停 4-6 週
Amiloride / triamterene PRA ↑（假陰） 停 4 週
K-wasting diuretic (thiazide / loop) PRA ↑ + K ↓（假陰 ARR、hypoK 干擾） 停 2 週
ACEI / ARB PRA ↑（假陰） 可保留但解釋謹慎；若 PRA 仍抑制 + PAC 高 → PA 更確定
β-blocker PRA ↓（假陽） 停 1-2 週
DHP-CCB（amlodipine） PAC ↓ 輕（假陰） 通常可保留
Central α2（clonidine、methyldopa） PRA ↓（假陽） 停
「乾淨」藥物（可繼續） — Verapamil SR、hydralazine、doxazosin（α1-blocker）

14.2.4.6 14.4.6 確診測試（4 選 1）

  • Oral Na load：每日 Na > 200 mEq × 3 天（補 KCl 防低鉀）→ 24 hr urine aldo ≥ 12 μg → 確診
  • Saline infusion test (SIT)：2 L NS IV / 4 hr；seated posture 更敏感（PA 在平躺可能 PAC 抑制 ≤ 5）：PAC post > 10 ng/dL 陽、5-10 灰色、< 5 排除；seated 敏感 cutoff 5-6
  • Fludrocortisone suppression test：0.1 mg q6h × 4 天 + 高鹽飲食；day 4 立位 PAC > 6 ng/dL + PRA < 1 → 陽（最準但最繁瑣）
  • Captopril challenge：25 mg PO；2 hr 後 ARR > 30 + PAC 不降 > 30% → 陽（門診便捷）
  • 免確診：spontaneous hypoK + PAC > 20 + PRA 抑制 + ARR > 30 → 可直接進入分型

14.2.4.7 14.4.7 分型：AVS

  • Adrenal CT thin section：
    • APA 典型：單側腺瘤 < 2 cm、lipid-rich、< 10 HU
    • IHA 典型：雙側正常 / 微結節
    • 侷限：< 10 mm APA 可 miss；> 35 歲 CT 非特異腺瘤盛行率高
    • 若 < 35 歲 + 典型單側 APA + PAC 非常高 + 無手術禁忌 → 可直接手術（免 AVS）
  • AVS 金標：
    • Cosyntropin CI 250 mcg（或 50 mcg bolus） 標準化 cortisol
    • Simultaneous bilateral 優於 sequential
    • Cannulation success：adrenal vein cortisol / IVC cortisol > 5（CI）或 > 2（無 CI）
    • 分型：
      • Lateralization index (LI) = (ipsilateral aldo / cortisol) / (contralateral aldo / cortisol)
      • LI ≥ 4 → unilateral PA（建議手術）
      • LI ≤ 3 → bilateral（MRA）
      • 3 < LI < 4 → 灰色區
    • Contralateral suppression：對側 aldo/cortisol < IVC aldo/cortisol → 支持 unilateral

AVS 替代 / 補充（特定中心）： - NP-59（iodocholesterol）scintigraphy：dexamethasone 抑後；現較少用 - 11C-metomidate PET：CYP11B 專一 tracer；試驗性

14.2.4.8 14.4.8 治療

Unilateral（APA / UAH）： - Laparoscopic adrenalectomy（包含整個腺體優於單切腺瘤） - HTN cure：完全 30-60%、部分改善 30-50% - Hypokalemia cure：> 95% - 預測手術效果好的因子：PA 病程短、年輕、女、高 PAC、低 BMI、無 CKD、家族 HTN 史（-） - 手術前：MRA 控制 K + BP；術後短期（1-2 週） 可能 hyperkalemia + hypo-aldo（對側被慢性抑制） → 暫停 MRA + 監測 K - APA > 1.5 cm：測 cortisol co-secretion（1 mg overnight dex）+ DHEAS；若 cortisol autonomous → 圍手術期 steroid cover

Bilateral（IHA / BAH / FH-I）： - Spironolactone：起始 12.5-25 mg QD → titrate 50-200 mg/d（分次）；副作用：gynecomastia（~10% at 50 mg，~50% at 150 mg）、ED、月經異常、高 K、Gi - Eplerenone：起始 25-50 mg BID → 50-100 mg BID；選擇性高（無性副作用）、半衰期短 → BID；台灣健保給付心衰 / HTN，不給付 PA 專用 indication - Amiloride / triamterene（K-sparing）：次選，尤其 FH 部分可用 - 補 K + 限鈉 - FH-I（GRA）：dexamethasone 0.125-0.25 mg qHS（抑 ACTH）— 效果因人異；常合併 MRA - 新藥 finerenone：非類固醇 MRA；目前 indication 為 CKD + T2DM（FIDELIO / FIGARO），PA 無專用指引建議

Life-long follow-up：年度 BP + K + 腎功能 + aldo（若仍高 → 監測非 MR 效應）

14.2.5 14.5 Other Forms of Mineralocorticoid Excess or Effect

（所有表現類似 primary aldo 的 低腎素 HTN + hypoK，但 aldosterone 低——因此 ARR 陰性）

14.2.5.1 14.5.1 CAH-HTN 型（11β-OH / 17α-OH deficiency）

（Ch 13 已詳；此處鎖在 HTN 機轉）

  • CAH 21-OH deficiency（95%） → 不造成 HTN（因 11-DOC 不累積）
  • 11β-OH deficiency（CYP11B1，5%）：
    • 11-DOC 累積（強 mineralocorticoid activity）→ HTN + hypoK + 腎素 / aldo 抑制
    • 11-deoxycortisol、androgens ↑ → 男化 + 性早熟
    • Sephardic Jews（Morocco）founder effect
    • 生化：11-DOC ↑、11-deoxycortisol ↑、androstenedione ↑、DHEAS ↑、testosterone ↑
    • 治療：Glucocorticoid（prednisolone / HC）抑 ACTH → 11-DOC 降 → BP 控制 + androgen 降
  • 17α-OH deficiency（CYP17A1，罕）：
    • 無法合成 cortisol + sex steroids（17α-OH 需要）；但 11-DOC / corticosterone 累積 → HTN + hypoK
    • 46,XY → 生理女或外生殖器 ambiguous；46,XX → 原發閉經
    • 常在青春期因性腺功能低下 + HTN 發現
    • 生化：cortisol ↓、androgens ↓、17-OH-progesterone ↓、DOC ↑、corticosterone ↑、aldo / renin ↓
    • 治療：Glucocorticoid + 性激素補充
    • Dutch Mennonites founder effect

14.2.5.2 14.5.2 DOC-producing tumor

  • 極罕；多為 大型 ACC，合併 cortisol / androgen / estrogen 共分泌
  • 迅速發作 HTN + hypoK、plasma DOC ↑↑、aldo 抑制
  • CT 見大腎上腺腫（> 4-6 cm）
  • 治療：腎上腺切除 + mitotane ± EDP（ACC 準則）

14.2.5.3 14.5.3 Primary cortisol resistance（GR mutation）

  • 家族性；罕；NR3C1 mutation
  • 臨床：HTN + hypoK + 男化，cortisol ↑↑ 但無 Cushing 表型（受體不反應）
  • 機轉：cortisol 大增 → overwhelm 11β-HSD2 → 激活 MR；ACTH drives DOC / androgen 合成
  • 診斷：cortisol ↑、DOC ↑、11-deoxycortisol ↑、androgens ↑、24 hr UFC ↑、ACTH 不抑制；確診：germline GR sequencing
  • 治療：高劑量 dexamethasone 抑 ACTH（抑 DOC / androgen）+ MRA / amiloride

14.2.5.4 14.5.4 AME — Apparent Mineralocorticoid Excess

先天 AME（HSD11B2 mutation）： - AR；世界僅 ~50 例 - 嬰 / 兒期：HTN + hypoK + 失敗發育 + polyuria + 低出生體重 - 機轉：11β-HSD2 不活化腎臟 cortisol → cortisol 激活 MR → 鹽鉀異常 - 診斷：24 hr urine cortisol / cortisone ratio ↑ 10 倍；plasma aldo + renin 抑制；HSD11B2 genetic - 治療：MR 阻斷（spironolactone / eplerenone / amiloride）+ 低 Na diet

後天 AME： - 甘草酸（glycyrrhizic acid，licorice root, Glycyrrhiza glabra）：抑 11β-HSD2 → 同樣機轉；停甘草後可逆 - Carbenoxolone（消化性潰瘍藥，已退） - 嚴重 ectopic ACTH Cushing：cortisol 大量 overwhelm 11β-HSD2

14.2.5.5 14.5.5 Liddle syndrome

  • AD；極罕（< 30 家族）；SCNN1B / SCNN1G gain-of-function
  • ENaC β 或 γ subunit PY motif 突變 → 無法被 Nedd4-2 降解 → ENaC 活性 ↑ → Na 過度再吸收 + K 大量排出
  • 兒童 / 青年 HTN + hypoK；aldo + renin 皆低；尿 cortisol / cortisone ratio 正常（區別 AME）
  • 治療：Amiloride 5-20 mg/d 或 triamterene（直接阻 ENaC）；Spironolactone 無效（因不依賴 MR）
  • 診斷：chart + genetic；家族性 HTN + hypoK + 低 aldo + 低 renin 高度懷疑

14.2.5.6 14.5.6 Geller syndrome

  • 罕；NR3C2 (MR) activating mutation；progesterone 從拮抗變 agonist
  • 懷孕期 progesterone 大增 → 激活 MR → severe 妊娠 HTN + hypoK
  • 臨床：女性病人常在懷孕期爆發；終止妊娠後緩解
  • 治療：終止妊娠；MRA 僅部分效

14.2.6 14.6 Other Endocrine Disorders Associated With Hypertension

14.2.6.1 14.6.1 Cushing syndrome

  • 75-80% Cushing 病人有 HTN
  • 機轉多重：
    • ACTH-dep → 11-DOC ↑（MR agonist）
    • Cortisol overwhelms 11β-HSD2（MR 激活）
    • Pressor sensitivity 對 cat / Ang II ↑
    • Cardiac output ↑
    • 肝 angiotensinogen ↑ → RAAS 激活
  • 治療對因（見 Ch 13）；MRA + ACEI / ARB 輔助

14.2.6.2 14.6.2 Hyperthyroidism

  • SBP ↑（isolated systolic HTN）（CO ↑、SV ↑、PVR ↓）
  • Atrial fibrillation 風險高
  • 初期管理：β-blocker（propranolol 可同時阻 T4 → T3 轉換）+ antithyroid 治本

14.2.6.3 14.6.3 Hypothyroidism

  • DBP ↑（PVR ↑、extracellular volume expansion）
  • 1% 一般 DBP ↑ 病人為 hypothyroid
  • 治療：Levothyroxine；1/3 BP 恢復正常

14.2.6.4 14.6.4 Hyperparathyroidism / Hypercalcemia

  • HTN 機轉：血管平滑肌 Ca 內流 ↑、RAAS 激活、血管鈣化
  • 1° HPT 中 HTN 盛行 40-50%
  • 副甲狀腺切除後部分改善

14.2.6.5 14.6.5 Acromegaly

  • 20-40% HTN
  • 機轉：Na retention（GH / IGF-1 on DCT）+ ECF expansion + 血管改變
  • 治療：治本（手術 / SSA / pegvisomant / pasireotide）；殘留 HTN 用 diuretic

14.2.6.6 14.6.6 Renin-secreting tumor（reninoma / JG cell tumor）

  • 極罕；年輕 + severe HTN + hypoK + PAC ↑ + PRA ↑↑（原發高 renin → 2° aldo）
  • 源自腎 JGA、多 benign、小
  • Renal contrast CT / MRI 定位；有時需 renal vein renin sampling
  • 腎部分切除治癒

14.2.6.7 14.6.7 極罕其他

  • Rare ectopic hormone-secreting tumor 例如異位 renin、異位 aldo、異位 vasopressin
  • Carcinoid syndrome：波動性 BP（多 hypotension 但偶發 HTN 發作）
  • POEMS syndrome 相關 HTN

14.3 🎯 Self-Test — 20 題（涵蓋全章核心 + 臨床情境 trap）

Q1. 一位 38 歲女性，規律運動，近半年陣發性「突然頭痛 + 心悸 + 大汗」每次 20-30 分鐘，頻率每週 2-3 次。身高 165 cm / BW 58 kg，BP 平時 130/82，發作時曾量到 200/120。24 hr urine：metanephrine 890 μg（正常 < 400）+ normetanephrine 3,200 μg（< 900）。下一步最適當？

A. 再次測 plasma catecholamines 確認 B. Urine VMA 確認 C. Adrenal CT + genetic counseling D. Clonidine suppression test E. 立刻轉外科切除

答案：C。Pheo 生化「> 4x ULN」診斷高度確定，不需再次確認或 VMA；下一步為定位 + 遺傳諮詢（~40% germline）。E 錯：未做 α-block 手術 → catastrophic crisis；D 用於「可疑但不確定」的升高。

Q2. 一位 24 歲男性，剛診斷 HN-PGL（頸動脈體 paraganglioma），plasma normetanephrine 僅輕度升高。父親 40 歲時曾接受頸部腫瘤手術但未做 genetic。此患者最該優先測哪個基因？

A. RET B. VHL C. SDHB D. NF1 E. MEN1

答案：C。HN-PGL 以 SDHx 家族最多（尤其 SDHD 父源表現 + SDHB 惡性）；他父親也是頸部腫瘤 → 家族性傾向。2014 Endo Soc 指引：HN-PGL 或 extra-adrenal PGL 首推 SDHx panel（先 SDHB，因 metastatic 風險最高）。RET 錯：MEN2 以 adrenal 為主；VHL pheo 多腎上腺；NF1 以 neurofibroma 為主；MEN1 極罕合併 pheo。

Q3. Pheo 術前準備，下列哪項絕對錯誤？

A. 先 α-blocker（phenoxybenzamine 10 mg BID），達到目標 BP 再加 β-blocker B. 患者 HR > 120 bpm 時，單獨先給 β-blocker 控制心率 C. 術前 high-Na diet 5,000 mg/d + 1-2 L NS IV D. 若 α-blocker 副作用大，可改 doxazosin 或加 amlodipine E. Metyrosine 可用於 malignant PGL 或 RFA 前

答案：B。單獨 β-block 會抑制 β2 血管舒張 → NE 經 α1 壓倒 → unopposed α → hypertensive crisis / stroke / MI（pheo 致死最常見原因）。其他皆標準做法。

Q4. 一位 45 歲女性，HTN 10 年，目前服 ARB + amlodipine + HCTZ，血壓仍 160/100，K⁺ 3.0（有自發性 hypoK）。下一步最合理的 PA 篩檢流程？

A. 立即測 ARR 不需調整藥物 B. 停所有降壓藥 2 週再測 ARR C. 補 K 至正常 + 停 HCTZ 2 週，改 verapamil SR 維持 BP，再測 ARR D. 直接做 adrenal CT E. 做 saline infusion test 確診

答案：C。標準做法：補 K + 停會干擾的藥物（HCTZ 會假陰性 ARR 因 PRA ↑）；改用「乾淨藥物」（verapamil SR、hydralazine、doxazosin）維持 BP；不須停所有降壓藥 因對病人危險。直接 CT 或確診試驗在篩檢陽性後才做。

Q5. AVS 結果如下（給 cosyntropin CI 下）：右腺靜脈 aldo 3,200 / cortisol 800；左腺靜脈 aldo 180 / cortisol 600；IVC aldo 45 / cortisol 25。Lateralization index = ?

A. 右側 LI = 4.0 B. 右側 LI = 13.3 C. 右側 LI = 17.8 D. 雙側 hyperplasia（LI < 3） E. AVS 不成功

答案：B。右 aldo/cortisol = 3200/800 = 4.0；左 aldo/cortisol = 180/600 = 0.3；LI = 4.0 / 0.3 = 13.3。LI ≥ 4 明確為右側 unilateral，且左側 aldo/cortisol（0.3）低於 IVC aldo/cortisol（45/25=1.8）→ 對側 suppression（支持手術）。Cosyntropin CI 使成功判定標準為 adrenal cortisol / IVC cortisol > 5（左 600/25=24、右 800/25=32 皆 > 5，AVS 成功）。

Q6. 下列哪個 PA 亞型可用 dexamethasone 0.125-0.25 mg qHS 治療？

A. KCNJ5 somatic APA B. FH-I（GRA） C. FH-III（KCNJ5 germline） D. IHA E. APM

答案：B。FH-I = GRA（Glucocorticoid-Remediable Aldosteronism）= CYP11B1/CYP11B2 chimeric gene，CYP11B2 基因受 ACTH 調控 → 低劑量 dex 抑 ACTH → aldo 下降。其他亞型對 dex 無反應。FH-III（germline KCNJ5）極嚴重，多需雙側 adrenalectomy 或高劑量 MRA。

Q7. 一位 11 歲男孩，HTN 170/110、K 2.8、plasma aldo 低、renin 低、尿 cortisol / cortisone ratio 正常。家族史：母親 15 歲起 HTN、外祖父猝死 34 歲。最可能診斷？

A. 先天 AME B. Liddle syndrome C. FH-I (GRA) D. 11β-OH CAH E. Geller syndrome

答案：B。AD 家族 HTN + hypoK + 低 aldo + 低 renin + 尿 cortisol/cortisone ratio 正常 → Liddle（ENaC gain-of-function）。先天 AME 是 AR + 尿 cortisol/cortisone ratio ↑ 10 倍；GRA aldo 正常 / 高（非低）；11β-OH CAH 伴 DOC ↑ + androgen ↑ + 男化；Geller 需懷孕。治療：amiloride / triamterene（spironolactone 無效）。

Q8. 一位 25 歲女性懷孕 20 週，突發 HTN crisis 180/115 + 頭痛 + 大汗，plasma normetanephrine 12 nmol/L（正常 < 0.9）。下一步最適當處置？

A. 立即 ceasarean section B. Phenoxybenzamine 10 mg BID + 後續擇期 adrenalectomy（24 週前） C. Labetalol 20 mg IV 立刻控制 D. Methyldopa 250 mg TID E. MRI 定位後等產後再處理

答案：B。懷孕 pheo 極高母嬰 mortality，< 24 週 → α-block（phenoxybenzamine C 類但標準使用）+ adrenalectomy（二期 ideally 24 週前）。C 錯：labetalol 是混合 α/β，β 成分較強，易造成 unopposed α；且 labetalol 干擾 MIBG assay。D methyldopa 不足以控制 pheo HTN。E 拖延導致母嬰高死亡率。若 ≥ 24 週發現 → α-block 到產後（cesarean 首選），產後再手術。

Q9. 68Ga-DOTATATE PET/CT 相較於 123I-MIBG，優於下列哪個情境？

A. Sympathetic adrenal pheo 第一線診斷 B. 預測 131I-MIBG 治療反應 C. HN-PGL 定位 + SDHx 相關 pheo D. 18F-FDG avid 腫瘤 E. 妊娠期患者

答案：C。68Ga-DOTATATE（somatostatin receptor 2）HN-PGL、SDHx、metastatic、多發 敏感度 > 90%，優於 MIBG。123I-MIBG 仍用於：1) 預測 131I-MIBG 治療；2) 典型 adrenal pheo。E 錯：PET/CT 懷孕期也要輻射考量；MRI 無 contrast 是懷孕首選。

Q10. Pheo cluster 1（pseudohypoxia）腫瘤的生化最典型為？

A. Epinephrine / metanephrine 主導 B. Norepinephrine / normetanephrine 主導（可能合併 dopamine / methoxytyramine） C. Dopamine 單獨 D. Cortisol + DHEAS 主導 E. 生化無分泌（non-functional）

答案：B。Cluster 1（VHL、SDHx、FH、HIF2A）於 extra-adrenal / 無 PNMT → 只到 NE 階段 → noradrenergic phenotype；SDHB 合併 methoxytyramine（dopamine 代謝物）可達 30-40%。Cluster 2（MEN2、NF1、MAX、TMEM127）於 adrenal + PNMT 存在 → adrenergic（epi / metanephrine）。

Q11. 一位 50 歲男性，incidentaloma 3.2 cm 左腎上腺，NCCT 28 HU。下列哪項為 pheo 的支持證據？

A. NCCT < 10 HU B. Absolute contrast washout > 60% C. T1 chemical-shift 有明顯 signal drop D. T2 bright “lightbulb” sign + heterogeneous E. 直徑 < 2 cm

答案：D。Pheo 典型 T2 bright（“lightbulb sign”）+ heterogeneous + NCCT ≥ 20 HU + washout 差；A B C 反而是 lipid-rich adenoma 特徵；E 一般 pheo 常 > 3 cm。不過 T2 sign 不特異（metastasis、ACC 也可），仍需生化。

Q12. 一位 32 歲女性 AVS 顯示 unilateral PA，右側 APA 2 cm 術後 1 年，BP 120/75（術前 160/100）、K 正常、PAC 6、PRA 1.5。對應成功率評估屬於？

A. Biochemical + clinical cure B. Biochemical cure + partial clinical response C. Biochemical partial + clinical failure D. Biochemical failure E. AVS 結果錯誤

答案：A。Biochemical cure（PAC < 10 + PRA > 1 恢復 = 術後 HPA 重啟）+ Clinical cure（BP 正常，無降壓藥 / 僅單一藥）。PASO criteria：術後 6-12 月評估 biochem + clinical （complete / partial / absent）。此情境年輕女、病程短、無 CKD、無 BMI 高、家族 HTN (-) → 預後好（clinical cure 30-60%）。

Q13. Cluster 2（kinase）pheo 最常見基因突變與其特徵？

A. SDHB + HN-PGL + extra-adrenal B. VHL + bilateral + NE 型 C. RET（MEN2A）+ adrenal bilateral + epi 型 + MTC 合併 D. HIF2A + polycythemia + somatostatinoma E. FH + leiomyomatosis

答案：C。MEN2A（RET germline）以 MTC 100% + pheo 50%（雙側、epi 型）+ 1° HPT 20% 為主，codon 634（C634R）85%。A 是 cluster 1（SDHB）；B 是 cluster 1（VHL）；D E 皆 cluster 1（pseudohypoxia）。

Q14. 一位 42 歲男性，BP 158/98，K 3.1，ARR = 65（PAC 22, PRA 0.34），saline infusion test 後 PAC 仍 18 ng/dL。Adrenal CT：雙側正常，右側 0.7 cm 微結節。下一步？

A. 直接右側 adrenalectomy B. AVS 分型 C. Repeat ARR 在補 K 後 D. 改 MRA + 飲食限鈉終身 E. Captopril challenge

答案：B。已完成篩檢 + 確診；分型需 AVS（CT 微結節可能是 non-functional incidentaloma 或假 localization）。< 35 歲 + 典型 CT APA + 高 PAC 才可能免 AVS；此例 42 歲 + 微結節需 AVS。D 錯：若 AVS 顯 unilateral，手術優於終身 MRA（預後 + 藥費 + 副作用）。

Q15. 下列何者為 11β-HSD2 遺傳缺失（先天 AME）的診斷關鍵？

A. Plasma aldo ↑ + PRA ↓ B. 24 hr 尿 cortisol / cortisone ratio ↑ 10 倍 C. 尿 17-OH-progesterone ↑ D. Dexamethasone suppression 陽性 E. 甘草食用史

答案：B。先天 AME 的 HSD11B2 mutation → cortisol 無法被轉為 cortisone → 尿 cortisol / cortisone ratio ↑ 10 倍；plasma aldo + renin 皆 低（非升高）。E 為後天 AME。C 是 21-OH CAH。

Q16. 一位 65 歲男性持續 HTN + 骨痛 + 口渴多尿，Ca 11.5、PTH 145、phosphate 2.2。HTN 機轉為何？

A. Mineralocorticoid excess B. Catecholamine excess C. 血管平滑肌 Ca 內流 ↑ 導致 VSMC 收縮 + 血管鈣化 + RAAS 激活 D. Cortisol 激活 MR E. Angiotensinogen ↓

答案：C。Hyperparathyroidism / hypercalcemia 的 HTN 機轉：血管 Ca 介導 VSMC 收縮 + 血管鈣化 + RAAS 間接激活；1° HPT 中 HTN 盛行 40-50%；副甲狀腺切除後可部分改善。

Q17. Pheo 化療「CVD protocol」包含哪些？

A. Cisplatin + vinblastine + dacarbazine B. Cyclophosphamide + vincristine + dacarbazine C. Capecitabine + vinorelbine + doxorubicin D. Cyclophosphamide + vinblastine + doxorubicin E. Cisplatin + vinorelbine + dexamethasone

答案：B。CVD = cyclophosphamide + vincristine + dacarbazine（Averbuch 1988）；malignant pheo / PGL response 37-55%，SDHB mutation 尤敏感（部分研究加 temozolomide）。

Q18. 下列哪項對 clonidine suppression test 結果符合「排除 pheo」？

A. 3 hr 後 plasma normetanephrine 由 1.2 降到 0.6 nmol/L（< ULN 0.9） B. 3 hr 後 plasma normetanephrine 由 2.5 降到 1.8 nmol/L C. 3 hr 後 plasma normetanephrine 維持 1.5 nmol/L D. 3 hr 後 plasma normetanephrine 升至 3.5 nmol/L E. 3 hr 後 plasma metanephrine 升至 2.0 nmol/L

答案：A。Clonidine 0.3 mg → 3 hr 後 normetanephrine 下降 > 40% + 降至正常範圍 → 排除 pheo（sympathetic 活化為非 pheo 原因）；B 雖有下降但 < 40% 且未 normalize；C D E 皆 suggest pheo。

Q19. PA 手術前短期 spironolactone 治療的目的不包含？

A. 控制 BP B. 補正 hypokalemia C. 恢復對側 adrenal zonal glomerulosa function D. 預測手術後 BP 反應 E. 治療心肌纖維化

答案：D。Spironolactone 術前治療目標：A B C E 皆對。D 錯：手術效果預測靠 年齡 / 性別 / PA 病程 / BMI / 腎功能 / 家族 HTN 史，不依賴術前 MRA 反應。C 是為避免術後 hyperkalemia（對側長期被 aldo 抑制需重新甦醒）。

Q20. 一位 8 歲女孩，近 1 月 HTN 150/100、月經早發 9 歲、有臀毛 + 輕男化。血 DOC ↑、11-deoxycortisol ↑、DHEAS ↑、androstenedione ↑、aldo ↓、renin ↓。最可能診斷 + 治療？

A. 17α-OH CAH + 性激素補充 B. 11β-OH CAH + glucocorticoid 抑 ACTH C. FH-III + 雙側 adrenalectomy D. Liddle syndrome + amiloride E. Pheo + α-blocker → 手術

答案：B。11β-OH CAH（CYP11B1 mutation, 5% CAH）：11-DOC 過多 → HTN + hypoK + renin/aldo 抑制；11-deoxycortisol + androgens ↑ → 男化 + 性早熟（女孩有，男孩則性早性熟 pseudo-precocity）。治療：HC / prednisolone 抑 ACTH → 11-DOC 降 → BP 控制 + androgen 降。17α-OH CAH 是 androgens 低（非高）+ 性腺功能低 + 女性 primary amenorrhea / 男性 ambiguous。

14.4 🔗 章末總結

Pheo / PGL 五個不能忘： 1. ~40% germline mutation，所有病人轉基因諮詢 2. Plasma / urine fractionated metanephrines 第一線，VMA 過時 3. 術前必須 α-block（≥ 7-14 天）+ 容量復置 + 才加 β-block 4. SDHB = 最大惡性風險（30-70%） 5. 68Ga-DOTATATE PET/CT 取代 MIBG 成為 HN-PGL / SDHx / metastatic 首選

Primary Aldosteronism 五個不能忘： 1. 盛行 5-10% 一般 HTN；resistant HTN 20%；2023 指引：所有 HTN 都篩 ARR 至少一次 2. ARR > 20 + PAC > 10-15 陽，測前補 K + 停 MRA 4-6 週 + 停 amiloride 3. AVS 是分型金標：LI ≥ 4 unilateral → 手術；≤ 3 bilateral → MRA 4. KCNJ5 是 APA 最常 somatic mutation（43%，女性 63%） 5. FH-I（GRA）用 dexamethasone 治療；FH-II/III/IV 各有 CLCN2 / KCNJ5 / CACNA1H

AME / Liddle / Geller 鑑別速記： - 尿 cortisol/cortisone ratio ↑ 10 倍 → AME - 家族 AD HTN + hypoK + 低 aldo + 低 renin + 尿 cortisol/cortisone normal → Liddle（amiloride） - 懷孕期爆發 HTN → Geller - 兒童 HTN + 男化 + DOC ↑ → 11β-OH CAH - 青春期 HTN + 性腺功能低 → 17α-OH CAH

14.5 🎯 Self-Test — Q21-25（Phase 3 retrofit 補題：plasma metanephrines / ARR / saline suppression / AVS / cluster 1 vs 2）

Q21. 一位 55 歲男性高血壓 5 年，目前 ARB + amlodipine，BP 142/88，K⁺ 4.0，無 hypoK 病史；adrenal incidentaloma 1.8 cm 左側、NCCT 18 HU。他不在「2014 hypoK / resistant HTN / 家族史」傳統高風險族群，是否仍需篩 PA？根據哪一份指引？

A. 不需篩；因為 K 正常、非 resistant B. 不需篩；因為 incidentaloma < 4 cm C. 需篩 ARR；2023 Endocrine Society 指引建議所有 HTN 一生至少篩一次 PA，且 incidentaloma 是另一個 case-finding 觸發 D. 直接做 AVS E. 直接做 saline suppression test

答案：C。2023 Endocrine Society PA guideline 顯著放寬篩檢標準：「所有 HTN 至少篩 ARR 一次」，加上 hypoK / resistant / 早發 / 家族 / OSA / 心房顫動 / 腦中風病史 / adrenal incidentaloma 等情境另觸發。1.8 cm 低 HU 雖偏 lipid-rich adenoma，仍應 ARR 篩 PA + dexamethasone suppression test 排 autonomous cortisol secretion。本題不是 saline suppression（屬 confirmation 而非 screening）也不是 AVS（屬 subtype 分型）。

Q22. 一位 42 歲女性 ARR 篩 PA：早晨採血 PAC（plasma aldosterone）24 ng/dL、PRA 0.3 ng/mL/hr、ARR = 80（> 30），K 3.6（已補正）。下一步確診測試最合理的是？

A. AVS B. 立即手術 unilateral adrenalectomy C. Saline infusion test：2 L 生理食鹽水 4 hr 靜脈滴注後測 PAC，PAC > 5-10 ng/dL 不被抑制 → 確診 PA D. Adrenal CT 看到結節即確診 E. 檢測 KCNJ5 突變

答案：C。ARR 是 screening、不是確診。4 大確診測試擇一：① Saline infusion 2 L / 4 hr → PAC > 5-10 ng/dL 確診（最常用）；② Oral salt loading（高鈉飲食 3 天 + 24 hr urine aldo > 12 μg）；③ Fludrocortisone suppression test（最敏感但最繁複）；④ Captopril challenge test（敏感度低但簡單）。確診後才走 adrenal CT + AVS 分型。B 直接手術錯，因 PA 60% 是 bilateral idiopathic hyperplasia（非手術）；A AVS 是分型不是確診；D incidental adenoma 不必然分泌 aldo；E 只在研究 / 罕見情境用。

Q23. 一位 50 歲男性 PA 確診（ARR 90、saline suppression PAC 18 ng/dL），adrenal CT：左 1.4 cm adenoma、右側正常。AVS（cosyntropin infusion）：

Aldosterone (ng/dL) Cortisol (μg/dL) Aldo/Cortisol ratio
右腺靜脈 80 400 0.20
左腺靜脈 1,600 500 3.20
IVC 30 25 —

下列敘述何者正確？

A. Selectivity index 不合格（< 5），AVS 失敗 B. Lateralization index = 3.20 / 0.20 = 16，> 4 確認左側 lateralization → 建議 left unilateral adrenalectomy C. Lateralization index < 4，建議 MRA D. 直接以 CT 判斷左側為 source 即可（不必 AVS） E. AVS 結果與 CT 一致時手術成功率 50%

答案：B。Selectivity index（SI）= adrenal vein cortisol / IVC cortisol：右 400/25 = 16、左 500/25 = 20，> 5 合格（cosyntropin CI 下，部分中心要求 > 3 即可）。Lateralization index（LI）= 高側 aldo/cortisol ÷ 低側 aldo/cortisol = 3.20/0.20 = 16。LI ≥ 4 → unilateral lateralization → 手術切除高側；LI ≤ 3 → bilateral → MRA。D 錯：CT 與 AVS 不一致比例 ~30%（小 APA 看不到 / 對側 nonfunctional adenoma），AVS 才是金標；E 錯：CT + AVS + age < 50 + 病程 < 5y + 無其他 HTN risk → 手術 BP 治癒率 30-60%。

Q24. 關於 Pheochromocytoma cluster 1（pseudohypoxia）vs cluster 2（kinase）的鑑別，下列敘述何者正確？

A. Cluster 1 多分泌 epinephrine；cluster 2 多分泌 norepinephrine B. Cluster 1 多為 adrenal、cluster 2 多為 extra-adrenal C. Cluster 1（VHL / SDHx / FH / HIF2A / IDH）走 pseudohypoxia HIF-α 路徑、生化以 noradrenergic（NE / normetanephrine）為主、好發 extra-adrenal / HN-PGL；SDHB 是惡性最大單一風險因子（30-70%） D. RET（MEN2A）屬 cluster 1 E. Cluster 2 易合併 metastasis

答案：C。Pheo 三大 cluster：① Cluster 1（pseudohypoxia）：VHL、SDHA/B/C/D/AF2、FH、HIF2A/EPAS1、IDH1/2、PHD1/2 → HIF-α 穩定 → 假缺氧；生化 noradrenergic（PNMT 不表達）；好發 extra-adrenal、HN-PGL、年輕、SDHB 惡性 30-70%；② Cluster 2（kinase）：RET（MEN2A/2B）、NF1、TMEM127、MAX、HRAS、KIF1B → RTK / MAPK / mTOR；生化 adrenergic（epi / metanephrine）；好發 adrenal、雙側（MEN2）、與症候群合併；③ Cluster 3（Wnt）：CSDE1、MAML3 融合 → mixed 生化 + aggressive。A 顛倒；B 顛倒；D RET 屬 cluster 2 不是 1；E cluster 1（特別 SDHB / cluster 3）易 metastasis。

Q25. 一位 28 歲男性，BP 162/102，K 2.6，aldo 低、renin 低、尿 cortisol/cortisone ratio 正常；父親 32 歲確診類似。spironolactone 25-100 mg/d 無效，amiloride 10 mg/d 兩週後 BP 130/82、K 4.2。下列何者最可能診斷與機轉？

A. AME — 11β-HSD2 deficiency B. Liddle syndrome — SCNN1B/SCNN1G gain-of-function → ENaC 活性 ↑ → Na 過度再吸收 + K 排出 ↑；spironolactone 無效（不依賴 MR）；amiloride 直接阻 ENaC 有效 C. Geller syndrome — NR3C2 activating mutation D. FH-I (GRA) E. 11β-OH CAH

答案：B。Liddle syndrome 鑑別三點：① AD 家族史 + 早發 HTN + hypoK；② aldo / renin 雙低 + 尿 cortisol/cortisone ratio 正常（區別 AME）；③ amiloride / triamterene 直接阻 ENaC 有效；spironolactone 無效（與 AME / FH-I 對 spironolactone 反應對照）。A AME：尿 cortisol/cortisone ratio ↑ 10 倍；C Geller：女性懷孕期爆發；D FH-I：dexamethasone 反應 + 18-oxocortisol ↑；E 11β-OH CAH：DOC ↑ + 男化。Liddle 治療：amiloride 5-20 mg/d 或 triamterene + 低 Na diet。

14.6 🎯 隨堂 7 Cases 整合表（Williams 15e Ch 14 臨床推理速覽）

# 患者 重點線索 診斷 治療轉變
1 38 歲女運動家，陣發頭痛+心悸+大汗，發作 BP 200/120 24 hr urine metanephrine 890 + normetanephrine 3,200 Pheochromocytoma（adrenal） adrenal CT/MRI → 68Ga-DOTATATE → α-block ≥ 7-14 d + 高 Na diet → β-block → laparoscopic adrenalectomy
2 24 歲男 HN-PGL（頸動脈體 PGL） + 父親頸部腫瘤史 extra-adrenal、HN-PGL、家族 SDHx mutation（首推 SDHB / SDHD） 全 panel genetic test → 終身 q1y MRI HN + 全身（cluster 1 → SDHB 惡性 30-70%）→ avoid β-block alone
3 45 歲女 resistant HTN + 自發 hypoK 3.0 ARR > 30 + PAC > 15 + saline suppression PAC > 10 Primary Aldosteronism（亞型待 AVS） K 補正 → 停 MRA 4-6 週 + amiloride → ARR → saline suppression → adrenal CT → AVS 分型（LI ≥ 4 unilateral 手術 / ≤ 3 bilateral MRA）
4 25 歲孕婦 20 週 HTN crisis + plasma normetanephrine 12 nmol/L 孕期 + 巨大 catecholamine 升高 Pheo in pregnancy < 24 wk 同側 adrenalectomy 二期；≥ 24 wk α-block 至產後；phenoxybenzamine 可用；caesarean 優先；麻醉避 ketamine / halothane / metoclopramide
5 11 歲男童 HTN 170/110 + K 2.8 + 母 15 歲起 HTN + 外祖父 34 歲猝死 早發 + 強家族 + 低 aldo 低 renin + 尿 cortisol/cortisone normal Liddle syndrome（SCNN1B/G） amiloride 5-20 mg/d（直接阻 ENaC）；spironolactone 無效；低 Na diet
6 8 歲女童 HTN 150/100 + 男化 + DOC ↑ + 11-deoxycortisol ↑ + DHEAS ↑ + aldo / renin 抑制 兒童 HTN + 男化 + 11-DOC pathway 升 11β-OH CAH（CYP11B1 mutation） HC / prednisolone 抑 ACTH → 11-DOC ↓ → BP 控、androgen ↓；長期 monitor 性腺發育
7 50 歲男 PA 確診 + 左 1.4 cm adenoma + AVS LI 16 unilateral lateralization、CT 與 AVS 一致 Aldosterone-producing adenoma（APA, 可能 KCNJ5 somatic） Left unilateral adrenalectomy；術前 spironolactone 25-100 mg/d 補 K + 喚醒對側；術後監測 hyperkalemia + 漸停 MRA

14.7 🌟 8 Pearls（國考 / fellow 陷阱與精準醫療反直覺）

  1. Plasma free fractionated metanephrines 為 Pheo 第一線（敏感度 99%），VMA 已過時（敏感度僅 ~64%）；採血需 supine 30 min；假陽性大宗：TCA、SNRI（venlafaxine）、MAOI、α-methyldopa、levodopa、acetaminophen、caffeine、labetalol（assay 干擾） → 停藥 1-2 週重測 + clonidine suppression test 鑑別。

  2. Pheo 術前 α-block 必須先於 β-block：單獨 β-block → unopposed α → 高血壓 crisis；α-block ≥ 7-14 天 + 高 Na diet（5,000 mg/d）+ 大量水 + 術前 1 d saline 恢復血漿容量；β-block 在達到 α-block 後加（控制反射性心搏過速）；metyrosine（α-methyl-para-tyrosine）阻 TH，作為 malignant / 射頻燒灼前 adjunct。

  3. SDHB 是 Pheo / PGL 惡性最大單一風險因子（30-70% 轉移）；建議終身 q1y 影像（68Ga-DOTATATE PET/CT 為首選）；temozolomide 對 SDHB 型特別敏感；68Ga-DOTATATE 已取代 123I-MIBG 為 HN-PGL / SDHx / metastatic 首選（2021 FDA 擴大適應症）。

  4. 2022 WHO 已刪除「benign pheochromocytoma」一詞——所有 pheo / PGL 皆有 metastatic 潛力，改用 metastatic vs non-metastatic 二分；fellow 考試常用「benign pheo」當陷阱選項，永遠錯。

  5. 2023 Endocrine Society PA 指引：所有 HTN 一生至少篩 ARR 一次——不再侷限 hypoK / resistant；ARR > 20-30 + PAC > 10-15 ng/dL 為陽；測前必須補 K + 停 MRA / amiloride 4-6 週（β-blocker / clonidine 偽 ↑ ARR、ACEI/ARB/ 利尿 偽 ↓ ARR，可繼續但解讀注意）。

  6. AVS 是 PA 分型金標、不是 CT：CT 與 AVS 不一致 ~30%（小 APA 看不到 + 對側 nonfunctional adenoma 干擾）；Selectivity index（adrenal cortisol / IVC cortisol）> 5（cosyntropin CI）才合格；Lateralization index ≥ 4 → unilateral 手術；≤ 3 → bilateral MRA。

  7. AME vs Liddle 鑑別關鍵在「尿 cortisol/cortisone ratio」：AME（HSD11B2 deficiency）→ ratio ↑ 10 倍（cortisol 沒被 inactivate → 激活 MR）→ spironolactone / eplerenone / amiloride 都有效；Liddle（ENaC gain-of-function）→ ratio normal + spironolactone 無效（不依賴 MR）+ amiloride / triamterene 才有效；Geller（MR activating）→ 懷孕期爆發 HTN（progesterone 從拮抗變 agonist）。

  8. Pheo / PA 五句口訣：① plasma metanephrines 99% 篩；② α-block 先於 β-block；③ SDHB = 惡性風險之王；④ ARR + saline suppression + AVS 三層走完才手術；⑤ dexamethasone 救 FH-I（GRA）、amiloride 救 Liddle、HC 救 11β-OH CAH —— 五個治療對位記住即過 80% 考題。

14.8 🔗 Cross-ref to Other Chapters

連到的章節 對位的內容
Ch 13（Adrenal Cortex / steroidogenesis） CYP11B1 / CYP11B2 / CYP17 / 11β-HSD2 等 steroidogenic enzyme — Ch 14 的 11β-OH CAH、17α-OH CAH、AME、FH-I (GRA chimeric CYP11B1/CYP11B2) 機轉的 prerequisite；Cushing syndrome HTN 機轉延伸
Ch 7（Pituitary adenomas） Cushing disease 的 ACTH 過度 → 11-DOC 上升 + cortisol overwhelm 11β-HSD2 → endocrine HTN；acromegaly 的 GH/IGF-1 → Na 滯留 + 心血管重塑 → HTN
Ch 13（Adrenal Cortex / Cushing） Cushing 75-80% 有 HTN；多重機轉（11-DOC、cortisol on MR、pressor sensitivity、CO ↑、angiotensinogen ↑）
Ch 6（Posterior Pituitary） RAAS vs ADH 的 volume / osmolality 兩軸調控；reninoma 的 RAAS 異常激活對位
Ch 26 / Ch 27（Mineral metabolism） Hyperparathyroidism / hypercalcemia HTN 機轉（VSMC Ca 內流 + RAAS 激活 + 血管鈣化）；甘草酸 / Carbenoxolone 的後天 AME
Ch 11（Thyroid） Hyperthyroidism 的 isolated systolic HTN（CO ↑、SV ↑、PVR ↓）+ Afib 風險；hypothyroidism 的 DBP ↑（PVR ↑、EVF ↑）
Ch 16（MEN syndromes） MEN2A / 2B 的 RET → bilateral adrenal pheo（cluster 2）；VHL → pheo + RCC + hemangioblastoma；NF1 → pheo + neurofibroma；HN-PGL syndrome（SDHx）
Ch 17（Adrenocortical Carcinoma） Aldosterone-producing ACC（< 1% PA）、co-secrete cortisol/androgen + 大 > 4 cm；與 PA 亞型分型對照
Ch 19（Endocrine Changes in Pregnancy） 妊娠 Pheo 高母嬰死亡率 + α-block 至產後；Geller syndrome（懷孕期 progesterone 激活 mutant MR）
Ch 21（DSD） 11β-OH CAH 與 17α-OH CAH 的 DSD 表現（女性男化 / 男性 ambiguous + 性腺功能低）對位

14.9 📌 必背數字總表（Williams 15e Ch 14 — fellow 考前一週 reading list）

章末 ~50 條速查；考前一週把這張表讀 3 遍，pheo + PA 兩大區命中率 > 80%。

14.9.1 Pheochromocytoma / Paraganglioma — Epidemiology + Genetics

主題 數字
Pheo / PGL 年發生率 2-8 / 百萬
Germline mutation 比率 ~40%
已知 Pheo / PGL susceptibility 基因數 20+
Pheo 持續性 HTN / 陣發性 / 正常血壓比率 50% / 30% / 20%
三聯徵（headache + 心悸 + 大汗）齊全比率 ~50%
三聯徵至少 1 項 ~90%
Spell 持續時間 15-60 分鐘
Incidentaloma 為 pheo 起點比率 ~10-15%
Lifetime metastatic 風險 ~15-17%
SDHB 惡性比率 30-70%（最大單一風險因子）

14.9.2 Pheo / PGL — 生化診斷 cut-off

項目 數字
Plasma free fractionated metanephrines 敏感度 99%
Plasma free metanephrines 特異度 89%
24 hr urine fractionated metanephrines 敏感度 97%
24 hr urine fractionated metanephrines 特異度 91%
VMA 敏感度（過時） ~64%
採血 supine 時間（plasma） 30 min
Clonidine suppression test 排除 pheo 標準 3 hr 後 plasma normetanephrine ↓ > 40% 且降至正常範圍
Clonidine 劑量 0.3 mg po

14.9.3 Pheo — 影像 + 治療

項目 數字 / 規範
Adrenal CT washout cut-off（pheo 不典型） 絕對 washout < 60%、相對 < 40%（脂肪 poor 為主）
NCCT HU 切點（lipid-poor adenoma 分界） > 10 HU 不能排 pheo
68Ga-DOTATATE PET/CT 適應症（取代 MIBG） HN-PGL、SDHx、metastatic、多發 PGL 首選（敏感度 > 90%）
α-block 術前最少天數 7-14 天
Phenoxybenzamine 起始劑量 / 最大 10 mg BID → max 1 mg/kg/d
Doxazosin 範圍 2-16 mg/d
術前高 Na diet 5,000 mg/d
術前 saline IV 術前 1 天
單獨用 β-block 禁忌 unopposed α → HTN crisis
CVD 化療組成 Cyclophosphamide + Vincristine + Dacarbazine，response 37-55%
Metastatic pheo 5-yr survival 40-70%
Pregnancy pheo 母嬰死亡率 10-17%
Pregnancy pheo < 24 wk 處置 同側 adrenalectomy 二期
Pregnancy pheo ≥ 24 wk 處置 α-block 至產後 + caesarean

14.9.4 Primary Aldosteronism — Epidemiology + Subtypes

主題 數字
PA 一般 HTN 盛行率 5-10%
PA 在 resistant HTN ~20%
PA 在 spontaneous hypoK HTN 50%+
Bilateral idiopathic hyperplasia (IHA) ~60%
Aldosterone-producing adenoma (APA, ≥ 10 mm) ~30%
Unilateral adrenal hyperplasia ~2%
Aldosterone-producing ACC < 1%
FH-I/II/III/IV 合計 < 6%
APA somatic KCNJ5 比率（整體 / 女性） 40% / 63%

14.9.5 PA — 篩檢 + 確診 cut-off

項目 數字
2023 Endocrine Society 指引 所有 HTN 一生至少篩 ARR 一次
ARR 陽切點 > 20-30（依實驗室；常用 30）
PAC 陽切點 > 10-15 ng/dL
K 採血前狀態 必須補正 ≥ 4.0 mmol/L
停 MRA / amiloride 時間 4-6 週
β-blocker / clonidine 對 ARR 偽 ↑ ARR（可繼續但解讀注意）
ACEI / ARB / 利尿對 ARR 偽 ↓ ARR（可繼續但解讀注意）
Saline infusion test 確診標準 2 L / 4 hr → PAC > 5-10 ng/dL（不被抑制）
Oral salt loading 24 hr urine aldo 切點 > 12 μg
Captopril challenge 切點 PAC ↓ < 30%（陽性）

14.9.6 PA — AVS 分型 + 治療

項目 數字
AVS Selectivity index（cosyntropin CI 下） adrenal cortisol / IVC cortisol > 5（部分中心 > 3）
Lateralization index 切點 ≥ 4 → unilateral 手術；≤ 3 → bilateral MRA
CT 與 AVS 不一致比率 ~30%
Adrenalectomy BP 治癒率 30-60%
Spironolactone 起始劑量 25-100 mg/d
Eplerenone 起始劑量 50-100 mg/d（無 antiandrogen 副作用）
FH-I (GRA) 治療 dexamethasone 劑量 0.125-0.25 mg qHS
FH-II 基因 CLCN2
FH-III 基因 KCNJ5（germline）
FH-IV 基因 CACNA1H

14.9.7 其他 mineralocorticoid excess — 鑑別關鍵數字

疾病 關鍵生化 / 治療
AME（HSD11B2 deficiency） 尿 cortisol / cortisone ratio ↑ 10 倍；aldo + renin 抑；spironolactone / eplerenone / amiloride + 低 Na
後天 AME 甘草酸（licorice）/ Carbenoxolone / 嚴重 ectopic ACTH Cushing
Liddle syndrome SCNN1B / SCNN1G gain-of-function；ENaC ↑；尿 cortisol/cortisone normal；amiloride 5-20 mg/d 或 triamterene；spironolactone 無效
Geller syndrome NR3C2 (MR) activating；progesterone 從拮抗變 agonist；懷孕期爆發 HTN
FH-I (GRA) CYP11B1/CYP11B2 chimeric；18-oxocortisol ↑；dexamethasone 0.125-0.25 mg qHS
11β-OH CAH CYP11B1 mutation（5% CAH）；DOC ↑ + 11-deoxycortisol ↑ + androgens ↑；HC / prednisolone 抑 ACTH
17α-OH CAH CYP17A1 mutation；DOC ↑ + corticosterone ↑；androgens 低（性腺功能低）；HC + 性激素補
Cushing syndrome HTN 比率 75-80%
Hyperthyroidism HTN 表現 isolated systolic HTN（CO ↑ / SV ↑ / PVR ↓）
Hypothyroidism HTN 表現 DBP ↑（1% 一般 DBP ↑ 病人為 hypothyroid）
Hyperparathyroidism HTN 盛行 40-50%（VSMC Ca 內流 + RAAS 激活 + 血管鈣化）

14.9.8 Guideline / Trial Year

主題 年份
Endocrine Society Pheo / PGL CPG 2014
WHO endocrine tumor classification（刪 benign pheo） 2017 / 2022
Endocrine Society PA CPG（首版 + 放寬版） 2016 / 2023
Belzutifan FDA approval（VHL 相關） 2021
FIRSTMAPPP trial（sunitinib metastatic pheo） 2021
68Ga-DOTATATE FDA expanded（pheo / PGL） 2021

14.10 📚 參考 + 延伸

  • Williams 15e Chapter 14（原文 4,791 行）
  • 2014 Endocrine Society Clinical Practice Guideline — Pheochromocytoma and Paraganglioma
  • 2022 WHO Classification of Endocrine Tumors — Pheo/PGL
  • 2016 / 2023 Endocrine Society Clinical Practice Guideline — Primary Aldosteronism
  • 2021 FDA approval — Belzutifan（VHL-associated）
  • FIRSTMAPPP trial 2021 — sunitinib metastatic pheo/PGL
  • 本章對應 Ch 13（Adrenal Cortex）：steroidogenesis、CAH、Cushing、AI
  • 本章對應 Ch 7（Pituitary adenomas）：Cushing disease、acromegaly