13 Chapter 13 — The Adrenal Cortex（腎上腺皮質）

本章定位：Section IV Adrenal 開篇大章，Williams 15e 原文 9,123 行，把整個 adrenal cortex（生理 + 疾病）壓成一章。Fellow 考題佔 > 20%，涵蓋 5 大臨床核心：Cushing syndrome 分類與鑑別、Addison / primary AI、Congenital Adrenal Hyperplasia（CAH）、Incidentaloma / Adenoma、Adrenocortical Carcinoma（ACC），加上 steroidogenesis 酶學（StAR、CYP11A1、CYP17、CYP21、CYP11B1、CYP11B2）+ corticosteroid action（GR/MR、11β-HSD1/2、CBG、HPA axis feedback）。

2024 關鍵更新： - ATA / ENSAT / AACE 2023 adrenal incidentaloma guideline 整合：< 10 HU on NCCT → benign lipid-rich adenoma 仍是金指標；≥ 10 HU 需 delayed contrast washout（absolute > 60% 或 relative > 40% → adenoma） - Osilodrostat（Isturisa, 2020 FDA） 成為 Cushing medical therapy 主力（LINC 3/4） - Relacorilant（selective GR antagonist，無 mifepristone 的 progesterone/androgen off-target）phase 3 GRACE/GRADIENT 進行中 - CAH 新藥 crinecerfont（CRH receptor antagonist）2024 FDA phase 3 CAHmelia positive：可減少 CAH 患者所需的 supraphysiologic glucocorticoid dose（成人 + 兒童雙適應症） - Adrenalectomy for primary aldosteronism / Cushing’s adenoma：腹腔鏡 / 後腹腔鏡雙側技術成熟 - ACC：Mitotane + etoposide/doxorubicin/cisplatin (EDP) 仍是 FIRM-ACT 標準；免疫治療 ± TKI combo 試驗中

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13.1 🔥 1-Page Summary（10 大核心重點）

1. Adrenal 解剖 + 分區：每側重 4-5 g；皮質三層 Zona Glomerulosa（ZG）→ aldosterone（CYP11B2、無 17α-OH）、ZF → cortisol（CYP11B1 + 17α-OH）、Zona Reticularis（ZR）→ androgens DHEA/DHEAS + 11-oxyandrogens（CYP17 17,20-lyase 活性）；髓質 → epi/norepi（from neural crest）。血供：3 條動脈（superior from inf phrenic、middle from aorta、inferior from renal a.），draining vein 左入腎靜脈、右直入 IVC（腹腔鏡術式差異）。

2. Steroidogenesis 關鍵 7 步： - StAR（Steroidogenic Acute Regulatory protein）：cholesterol 從 outer 到 inner mitochondrial membrane（速率控制） - CYP11A1 (P450scc)：cholesterol → pregnenolone（side-chain cleavage） - 3β-HSD2：pregnenolone → progesterone - CYP17A1：17α-hydroxylation（cortisol 需要）+ 17,20-lyase（androgen 需要）；ZG 不表達 CYP17A1 - CYP21A2 (21-hydroxylase)：17-OH-progesterone → 11-deoxycortisol；defect → CAH 95% - CYP11B1 (11β-OH)：11-deoxycortisol → cortisol - CYP11B2 (Aldosterone synthase)：corticosterone → 18-OH-corticosterone → aldosterone；ZG only

3. Cushing syndrome 分類（不含 iatrogenic）：

① ACTH-dependent (80%)：

類型	比例	特徵
Cushing disease（垂體）	70%	Microadenoma 85-90%、USP8 mutation 40%、CRH stim 正向、8 mg dex 抑制 > 50%
Ectopic ACTH	10-15%	SCLC、bronchial carcinoid、thymic NET、pheochromocytoma、MTC；惡性快（<3 個月）+ 色素沉著 + hypoK alkalosis
Ectopic CRH	<1%	Bronchial carcinoid、MTC、prostate CA；corticotroph hyperplasia

② ACTH-independent (20%)：

類型	比例	特徵
Adrenal adenoma	10-15%	單側小腺瘤、cortisol autonomous、ACTH 抑制、CT < 4 cm
ACC	5-8%	> 4 cm、混合性 cortisol + androgen + mineralocorticoid；<10 HU 罕
PPNAD（Carney complex）	<1%	PRKAR1A mutation、皮膚 lentigines + 心 myxoma + Sertoli cell + PPNAD
BMAH/AIMAH	1-2%	雙側大結節；aberrant receptor（GIP、LH/hCG、β-adrenergic） 介導；ARMC5 germline mutation
McCune-Albright	罕	Gsα somatic → bilateral nodular hyperplasia；合併 fibrous dysplasia + café-au-lait + precocious puberty

4. Cushing 診斷流程（Endo Society 2008 + 2024 update）： - Step 1 確認 hypercortisolism（≥ 2 tests 正向）：① 24 hr UFC（≥ 3x ULN）；② 1 mg overnight dexamethasone（cortisol > 1.8 μg/dL = 陽）；③ Late-night salivary cortisol（≥ 2 次 ≥ 4 nmol/L） - Step 2 ACTH-dep vs indep：8 am ACTH：< 5 pg/mL → independent（adrenal）；≥ 20 → dependent；5-20 灰色→ CRH stim - Step 3 Pituitary vs ectopic：8 mg dexamethasone suppression（抑制 > 50% → pituitary）+ CRH stim（ACTH ↑ > 50% → pituitary）+ MRI pituitary - Step 4 若 MRI 不明確 → IPSS（inferior petrosal sinus sampling）金標：central / peripheral ACTH ≥ 2（baseline）或 ≥ 3（CRH 後）→ pituitary

5. Primary AI（Addison disease）病因：

類別	比例	特徵
Autoimmune adrenalitis	70-90%（先進國）	Anti-21-OH Ab 75% +；APS 1（AIRE、candidiasis + hypoPTH + Addison）；APS 2（Addison + T1DM + 甲狀腺）
感染	全球最多	TB 經血行、fungal（histoplasmosis）、AIDS（CMV / atypical mycobacteria）
浸潤	少	Metastasis（lung、breast）、lymphoma、amyloid、hemochromatosis
出血	急症	Waterhouse-Friderichsen（meningococcus）、抗凝、APS、敗血症
遺傳	兒童	ALD（X-linked，VLCFA）、AHC / DAX1 mutation、SF1 mutation、CAH（見 #7）
藥物	可逆	Ketoconazole、mitotane、metyrapone、etomidate（合成抑制）；phenytoin、rifampin（加速代謝）

6. Adrenal Crisis 診斷 + 處置： - Acute AI 症狀：hypotension、shock、hypoglycemia、hyponatremia + hyperkalemia（primary）、腹痛、嘔吐、意識 - 立刻 IV hydrocortisone 100 mg bolus + 50 mg q6h（或 200 mg/24 hr CI） - IV normal saline 大量（1-2 L within 1 hr） - Glucose（若低） - Suspect precipitant：感染、手術、創傷、iatrogenic 突停 steroid - Stress dose：minor stress 2-3x、moderate 100 mg/d、major 200-400 mg/d（IV）；prednisone 單獨不夠（mineralocorticoid activity 不足） - 長期 Addison sick-day rule：發燒 → 雙倍 HC × 2-3 天；無法 po → IM HC 100 mg 自行打或急診

7. CAH = Congenital Adrenal Hyperplasia： - 21-OH deficiency 95%（CYP21A2，HLA locus 6p21.3，與 CYP21A1P 重組） - Classic 1:10,000-15,000（75% salt-wasting + 25% simple virilizing） - Non-classic (NCAH) 1:200，女性表現為早發 pubarche、PCOS 樣 - 11β-OH deficiency 5%：cortisol ↓ + 高血壓（11-DOC 過多 mineralocorticoid activity）+ 男化 - 17α-OH deficiency 罕：cortisol ↓ + 高血壓（DOC 過多）+ 性腺功能低 - 3βHSD deficiency 罕：鹽皮質 + 男性化降低 - StAR / lipoid CAH 罕：最嚴重、脂質堆積破壞腺體 - POR deficiency：Antley-Bixler + 男化 + 骨骼 - Aldosterone synthase deficiency：無 cortisol 問題、鹽耗失、血壓低 - 治療：Hydrocortisone 10-15 mg/m²/d（兒童）/ prednisolone equiv（成人）+ fludrocortisone 0.05-0.2 mg（salt-wasting） - 新藥：crinecerfont（CRH-R1 antagonist）2024 FDA：可減少 hydrocortisone ~25-30%

8. Adrenal Incidentaloma 評估（AACE/AME + ESE 2023 integrated）： - 盛行：CT 1-8%（> 50 歲 7%）；> 80% benign adenoma - Step 1 Malignancy： - NCCT < 10 HU + size < 4 cm + 平滑邊緣 → benign adenoma（不需 workup） - NCCT ≥ 10 HU → contrast washout：absolute > 60% 或 relative > 40% → adenoma；否則 MRI chemical-shift 或 18F-FDG PET - > 4 cm + indeterminate imaging → surgery - Step 2 Functionality： - 1 mg overnight dex suppression test（cortisol > 1.8 μg/dL → possible autonomous cortisol secretion “MACS”） - Aldosterone / renin ratio（若高血壓 / hypoK） - Plasma metanephrines 或 24 hr urine metanephrines（排除 pheo） - DHEAS + 17OHP（若 hirsutism 或 virilization） - Step 3 Follow-up： - Benign adenoma + non-functional → 1 年追蹤 CT；穩定 → 可停追蹤 - MACS → 若 DM / HTN / 骨質疏鬆 → 考慮 adrenalectomy - Pheo / aldosteronoma / cortisol-secreting → surgery

9. Adrenocortical Carcinoma（ACC）： - 罕（1-2/million/year），bimodal age（兒童 + 40-50 歲） - > 4 cm、ADC 不均、壞死、calcification、invasion 高度懷疑 - 混合性分泌（60% functional）：cortisol（Cushing）> androgen（女性男化）> mineralocorticoid > estrogen（男性 gynecomastia） - 分子：TP53（Li-Fraumeni 兒童 ACC 80%）、IGF2 overexpression、CTNNB1（β-catenin）、ZNRF3 - 病理：Weiss score ≥ 3（mitotic count、necrosis、capsular invasion、vascular invasion、atypical mitoses、clear cells %、architecture） - ENSAT staging（EU/歐洲共識）：I-IV - 治療：Radical adrenalectomy + mitotane 輔助（high-risk）；advanced：EDP（etoposide + doxorubicin + cisplatin）+ mitotane = FIRM-ACT 標準；免疫 + TKI combo 試驗中 - 5-y OS：I 80%、II 60%、III 50%、IV 15%

10. Glucocorticoid therapy 實務： - Physiological replacement：HC 15-25 mg/d 分 2-3 次（6am 最大、下午追加、晚停）；prednisolone 3-5 mg/d 替代可用但 mineralocorticoid 稍弱 - Mineralocorticoid：fludrocortisone 0.05-0.2 mg/d（primary AI 需要；central AI 不需） - Stress dose：minor 2-3x、moderate 50-100 mg/d、major 200 mg/d IV - Exogenous Cushing / adrenal suppression 戒藥：長期 > 1 mg/kg x > 3 週 → 可能 HPA suppression；** 緩慢 taper + 評估 cortisol response - Cushing 術後 HPA 抑制：可持續 6-12 個月甚至 2 年；定期評估 cortisol axis，避免 adrenal crisis - 孕期 steroid：HC、prednisolone 通常安全（不通過胎盤）；dexamethasone 通過胎盤**（antenatal lung maturation 特殊用途）

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13.2 📘 Detail

13.2.1 13.0a Section IV 章節定位 與 KEY POINTS（Williams Ch 13 開篇）

13.2.1.1 13.0a.1 Section IV 在 Williams 15e 的位置

• Section IV 標題：Adrenal Cortex and Endocrine Hypertension，含 Ch 13（皮質）+ Ch 14（內分泌高血壓 / 髓質 / 嗜鉻 / PA），共 2 章。
• Ch 13 作者：Richard J. Auchus（Michigan，CAH / steroidogenesis 領域代表）+ Christa E. Flück Pandey（Bern 兒童內分泌，CAH / DSD）。作者背景偏 steroidogenesis 酶學 + 兒童成人 CAH 過渡，所以全章對 CAH 與 steroid 路徑著墨特別深。
• 章名「The Adrenal Cortex」：把 cortisol、aldosterone、adrenal androgen 三條軸線壓在一章，全書最長章節之一（原文 ~470 頁碼起跳，~9,000 行 markdown）。
• Section IV 與其他 Section 的關係：
  • 與 Ch 6-8（Pituitary）：HPA axis 與 Cushing disease 治療在這兩章共用
  • 與 Ch 19（Pregnancy）：孕期 cortisol、CBG、CAH prenatal Tx 跨章
  • 與 Ch 20（Fetal Endocrinology）：fetal zone、DHEAS → estriol、CAH new born screening 跨章

13.2.1.2 13.0a.2 章節 Outline（原書 4 大段 + 4 個臨床疾病塊）

我們把整章整理成 4 個生理基礎段 和 4 個臨床疾病段，這 8 塊正好對應原書的 H4 sub-section：

生理基礎（13.1-13.3）： 1. Anatomy and Development — 三層皮質（ZG / ZF / ZR）+ fetal zone + SF1 / DAX1 2. Adrenal Steroids and Steroidogenesis — cholesterol → StAR → CYP11A1/B1/B2、CYP17、CYP21A2、3β-HSD2 三路 pathway（ZG / ZF / ZR） 3. Corticosteroid Hormone Action — GR / MR、11β-HSD1/2、CBG、HPA axis feedback、therapeutic glucocorticoids 比較

臨床疾病（13.4-13.7）：

4. Cushing Syndrome — Classification and Pathophysiology（ACTH-dependent vs independent，Cushing disease / ectopic ACTH / adrenal adenoma / PPNAD / BMAH）
5. Glucocorticoid Deficiency（Primary / Addison、Central AI、acute crisis）
6. Congenital Adrenal Hyperplasia（21-OH classic / non-classic、11β-OH、17α-OH、3β-HSD2、Lipoid CAH）
7. Adrenal Adenomas, Incidentalomas, and Carcinomas（incidentaloma workup、4 cm cutoff、HU < 10、ACC / ENSAT / mitotane）

13.2.1.3 13.0a.3 Williams 原書 KEY POINTS（fellow 考點濃縮）

原書 KEY POINTS 段落把全章壓成 4 句話，我們翻譯加一句 fellow level 註解：

1. 本章探討 adrenal steroid 的合成機制與調控、HPA axis 的功能、以及 negative feedback 調節。〔考點：StAR、CYP11A1/B1/B2/17/21A2、HPA fast vs slow feedback〕
2. 本章描述 glucocorticoid 的 transactivating（GRE 結合）與 transrepressive（NF-κB / AP-1 抑制）兩條 GR signaling。〔考點：transrepression = anti-inflammatory 主力；dissociated steroid 設計概念〕
3. 本章涵蓋 glucocorticoid 過多（Cushing）、不足（Addison）、與遺傳性 adrenal 疾病（CAH）三大塊。〔考點：5 個臨床診斷 + 鑑別流程，Cushing 分類流程一定考〕
4. 本章討論 corticosteroid replacement therapy 的最佳化（HC / prednisolone / dexamethasone 怎麼選）。〔考點：HC 15-25 mg/d 分 2-3 次、stress dose、long-term GC taper 程序、孕期 dexamethasone vs prednisolone〕
5. 本章結尾討論 adrenal incidentaloma、adenoma、ACC。〔考點：4 cm cutoff、HU < 10、washout、mitotane levels、ENSAT staging〕

13.2.1.4 13.0a.4 Fellow 考試重點分布（我們的觀察）

大塊	考題佔比（fellow / 專科考實測）	關鍵 cut-off / 數字
Steroidogenesis 酶學	~10-15%	StAR rate-limiting、CYP21A2 95% CAH、CYP11B2 ZG only
HPA / Hormone action	~5-10%	11β-HSD2 → AME、cortisol 90% CBG bound
Cushing syndrome	~25-30%	LDDST < 1.8 μg/dL、HDDST 抑 50% (CD)、IPSS gradient ≥ 2:1 / 3:1
Addison / Primary AI	~15-20%	ACTH stim 250 μg → 60 min cortisol > 18 μg/dL
CAH	~15-20%	17-OHP > 10,000 ng/dL = classic 21-OH
Incidentaloma / ACC	~15-20%	4 cm cutoff、HU < 10、ENSAT

老師話：「我們在準備這章時，會先把 steroidogenesis 路徑圖背到滾瓜爛熟，然後把 5 大臨床（Cushing / Addison / CAH / Incidentaloma / ACC）的診斷流程做成一張流程圖。考試 80% 的題目都繞著這 5 條流程在問。」

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13.2.2 13.0b Historical Milestones（腎上腺皮質研究的歷史里程碑）

13.2.2.1 13.0b.1 為什麼要讀歷史？

Williams 在每個大章開頭都會放 Historical Milestones，fellow 考其實會出 1-2 題歷史人物題（誰先描述 Addison disease、誰先合成 ACTH、誰描述 primary aldosteronism）。我們把這段壓成一條時間軸，背完就直接能拿分。

13.2.2.2 13.0b.2 Adrenal 研究 8 大里程碑（時間軸）

1. 1563 - Bartolomeo Eustachius：首次描述 adrenal gland 解剖（距今 ~450 年），同時辨別出皮質 / 髓質的分區。
2. 1855 - Thomas Addison（London）：發表 11 例 Addison disease 經典專書，確立「腎上腺與全身性疾病」的關聯。〔考點：Addison disease 命名來源、原始描述包括 hyperpigmentation + weakness + hypotension〕
3. 1856 - Brown-Séquard：對狗、貓、天竺鼠做 adrenalectomy，證實腎上腺是「organs essential for life」。
4. 1896 - William Osler：首次給 Addison 病患使用 adrenal extract（empirical replacement therapy 雛形）。
5. 1932 - Harvey Cushing：把 1912 年描述的「polyglandular syndrome」連結到 pituitary basophilism，確立 Cushing disease 的概念。〔考點：「polyglandular syndrome」一詞 = Cushing 1912；pituitary basophilism = 1932〕
6. 1937-1955 - 類固醇 isolation 黃金 18 年：cortisone、aldosterone、cortisol 被分離、定構、合成；1948 Hench / Kendall / Reichstein 因 cortisone 治療 RA 獲 Nobel Prize 1950。
7. 1943 - Li, Evans, Simpson：分離 sheep ACTH。
8. 1955 - Jerome Conn：描述 primary aldosteronism（Conn syndrome）。〔考點：PA 命名來源、Conn 1955〕
9. 1981 - Wylie Vale lab：CRH 被 characterize 與 synthesize（從 Harris 1940s 提出 corticotropin-releasing factor 概念到實際分離花了 40 年）。
10. 2010s - 分子時代：USP8 mutation（Cushing disease，~40%）、ARMC5 mutation（BMAH）、PRKACA mutation（cortisol-secreting adenoma）、TP53 / IGF2 / CTNNB1（ACC molecular signature）等被發現。

13.2.2.3 13.0b.3 與台灣 / 華語圈的歷史脈絡

• 台灣 PA 流行病學：盧紹欣、吳允升（台大）2007 起累積亞洲最大 PA cohort（TAIPAI registry），台大 / 北榮 / 高醫的 AVS 經驗自 2010 後全球發表。
• CAH new born screening：台灣自 1989 起加入 17-OHP filter paper screening，全國 cut-off 30-40 ng/mL（依胎齡 / 體重微調）。〔考點：台灣 CAH NBS 啟動年〕
• Adrenocortical carcinoma：台灣健保 mitotane（Lysodren）自費為主，每月藥費 NT$ 30,000-60,000；少數醫學中心走 ENSAT collaboration。
• Cushing IPSS（Inferior Petrosal Sinus Sampling）：台大、北榮、長庚、高醫附院、奇美等少數中心可做；轉介前一定要先確認該院是否能 IPSS，否則 Cushing disease 與 ectopic ACTH 鑑別會卡關。

老師話：「我們考完試你會發現，歷史題 1-2 題很常出（特別是 Addison 1855、Cushing 1932、Conn 1955、CRH 1981 這四個年份），背下來就是 4-8 分的免費分。台灣 IPSS 哪幾家能做你也要記住，將來病人來門診你才轉得出去。」

13.2.2.4 13.0b.4 2024 年的最新里程碑（Cross-link 1-Page Summary 第 1 段已列）

• 2020 - Osilodrostat (Isturisa) FDA approval（Cushing medical therapy）
• 2024 - Crinecerfont FDA phase 3 CAHmelia positive（CAH 新藥）
• 2023 - ESE-ENSAT incidentaloma guideline 改版（< 10 HU 仍是金指標、washout 細則）
• 2024 - ES Cushing guideline / ES adrenal Ca guideline 更新

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13.2.3 13.1 Adrenal Cortex — Anatomy and Development

13.2.3.1 13.1.1 解剖

• 位置：腎上極內側、 retroperitoneal、suprarenal
• 重量：成人 4-5 g/側；孕期略大
• 血供：
  • 動脈（3 條）：Superior adrenal a.（來自 inferior phrenic a.）、Middle adrenal a.（直接主動脈）、Inferior adrenal a.（來自 renal a.）
  • 靜脈（1 條，重要）：
    • 左側：入 左腎靜脈（較長、手術較易）
    • 右側：直接入 IVC（短、接近 IVC、手術高風險出血）
• 淋巴：lumbar + celiac LN
• 神經：splanchnic（影響 medulla、對 cortex 較小）

13.2.3.2 13.1.2 分區

Zone	厚度	主要激素	關鍵酶
Zona Glomerulosa (ZG)	最外、~15%	Aldosterone（mineralocorticoid）	CYP11B2（aldosterone synthase）；無 CYP17A1
Zona Fasciculata (ZF)	中間、~75%	Cortisol（glucocorticoid）	CYP17A1、CYP21A2、CYP11B1
Zona Reticularis (ZR)	最內、~10%	Androgen precursors（DHEA、DHEAS、androstenedione、11-oxyandrogens）	CYP17 17,20-lyase 活性強（cyt b5 協助）
Medulla	中央	Epi / Norepi	PNMT（phenylethanolamine-N-methyltransferase）；source = neural crest

功能分區重要性： - ZG 無 CYP17 → 只能產 mineralocorticoid，不能產 glucocorticoid - ZR androgen 產量 依 17,20-lyase 活性；兒童 DHEAS 低 → adrenarche 6-8 歲開始 - Hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis 調 ZF + ZR（by ACTH）；ZG 由 RAAS 調（angiotensin II + K），ACTH 作用微

13.2.3.3 13.1.3 Development

• Fetal adrenal：巨大（出生時和腎一樣大）；fetal zone 產大量 DHEAS → 胎盤轉 estriol
• 出生後 fetal zone 退化（1 年內）
• 分子調控：SF1 (NR5A1) 是主要 lineage factor；WT1、DAX1（反向抑制）
• AHC / DAX1 mutation：X-linked，adrenal hypoplasia + HH

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13.2.4 13.2 Adrenal Steroids and Steroidogenesis

13.2.4.1 13.2.1 Cholesterol source

• > 80% 來自 LDL cholesterol（LDL receptor mediated）
• 剩餘來自 de novo 合成（from acetyl-CoA）+ HDL（SR-B1 receptor）
• Abetalipoproteinemia + 家族性高膽固醇症患者仍可合成 cortisol（de novo + HDL 備援）

13.2.4.2 13.2.2 StAR（rate-limiting）

• Steroidogenic Acute Regulatory protein
• 功能：cholesterol 從 outer mitochondrial 到 inner mitochondrial membrane
• 誘導：ACTH → cAMP → PKA → StAR 磷酸化 + 轉錄上升
• StAR mutation → Lipoid CAH（最嚴重 CAH，脂質堆積破壞腺體）
• 其他 transporter：peripheral benzodiazepine-like receptor (TSPO)（次要）

13.2.4.3 13.2.3 CYP 酶系（Table 13.3）

Mitochondrial CYP (type I)：依賴 adrenodoxin + adrenodoxin reductase 電子傳遞 - CYP11A1（P450scc, side-chain cleavage）：cholesterol → pregnenolone - CYP11B1（11β-hydroxylase）：11-deoxycortisol → cortisol - CYP11B2（aldosterone synthase）：corticosterone → 18-OH-corticosterone → aldosterone（ZG only）

Microsomal CYP (type II)：依賴 P450 oxidoreductase (POR) + cyt b5（for 17,20-lyase） - CYP17A1：17α-hydroxylase（cortisol 需）+ 17,20-lyase（androgen 需） - CYP21A2（21-hydroxylase）：progesterone → DOC；17OHP → 11-deoxycortisol - CYP19A1（aromatase，chiefly gonad）

Non-CYP： - 3β-HSD2：pregnenolone → progesterone、DHEA → androstenedione - 17β-HSD3（gonadal）、11β-HSD1/2

13.2.4.4 13.2.4 Steroid pathways 三路

        Cholesterol
            │ StAR + CYP11A1  (rate-limiting)
            ▼
       Pregnenolone ───── 17α-OH ─────► 17-OH-Pregnenolone ─── 17,20-lyase ──► DHEA
            │ 3β-HSD                            │ 3β-HSD                            │ 3β-HSD
            ▼                                   ▼                                   ▼
       Progesterone ───── 17α-OH ─────► 17-OH-Progesterone ─── 17,20-lyase ──► Androstenedione
            │ CYP21A2                           │ CYP21A2                            │ 17β-HSD
            ▼                                   ▼                                    ▼
         DOC                             11-deoxycortisol                       Testosterone
            │ CYP11B2                           │ CYP11B1                            │ CYP19 (aromatase, gonad/fat)
            ▼                                   ▼                                    ▼
       Corticosterone                       Cortisol                              Estradiol
            │ CYP11B2
            ▼
       18-OH-Corticosterone
            │ CYP11B2
            ▼
        Aldosterone

   ◄ Mineralocorticoid (ZG) ►   ◄ Glucocorticoid (ZF) ►       ◄ Androgen (ZR → gonad) ►

口訣： - ZG 缺 CYP17（只走左線 → aldosterone） - ZF 缺 CYP11B2（走中線 → cortisol） - ZR 強 17,20-lyase + 弱 3βHSD（走右線 → DHEA + androgen）

13.2.4.5 13.2.5 ACTH 作用機轉

• ACTH → MC2R (melanocortin 2 receptor)（需 MRAP 輔助表達）
• Gs → cAMP → PKA → StAR 磷酸化 + CYP 轉錄
• MC2R / MRAP mutation → familial glucocorticoid deficiency (FGD)

13.2.4.6 13.2.6 RAAS（ZG 專屬）

• Angiotensin II + 高 K → ZG → CYP11B2 上調 → aldosterone
• ACTH 短期 ↑ aldosterone（但慢性 ACTH 不會持續升 aldosterone）

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13.2.5 13.3 Corticosteroid Hormone Action

13.2.5.1 13.3.1 Plasma Binding

• Cortisol 90% 與 CBG (corticosteroid-binding globulin / transcortin) 結合、7% albumin、3-5% free
• CBG 升高：estrogen / pregnancy / OCP；降：cirrhosis / nephrotic / CBG 遺傳缺陷
• Synthetic steroid（dexamethasone、prednisolone）與 CBG 幾無結合（皆 free）
• Aldosterone 大多 free（CBG 弱結合）

13.2.5.2 13.3.2 受體

Receptor	配體	組織
GR（glucocorticoid R, NR3C1）	Cortisol（高親和力）；dexamethasone、prednisolone	廣佈（肝、肌、骨、免疫、腦）
MR（mineralocorticoid R, NR3C2）	Aldosterone + cortisol（同樣親和力）	腎 DCT / CD、心、腦

關鍵問題：cortisol 遠多於 aldosterone（1000x），為何不全部激活 MR？ - 11β-HSD2 在腎 tubule 把 cortisol → cortisone（inactive）→ MR 只被 aldosterone 激活 - 11β-HSD2 缺失 / 甘草酸抑制 → Apparent Mineralocorticoid Excess (AME)：cortisol 激活 MR → 高血壓 + 低 K + 抑制 renin/aldosterone - 11β-HSD1（肝、脂肪）相反：cortisone → cortisol（活化）；抑制劑為代謝症候群藥靶

13.2.5.3 13.3.3 GR signaling

• 基因組 (genomic)：GR + cortisol → 核轉位 → GRE DNA 結合 → 正 / 負轉錄
• 非基因組 (non-genomic)：膜上 GR、快速（秒-分）→ 血管 / 免疫快速反應
• 轉錄抑制（transrepression）：GR 拮抗 NF-κB、AP-1 → anti-inflammatory 關鍵

13.2.5.4 13.3.4 HPA Axis Feedback

正常律動： - Circadian：早晨 6-8 am peak（cortisol 15-25 μg/dL）、晚上 midnight nadir（< 1-3 μg/dL） - Pulsatile：每 1-2 hr 一峰 - Stress / hypoglycemia / 發炎 → CRH → ACTH → cortisol

Feedback 點： - Cortisol 抑 CRH + ACTH（fast + slow feedback） - Dexamethasone 主要抑 ACTH（不影響 cortisol assay）→ 測試 HPA 的利器

13.2.5.5 13.3.5 Corticosteroid 臨床 pharmacology

藥	相對 GC 活性	相對 MC 活性	半衰期（組織）
Hydrocortisone (cortisol)	1	1	短（8-12 hr）
Prednisolone	4	0.8	中（12-36）
Methylprednisolone	5	0.5	中（12-36）
Dexamethasone	25-30	~0	長（36-72）
Betamethasone	25-30	0	長（36-72）
Fludrocortisone	10	125	中；mineralocorticoid 主用

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13.2.6 13.4 Cushing Syndrome — Classification and Pathophysiology

13.2.6.1 13.4.1 分類（Box 13.4）

ACTH-dependent (80%)： - Cushing disease（垂體 ACTH-oma） 70% - Ectopic ACTH syndrome 10-15% - Ectopic CRH syndrome < 1%

ACTH-independent (20%)： - Adrenal adenoma 10-15% - Adrenocortical carcinoma (ACC) 5-8% - Primary pigmented nodular adrenal dysplasia (PPNAD, Carney complex) < 1% - Bilateral macronodular adrenal hyperplasia (BMAH / AIMAH, aberrant receptor / ARMC5 mutation) 1-2% - McCune-Albright syndrome 罕

Iatrogenic / exogenous：最常見原因（本章不展開）

Pseudo-Cushing：酒精、憂鬱、肥胖、懷孕、運動、慢性疾病

13.2.6.2 13.4.2 Cushing Disease

• 85-90% microadenoma（< 1 cm）
• ~40% USP8 mutation（exon 14 hotspot）→ EGFR 循環 → POMC 轉錄 ↑
• Biochemical：ACTH 中度升高（不成比例）、cortisol ↑、失正常 circadian、8 mg dex 抑制 > 50%、CRH stim ACTH ↑
• MRI：60% 見 microadenoma；40% MRI 無明確病灶
• IPSS 用於 MRI 不明（央/周 ACTH ≥ 2 或 CRH 後 ≥ 3）

13.2.6.3 13.4.3 Ectopic ACTH syndrome

兩大類： - Aggressive（SCLC、pancreatic NET、thymic NET aggressive）： - 發病快（< 3 個月） - 色素沉著（POMC → α-MSH） - Hypokalemic alkalosis + edema（cortisol 極高 → MR 激活） - 消瘦 + 糖尿 + myopathy - Indolent（bronchial carcinoid、well-diff thymic NET）： - 症狀拖 18+ 月 - 臨床類似 Cushing disease - 難以與 Cushing disease 鑑別（biochemistry 重疊） - POMC 轉錄異常：SCLC 常有 POMC 長轉錄但不裂解成 ACTH；indolent NET 可完整處理 - Diagnosis：CT chest/abdomen、68Ga-DOTATATE PET 定位；無定位 → IPSS 助鑑別

13.2.6.4 13.4.4 Ectopic CRH syndrome

• 極罕（< 1%）
• bronchial carcinoid、MTC、prostate CA 分泌 CRH
• 垂體 corticotroph hyperplasia（非 adenoma）
• 8 mg dex 可被抑制（~50%），與 pituitary 相似 → 難鑑別

13.2.6.5 13.4.5 Adrenal adenoma / ACC

• Adenoma：單側 < 4 cm、cortisol autonomous、ACTH 抑制 < 5
• ACC：> 4 cm、混合性分泌、快速成長、影像不均；Weiss score ≥ 3

13.2.6.6 13.4.6 PPNAD (Carney complex)

• Autosomal dominant，PRKAR1A mutation（17q22-24）
• 組合：
  • Primary pigmented nodular adrenal disease (PPNAD)
  • Skin lentigines + blue nevi
  • Cardiac myxoma（50%，可致中風 / 死亡）
  • Sertoli cell tumor（testis）
  • GH-oma（5%）
• 影像：bilateral 小結節（< 1 cm）、腺體大小正常
• 治療：bilateral adrenalectomy

13.2.6.7 13.4.7 BMAH / AIMAH

• Bilateral macronodular adrenal hyperplasia
• Aberrant receptor（異位受體）：GIP（food-dependent Cushing）、LH/hCG（月經期 / 孕期）、β-adrenergic、vasopressin、serotonin
• ARMC5 germline mutation 50%（AD）
• 影像：雙側腺體大結節（> 1 cm 至數 cm）
• 診斷：oral glucose / postural / ACTH test 測 aberrant response
• 治療：單側 or 雙側 adrenalectomy（選較功能性的一側）；medical Tx 若 aberrant receptor 識別可用對應 antagonist

13.2.6.8 13.4.8 Cushing 臨床表現

Classical： - “Moon face” + buffalo hump + central obesity + supraclavicular fat - Purple striae（> 1 cm）、thin skin、easy bruising - Proximal myopathy（站起需扶手） - Hypertension 75% - Hyperglycemia / DM 50% - Osteopenia / osteoporosis / vertebral fracture - Psychiatric（抑鬱 / 焦慮 / psychosis / cognitive） - Menstrual irregularity、hirsutism（女性 androgen） - Infection 風險 ↑（免疫抑制 + hyperglycemia） - Thromboembolic 風險 ↑ 2-4x（VTE，圍手術期特別）

兒童： - Growth failure + weight gain（“cross signs”） - 青春期延遲或異常

Subclinical / MACS： - 1 mg dex → cortisol > 1.8 - 無典型 Cushing 特徵但有 HTN / DM / 骨鬆風險 ↑

13.2.6.9 13.4.9 Cushing 診斷流程（詳）

Step 1 — 確認 hypercortisolism（≥ 2 tests +） 1. 24 hr UFC：> 3x ULN 高信度；1-3x 需重覆 + 其他 test 2. 1 mg overnight dex：午夜 1 mg → 8 am cortisol；> 1.8 μg/dL (50 nmol/L) = 陽；false + in obesity、depression、alcoholism、drug（CYP3A4 inducer 如 phenytoin、rifampin 加速代謝） 3. Late-night salivary cortisol：午夜採唾液；≥ 2 次 ≥ 4 nmol/L（0.15 μg/dL）= 陽 4. 2 d low-dose dex (0.5 mg q6h × 2 天)：第 2 天尿 + 血 cortisol；細緻但麻煩

Step 2 — ACTH-dep vs -indep - 8 am ACTH： - < 5 pg/mL → independent（primary adrenal） - ≥ 20 → dependent - 5-20 灰色 → CRH stim 或重測

Step 3 — Pituitary vs ectopic（若 ACTH-dep） - MRI pituitary：60% 見 microadenoma（> 6 mm） - 8 mg dex suppression：抑制 > 50% → pituitary（敏感 60-80%） - CRH stim：ACTH ↑ > 50% 或 cortisol ↑ > 20% → pituitary - Desmopressin stim（較新）：pituitary ACTH-oma 多 V3 受體 → response - Chest CT ± 68Ga-DOTATATE PET：排除 ectopic - IPSS（gold standard）：若以上不一致時

Step 4 — IPSS（bilateral inferior petrosal sinus sampling） - 技術：兩側股靜脈 + catheter → IPS → central / peripheral ACTH baseline + CRH 100 μg IV → 2/5/10 min - Baseline C/P ≥ 2 → pituitary - CRH-stim C/P ≥ 3 → pituitary - Sensitivity / specificity ~95% - 陷阱：anatomy variation → 採樣失敗；治療中的 Cushing 可 false negative

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13.2.7 13.5 Glucocorticoid Deficiency (Addison / Central / CAH)

13.2.7.1 13.5.1 Primary AI（Addison disease）

流行病學：0.8/100,000/年、盛行 4-11/100,000。

病因：

A) Autoimmune adrenalitis（先進國 70-90%）： - Anti-21-OH antibody 75% + - Pathology：lymphocytic infiltration → cortical atrophy（medulla 保留） - APS 1 (APECED)：AIRE mutation（染 21q22）→ mucocutaneous candidiasis + hypoPTH + Addison + hypogonadism + 甲低 + 吸收不良 + ectodermal dysplasia - APS 2 (Schmidt)：Addison + T1DM + 甲狀腺 autoimmune + hypogonadism；HLA-DR3/DR4 - Checkpoint inhibitor (anti-CTLA-4 / anti-PD-1)：罕致 Addison（hypophysitis 較常）

B) 感染（全球最多）： - TB：血行傳播；早期腺體大 + epithelioid granuloma + caseation；晚期 fibrosis + calcification（50% +） - HIV/AIDS：CMV adrenalitis、atypical mycobacteria、Kaposi sarcoma - Fungal：histoplasmosis、cryptococcus、coccidioidomycosis（endemic area）

C) 浸潤： - Metastasis：lung、breast、lymphoma；需 > 90% cortex 損毀才出 AI - Amyloid、hemochromatosis

D) 出血： - Waterhouse-Friderichsen syndrome：meningococcus → 雙側出血 → 急性 AI + shock - 抗凝藥、APS、敗血症

E) 遺傳： - ALD (X-linked adrenoleukodystrophy)：VLCFA 累積；兒童腦型、AMN（成人）、Addison-only（7% 純 AI） - AHC (adrenal hypoplasia congenita)：DAX1 (NR0B1) mutation → AI + HH - SF1 mutation：46,XY DSD + AI - MC2R / MRAP mutation：familial glucocorticoid deficiency（FGD，只 GC 缺、MC 正常） - CAH：見 13.6

F) 藥物： - 抑合成：ketoconazole、levoketoconazole、metyrapone、osilodrostat、etomidate、mitotane - 加速代謝：phenytoin、rifampin、carbamazepine、phenobarbital、St. John’s wort

G) 雙側 adrenalectomy：Cushing 或 pheo refractory 後

13.2.7.2 13.5.2 Central AI（secondary / tertiary）

• Secondary：垂體 ACTH 缺（pituitary adenoma、apoplexy、Sheehan、RT、ICI hypophysitis、surgery）
• Tertiary：下視丘 CRH 缺、或長期外源 steroid 壓 HPA 軸（最常）
• 特點：
  • Mineralocorticoid 保留（RAAS 不受影響）→ 無 hyperkalemia、輕 hyponatremia
  • 無 hyperpigmentation（ACTH 不高）
  • 可能合併其他 pituitary hormone 缺

13.2.7.3 13.5.3 臨床表現

Primary AI： - 疲勞、虛弱、體重↓ - 厭食、噁心、嘔吐、腹痛 - 低血壓 + orthostatic - Hyperpigmentation（口腔黏膜、指縫、乳暈、手術疤）——primary only - 鹽饞（salt craving）——mineralocorticoid 缺特徵 - 月經異常（女性）

實驗室： - Hyponatremia（primary + central）、Hyperkalemia（primary only） - Hypoglycemia - Eosinophilia、lymphocytosis - Mild normocytic anemia - BUN ↑、calcium 可輕升

Adrenal crisis：shock、意識、死亡

13.2.7.4 13.5.4 診斷

Step 1 — 確認 cortisol 缺： - 8 am cortisol： - < 3 μg/dL（80 nmol/L）→ 診斷 AI - 3-15 → 需 stim test - > 15-18 → 排除 - Short synacthen (ACTH 1-24) test (SST)：250 μg IV → 30/60 min cortisol；peak < 18 μg/dL（500 nmol/L）= AI - Low-dose SST (1 μg)：更敏感（尤其 early central AI）但需專業實驗室 - Insulin tolerance test (ITT, gold for HPA)：誘發 hypoglycemia（< 40 mg/dL）→ cortisol > 18 = 正常；禁 old / CAD / epilepsy - Glucagon stim：替代 ITT - Metyrapone test：古老、不常用

Step 2 — Primary vs central： - ACTH：> 100 pg/mL + low cortisol = primary；< 20 + low cortisol = central - Renin / aldosterone：primary 有 mineralocorticoid 缺（renin ↑ + aldosterone ↓）

Step 3 — 找病因： - Anti-21-OH Ab → autoimmune - VLCFA → ALD（男性） - MRI adrenal：infection / 出血 / 浸潤 - MRI pituitary：central AI

13.2.7.5 13.5.5 治療

Replacement（Primary AI）： - Hydrocortisone 15-25 mg/d 分 2-3 次：AM 10, noon 5-10, PM 0-5（模擬 circadian） - 或 modified-release HC（Plenadren）/ dual-release HC：OD - 或 Prednisolone 3-5 mg AM（長效、少次） - Dexamethasone 不用（抑 ACTH 過強、易超量） - Fludrocortisone 0.05-0.2 mg AM（primary only，central 不需） - DHEA 25-50 mg AM：女性可考慮（改善 wellbeing / libido）；非常規

Replacement（Central AI）： - 同上但不需 fludrocortisone - 先補 HC 再補 levothyroxine（thyroxine 先補會加速 cortisol clearance → adrenal crisis）

Stress dose： - Minor（輕感冒、小手術 ≤ 1 hr）：加倍 × 2-3 天 - Moderate（發燒、中型手術）：HC 50-75 mg/d - Major（敗血、大手術）：HC 200-400 mg/d IV（100 mg q6-8h）

Sick-day rules（病人教育）： - 體溫 > 38°C → 雙倍 HC × 2-3 天 - 嘔吐 / 腹瀉 / 無法 po → IM HC 100 mg 自打 + 急診 - 隨身攜帶 HC 100 mg ampoule + emergency card + MedicAlert bracelet - 牙科、術前 2 h 加 50 mg

Monitoring： - 臨床（體重、BP、水腫） - Na + K + renin（primary AI：正常 K + renin 上限，過高 renin → 加 fludro） - Over-replacement 風險：體重、骨鬆、HTN、DM、紫紋

13.2.7.6 13.5.6 Adrenal Crisis

誘發： - 感染、手術、創傷、鎮靜、懷孕、運動 - 未停用 CYP3A4 inducer（phenytoin、rifampin） - iatrogenic 突停外源 steroid

症狀：hypotension refractory to fluid、shock、意識、嘔吐、腹痛、hypoglycemia、hyponatremia + hyperK（primary）

處置（優先序）： 1. IV hydrocortisone 100 mg bolus → 50 mg q6h 或 200 mg/24 hr CI 2. IV normal saline 1-2 L within 1 hr 3. Glucose（若 hypoglycemia） 4. 找 precipitant + 處理 5. 禁 diuretic；謹慎 K（primary AI hyperK 多因 mineralocorticoid 缺，補 HC 有 mineralocorticoid 活性 + fluid resuscitation → K 自行降）

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13.2.8 13.6 Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH)

13.2.8.1 13.6.1 分類與比例

缺陷酶	基因	比例	cortisol	MC（aldo）	Androgen	特徵
21-OH	CYP21A2	95%	↓	↓（SW 75%）	↑	女性男化、SW、NCAH PCOS-like
11β-OH	CYP11B1	5%	↓	↑（DOC）→HTN	↑	女性男化 + HTN + hypoK
17α-OH	CYP17A1	罕	↓	↑（DOC）→HTN	↓	HTN + hypogonadism（男性 undervirilization、女性無 puberty）
3β-HSD2	HSD3B2	罕	↓	↓	mild↑（DHEA）	SW + mild 男女化
StAR / lipoid CAH	STAR	極罕	↓↓	↓↓	↓↓	最嚴重、脂質堆積破腺體、46,XY 46,XX 均女性外生殖
P450scc	CYP11A1	極罕	↓	↓	↓	類似 lipoid 但無脂質
POR	POR	罕	↓	可變	可變	Antley-Bixler skeletal + 男女化 + ambiguity
Aldosterone synthase	CYP11B2	罕	正常	↓	正常	無 cortisol 問題，僅 SW；不屬 “CAH” 嚴格定義

13.2.8.2 13.6.2 21-OH Deficiency（CYP21A2）

Genetics： - CYP21A2 位於 6p21.3 HLA locus - 高度同源 pseudogene CYP21A1P 導致 gene conversion（95% 突變來自） - AR 遺傳，compound heterozygous 65-75% - 基因型-表型對應良好（最輕的 allele 決定）

臨床三型：

A) Classic salt-wasting (SW) — 75% of classic： - 新生兒（2-3 週）出現 SW crisis：嘔吐、feeding poor、脫水、循環衰竭 - 實驗室：hypoNa + hyperK + metabolic acidosis + low aldosterone + high renin + 17OHP 極高 (> 300 nmol/L) - 女性：外生殖器男化（clitoromegaly、labial fusion、urogenital sinus）— Prader stage 1-5（Prader 5 完全男化） - 男性：可能延誤診斷（無明顯 ambiguity） - 新生兒 heel stick 篩（台灣 2013 年全面）：17OHP 初篩 + 必要時確認

B) Classic simple virilizing (SV) — 25%： - 無 SW crisis（mineralocorticoid 保留） - 女性新生兒期 ambiguity（輕於 SW） - 男性童年期早發 pubarche、growth spurt、骨齡超前 - 無治療 → 早期 epiphyseal closure → 短材

C) Non-classic (NCAH) — 1:200： - 兒童 / 青少年 / 成人發病 - 女性：premature pubarche、hirsutism、PCOS-like、月經異常、不孕、androgen alopecia - 男性：常無症狀或早發禿 - ~30% 成人有 subnormal cortisol response 但罕 adrenal crisis - 診斷：basal 17OHP > 5 nmol/L + ACTH stim 17OHP > 30 nmol/L

CAH-X syndrome： - 8% 有 TNXB gene deletion（大 CYP21A2 deletion 帶到 TNXB） - Ehlers-Danlos-like joint hypermobility（heterozygous），心瓣膜異常（homozygous）

治療： - 兒童： - Hydrocortisone 10-15 mg/m²/d 分 3 次（晚上大劑量模擬晨 ACTH surge，但增加副作） - 或 intermediate potency 不建議（長效壓制生長） - Fludrocortisone 0.05-0.2 mg（SW） - 目標：壓制 17OHP + androstenedione 但不過度 → 正常生長 + 骨齡 - 成人： - Prednisolone 5 mg / Dexamethasone 0.25-0.5 mg 晚上（長效，方便但副作） - 最優：Modified-release HC (e.g., Chronocort) 2020+ EMA 核准，循環 HC → 睡前一丸、凌晨峰 - 新藥：Crinecerfont（Crenessity, CRH-R1 antagonist）2024 FDA： - Phase 3 CAHtalyst + CAHmelia positive - 減少所需 GC 量 25-30% - 成人 + 兒童（≥ 4 y）雙適應症 - Prenatal dexamethasone：有爭議，曾用以預防 46,XX 胎兒男化，但神經認知 concern → 2020 ESE 建議僅研究設置下使用 - Bilateral adrenalectomy：refractory cases，極少；需 permanent GC + MC 替代 - 不孕 ART：女性經 suppression 後 ovulation recovery；男性 TART（testicular adrenal rest tumor）

13.2.8.3 13.6.3 11β-OH Deficiency（CYP11B1）

• 5% CAH；more common 摩洛哥、伊朗猶太
• Cortisol ↓ + 11-DOC 累積（mineralocorticoid activity）→ HTN + hypoK
• 女性外生殖器男化、男性無明顯
• 17OHP 輕升（不如 21-OH 高）；11-DOC + DOC 升
• 治療：HC + 可能 antihypertensive；不需 fludrocortisone（DOC 就地）

13.2.8.4 13.6.4 17α-OH Deficiency（CYP17A1）

• 極罕
• Cortisol + androgen ↓；DOC 大量 → HTN + hypoK
• 46,XY：undervirilization / 女性化 / ambiguity；46,XX：正常女性生殖器但青春期不發
• 治療：HC + sex steroid 替代

13.2.8.5 13.6.5 3β-HSD2 Deficiency

• 罕
• Cortisol + aldosterone + sex steroid 全降
• 男女皆 mild androgen 異常（DHEA 略升，弱 androgen）
• SW 嚴重；治療 HC + fludrocortisone + sex steroid

13.2.8.6 13.6.6 Lipoid CAH / StAR deficiency

• 最嚴重
• 脂質堆積 → 腺體破壞
• 46,XY 46,XX 皆外生殖器女性
• SW 生後早期出現、若不治療致命
• 治療：HC + fludrocortisone + sex steroid + surgery

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13.2.9 13.7 Adrenal Incidentaloma, Adenoma, and ACC

13.2.9.1 13.7.1 流行病學

• Incidentaloma = CT / MRI 因他因發現的 adrenal mass
• 盛行 1-8%（> 50 y 可 7%）
• 隨年齡增加
• 惡性比例 < 5%（非原發；多為 metastasis）
• 功能性 ~15%

13.2.9.2 13.7.2 Imaging workup

CT 特徵（最重要）： - Non-contrast CT (NCCT)： - < 10 HU → lipid-rich adenoma（benign）；不需進一步 workup - ≥ 10 HU → 需 contrast washout

Contrast washout（delayed 15 min）： - Absolute washout > 60% 或 relative > 40% → lipid-poor adenoma（benign） - < 60%/< 40% → 不明確 → MRI chemical shift / FDG-PET

MRI chemical shift： - T1 in-phase vs out-phase：adenoma 含脂 → out-phase signal 下降 > 20%（benign）

FDG-PET： - SUV ratio tumor/liver > 1.5 → 可能惡性（metastasis / ACC） - 但 pheo 也 FDG-avid，需 metanephrine 排除先

Red flags for malignancy： - > 4 cm（但 benign adenoma 也可大） - > 10 HU + washout 不好 - Irregular margin、heterogeneous、necrosis、calcification - Rapid growth > 1 cm / year - LN 腫大、vascular invasion

不建議 biopsy（除非 known malignancy 要組織學確認）： - 禁忌於未排除 pheo（會致命） - Tract seeding 風險（ACC）

13.2.9.3 13.7.3 Functional workup（所有 incidentaloma 都要做）

基本三 test： 1. 1 mg overnight dex → 8 am cortisol： - ≤ 1.8 μg/dL (50 nmol/L) = 排除 autonomous cortisol - > 1.8 = MACS（mild autonomous cortisol secretion） - > 5 = overt Cushing 2. Plasma aldosterone / renin activity (ARR)（若 HTN 或 hypoK）： - Aldo / renin > 20（SI unit 等效）+ aldo > 15 ng/dL + renin suppressed → PA（primary aldosteronism） 3. Plasma metanephrines（或 24 hr urine metanephrines）：排除 pheochromocytoma - > 3x ULN → 高度懷疑 - 臨床 + CT feature（T2 hyperintense、heterogeneous）支持

額外 test（臨床 indication）： - DHEAS（若 hirsutism、男化 → 懷疑 ACC / androgen-secreting adenoma） - 17OHP（若年輕 PCOS-like → 排除 NCAH） - Estradiol（男性）、testosterone（女性）

13.2.9.4 13.7.4 治療決策

Surgery indications： - > 4 cm（即使 benign-looking） - Functional（overt Cushing、pheo、aldosteronoma、androgen-secreting） - Imaging 可疑 malignancy - Growth > 1 cm / year - MACS + DM / HTN / 骨鬆（個人化）

Laparoscopic adrenalectomy： - < 6 cm + no vascular invasion 為指徵 - 左右術式差異（右手術高 IVC 出血風險） - 後腹膜途徑（retroperitoneal） 對肥胖 + 既有手術史者優

Open adrenalectomy： - > 6 cm + 疑 ACC + vascular invasion 必需 - en bloc resection，含周圍脂肪、可能腎或肝切 - 不可術中裂開（tumor spillage）—病理學必 R0

追蹤（non-functional benign）： - 1 年 CT 追蹤：穩定 < 1 cm → 停追 - 或 2 年後一次（AACE/AME 建議） - Functional test 4 年一次（若 MACS 或臨床變化）

13.2.9.5 13.7.5 ACC（Adrenocortical Carcinoma）

流病： - 1-2 per million / year - Bimodal：兒童 < 5 y（Li-Fraumeni 80% TP53）+ 40-50 歲 - Female : male 1.5:1

基因： - TP53（Li-Fraumeni）：< 18 y ACC 80% TP53 germline - IGF2 overexpression（11p15 LOI） - CTNNB1（β-catenin）activating - ZNRF3 loss (~20%) - Beckwith-Wiedemann syndrome：rare ACC

臨床： - 60% 功能性：Cushing（最常）> androgen（女性男化）> mineralocorticoid > estrogen（男性女化） - 非功能性 40%：腹痛、腫塊感、體重↓、B 症狀

Imaging： - > 4 cm typical - Heterogeneous、necrosis、calcification 30% - IVC / renal vein invasion - LN + distant metastasis（肺、肝、骨）

病理： - Weiss score ≥ 3（共 9 項）： 1. Nuclear grade III/IV 2. Mitoses > 5/50 HPF 3. Atypical mitoses 4. Clear cells ≤ 25% 5. Diffuse architecture > 1/3 6. Necrosis 7. Venous invasion 8. Sinusoidal invasion 9. Capsular invasion - Ki-67 > 5% aggressive

Staging（ENSAT）： - Stage I：< 5 cm、局限 - Stage II：> 5 cm、局限 - Stage III：局部侵犯（LN+、鄰近） - Stage IV：遠端轉移

治療： - Radical adrenalectomy（open，R0）：首選；laparoscopic 有 spillage 風險 - Adjuvant mitotane：high-risk（stage III、R1、Ki-67 > 10%） - Advanced / metastatic：EDP + mitotane（etoposide + doxorubicin + cisplatin + mitotane）= FIRM-ACT 標準 - Mitotane monotherapy：low-volume metastatic - Second-line：gemcitabine + capecitabine、streptozocin + mitotane、免疫（pembrolizumab / nivolumab + ipilimumab）± TKI trial - Palliative EBRT：骨 / 腦 metastasis

Mitotane（鳥不生蛋藥）： - 腎上腺皮質毒性（破壞細胞）+ 抑 steroidogenesis - 起始 1-2 g/d，target blood level 14-20 μg/mL - 副作嚴重：GI、CNS（疲勞、認知）、gynecomastia、dyslipidemia - 誘導 CYP3A4 → 其他藥物（HC、OCP、warfarin）代謝加快

Follow-up： - Stage I-III：CT chest / abdomen + cortisol / ACTH / DHEAS 每 3 個月 × 2 年 → 6 個月 × 3 年 → 年 - Tumor marker：若 functional，follow 激素 - 5-y OS：I 80%、II 60%、III 50%、IV 15%

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13.3 📝 Self-Test（20 題 MCQ + 詳解）

Q1. 關於 adrenal cortex 分區，下列何者正確？

A. ZG 表達 CYP17A1 可產 androgen B. ZF 是 aldosterone 主要來源 C. ZR 17,20-lyase 活性強、是 DHEA / DHEAS 主要來源 D. ZG 表達 CYP11B1 E. ZF 是 androgen 主要來源

📖 解答

答案：C

解析： - ZG 無 CYP17A1 → 只走 aldosterone 路線 - ZF → cortisol（CYP17 + CYP21 + CYP11B1） - ZR → DHEA / DHEAS / androstenedione（17,20-lyase 強、cyt b5 輔助） - CYP11B2（aldosterone synthase）在 ZG

Bible 引用：13.1.2

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Q2. Steroidogenesis 的 rate-limiting step 是？

A. CYP21A2 B. CYP11B1 C. 3β-HSD2 D. StAR 蛋白介導 cholesterol 進入 inner mitochondrial membrane E. CYP11A1

📖 解答

答案：D

解析： - StAR 是 ACTH 急性調節 cholesterol 進 mitochondria 的 rate-limiting step - StAR mutation → Lipoid CAH（最嚴重） - CYP11A1 緊接其後催化 side-chain cleavage（cholesterol → pregnenolone） - 其他酶是後續步驟

Bible 引用：13.2.2

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Q3. 一位 35 歲女性 Cushing 症狀明顯，8 am ACTH = 45 pg/mL，8 mg dex suppression cortisol 抑制 > 50%，MRI 見 4 mm pituitary microadenoma。最可能診斷為？

A. Ectopic ACTH syndrome B. Adrenal adenoma C. Cushing disease D. Primary PPNAD E. Exogenous steroid use

📖 解答

答案：C

解析： - ACTH 升高（45）→ ACTH-dependent - 8 mg dex 抑制 > 50% → pituitary（非 ectopic） - MRI 見 microadenoma 支持 - Cushing disease 是診斷

Bible 引用：13.4.2

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Q4. Cushing disease 患者中最常見的分子標記為？

A. USP8 wild-type B. TP53 mutation C. USP8 hotspot mutation (exon 14) ~40% D. BRAF V600E E. GNAS mutation

📖 解答

答案：C

解析： - USP8 mutation ~40% Cushing disease（exon 14 hotspot） - 機轉：EGFR 去 ubiquitin → POMC ↑ + ACTH ↑ - 其他 mutation 於 Cushing disease 罕 - TP53 主要 ACC / Li-Fraumeni

Bible 引用：13.4.2

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Q5. 關於 IPSS（inferior petrosal sinus sampling），何者錯誤？

A. CRH 後 C/P ACTH ratio ≥ 3 → pituitary B. Baseline ratio ≥ 2 → pituitary C. Sensitivity/specificity > 95% D. 適用於 MRI 無明顯病灶但 biochemistry ACTH-dep E. 不需要 bilateral 同時採樣

📖 解答

答案：E

解析： - IPSS 必需 bilateral 同時採樣（central vs peripheral 雙側對照） - Anatomy variation 可致 false negative - 其他選項正確

Bible 引用：13.4.9 Step 4

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Q6. 62 歲男性快速體重減輕、色素沉著、hypokalemic alkalosis 2 個月；ACTH 極高，24 hr UFC 極高，8 mg dex 未抑制。最可能診斷？

A. Cushing disease B. PPNAD C. Ectopic ACTH syndrome（SCLC） D. McCune-Albright E. BMAH

📖 解答

答案：C

解析： - 快速病程、color 沉著、hypoK alkalosis → 惡性 ectopic ACTH（典型 SCLC） - 8 mg dex 不抑制 → 非 pituitary - ACTH 極高 → 非 ACTH-independent - 下一步：CT chest / Ga-DOTATATE PET

Bible 引用：13.4.3

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Q7. Primary adrenal insufficiency（Addison）的典型實驗室變化不包括？

A. Hyponatremia B. Hyperkalemia C. Hypoglycemia D. Hypokalemia E. Eosinophilia

📖 解答

答案：D

解析： - Primary AI：mineralocorticoid 缺 → hyperK（非 hypoK） - hypoNa + hyperK + hypoglycemia + eosinophilia + 輕度 normocytic anemia - Central AI 無 hyperK（RAAS 正常）

Bible 引用：13.5.3

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Q8. 急性 adrenal crisis 的首要治療為？

A. IV thyroxine B. IV hydrocortisone 100 mg bolus + saline C. Oral prednisolone D. IV fludrocortisone E. IV dexamethasone 僅

📖 解答

答案：B

解析： - IV HC 100 mg bolus + 50 mg q6h（mineralocorticoid 活性充足，不需額外 fludro） - IV normal saline 1-2 L/hr - Glucose 若低 - 治療 precipitant（感染等） - Dexamethasone 無 mineralocorticoid activity，不優選

Bible 引用：13.5.6

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Q9. 21-OH deficiency classical SW（salt-wasting）type 典型新生兒表現不包括？

A. 女性外生殖器男化 B. Hypokalemia C. Hyponatremia + hyperkalemia D. 17OHP 極高 E. 出生 2-3 週 feeding poor + 脫水

📖 解答

答案：B

解析： - 21-OH SW 特徵：hypoNa + hyperK + metabolic acidosis（鹽耗） - 非 hypoK（那是 11β-OH 或 17α-OH 的特徵因 DOC 累積） - 17OHP 極高（> 300 nmol/L） - 女性新生兒外生殖器男化（Prader 1-5）

Bible 引用：13.6.2

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Q10. 11β-OH deficiency 的特徵與 21-OH 不同之處為？

A. 女性男化 B. Cortisol 低 C. 17OHP 高 D. 高血壓 + hypokalemia（DOC 累積） E. ACTH 升高

📖 解答

答案：D

解析： - 11β-OH 缺 → 11-DOC 累積，具 mineralocorticoid activity → HTN + hypoK（沒 SW） - 21-OH 缺相反：salt-wasting + hyponatremia + hyperK - 其他共同點：皆有女性男化 + cortisol ↓ + ACTH ↑

Bible 引用：13.6.3

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Q11. 關於 adrenal incidentaloma，以下何者是 benign adenoma 的最強單一指標？

A. Size > 4 cm B. NCCT < 10 HU C. Heterogeneous D. Calcification E. FDG PET avid

📖 解答

答案：B

解析： - NCCT < 10 HU → lipid-rich adenoma（99% benign） — 最強 single marker - 若 ≥ 10 HU → delayed contrast washout > 60%（absolute）or > 40%（relative）→ lipid-poor adenoma - > 4 cm 可疑但 benign 也可大 - FDG avid 提示惡性 or pheo

Bible 引用：13.7.2

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Q12. Adrenal mass 不應 biopsy 的主要原因為？

A. 技術困難 B. 感染風險 C. 可能是 pheo → 出血性 crisis 致命 D. 所有 adrenal biopsy 皆為 ACC E. 費用

📖 解答

答案：C

解析： - 未排除 pheo 前 biopsy 禁忌（catecholamine surge → fatal crisis） - Tract seeding 也是 ACC 風險 - 除非 known 癌症需組織學確認，否則不 biopsy

Bible 引用：13.7.2

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Q13. MACS（mild autonomous cortisol secretion）定義為？

A. 24 hr UFC 極高 B. 1 mg overnight dex 後 cortisol > 1.8 μg/dL + 無典型 Cushing 特徵 C. ACTH 極低 D. Salivary cortisol 極高 E. 明顯 Cushing 表現

📖 解答

答案：B

解析： - MACS：1 mg dex → cortisol > 1.8 μg/dL (50 nmol/L) - 無典型 Cushing 表現（若有 → overt Cushing） - 但可能與 DM、HTN、骨鬆 相關 → 評估是否 adrenalectomy - AACE/AME 2023 接續 ESE 2016 用此定義

Bible 引用：13.7.3

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Q14. PPNAD 與下列哪個遺傳病最相關？

A. MEN1 B. MEN2A C. Carney triad D. Carney complex（PRKAR1A） E. Cowden syndrome

📖 解答

答案：D

解析： - Carney complex：AD、PRKAR1A（17q22-24）；** skin lentigines + cardiac myxoma + PPNAD + Sertoli cell + GH-oma** - Carney triad（不同）= paraganglioma + GIST + pulmonary chondroma（sporadic，女性） - MEN1 / MEN2 / Cowden 皆有其他腺體組合

Bible 引用：13.4.6

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Q15. 下列何者是 BMAH / AIMAH 的典型 food-dependent Cushing 機轉？

A. ACTH 過量 B. 食物後 GIP 分泌 → 異位 GIPR 於腎上腺 → cortisol 升 C. Cortisol autonomous D. TP53 mutation E. β-catenin 活化

📖 解答

答案：B

解析： - Food-dependent Cushing：異位 GIP receptor 表達於腎上腺 → 飯後 GIP 促分泌 → cortisol - 其他 aberrant receptor：LH/hCG（月經 / 孕期）、β-adrenergic、vasopressin、serotonin - ARMC5 germline mutation 50% BMAH

Bible 引用：13.4.7

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Q16. ACC（Adrenocortical carcinoma）與下列何基因最強相關（兒童）？

A. BRCA1 B. APC C. TP53（Li-Fraumeni，兒童 ACC 80%） D. MLH1 E. RET

📖 解答

答案：C

解析： - 兒童 < 18 y ACC 80% TP53 germline（Li-Fraumeni） - 成人 ACC TP53 somatic 多 - 其他 ACC 驅動：IGF2、CTNNB1、ZNRF3 - Li-Fraumeni 多癌風險：breast、sarcoma、brain、leukemia

Bible 引用：13.7.5

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Q17. Advanced ACC 的 first-line systemic therapy（FIRM-ACT 標準）為？

A. Mitotane 單獨 B. Pembrolizumab 單獨 C. EDP + mitotane（etoposide + doxorubicin + cisplatin + mitotane） D. Lenvatinib 單獨 E. Sorafenib

📖 解答

答案：C

解析： - FIRM-ACT trial 2012：EDP + mitotane > streptozocin + mitotane - Low-volume metastatic 可 mitotane alone 試 - Second-line：gemcitabine + capecitabine、免疫 + TKI combo 試驗中

Bible 引用：13.7.5

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Q18. Crinecerfont（Crenessity）2024 FDA 批核用於？

A. Cushing disease B. ACC C. Primary AI D. CAH（21-OH deficiency，減少所需 GC 劑量） E. Pheochromocytoma

📖 解答

答案：D

解析： - Crinecerfont = CRH-R1 antagonist - 2024 FDA 批：CAH（classic 21-OH deficiency）成人 + 兒童 ≥ 4 y - Phase 3 CAHtalyst + CAHmelia positive - 機轉：降 ACTH → 降 adrenal androgen 過量 → 可減 GC 替代量 25-30%

Bible 引用：Intro + 13.6.2

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Q19. 11β-HSD2 缺失致下列哪個症候？

A. 11β-OH deficiency CAH B. Apparent Mineralocorticoid Excess (AME) C. Addison disease D. Liddle syndrome E. Bartter syndrome

📖 解答

答案：B

解析： - 11β-HSD2（腎 DCT）將 cortisol → cortisone，保護 MR 不被 cortisol 激活 - 缺失或甘草酸過量抑 11β-HSD2 → cortisol 激活 MR → AME - 表現：HTN + hypoK + low renin + low aldo（suppressed by high cortisol → MR）

Bible 引用：13.3.2

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Q20. Dexamethasone 在 Cushing 診斷中最大的用處是？

A. 取代 cortisol 替代 B. 作為 suppression test（抑 ACTH 不影響 cortisol assay） C. 治療 adrenal crisis D. 預防骨質疏鬆 E. 治療 pheo crisis

📖 解答

答案：B

解析： - Dexamethasone 強力抑 ACTH + 不與 cortisol assay 交叉反應 → 理想 suppression test 藥 - 1 mg overnight、2 mg/d LDDST、8 mg HDDST 皆用 - 治療 adrenal crisis 不首選（無 mineralocorticoid activity + 延後效果）

Bible 引用：13.3.5 + 13.4.9

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13.4 📝 Self-Test 補強（Q21-25 — 跨節整合 cross-section MCQ）

以下 5 題皆是整章複習型題目，把 Cushing / Addison / CAH / Incidentaloma / ACC 五個臨床主軸的鑑別與決策合在一起，模擬國考最後幾題「綜合題」設計。

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Q21. 一位 38 歲女性 6 個月內體重增加 12 公斤、月經紊亂、新發糖尿病與高血壓；理學見 supraclavicular fat pad、腹部紫色 striae > 1 cm、近端肌無力。下列哪一組初篩最符合 Endocrine Society 2008 / 2024 update「至少兩項陽性即確認 hypercortisolism」的建議？

A. 隨機 cortisol + 隨機 ACTH B. 24 hr UFC 單次 + 8 am cortisol C. 24 hr UFC（≥ 2 次）+ 1 mg overnight DST + late-night salivary cortisol（≥ 2 次）任兩項陽性 D. CRH stim + 8 mg HDDST E. IPSS + pituitary MRI

📖 解答

答案：C

解析： - Step 1 確認 hypercortisolism：必須在三項一線檢查中至少兩項陽性才能確診（避免單次假陽 / 假陰） - 24 hr UFC ≥ 3× ULN（建議至少做 2 次以提升 sensitivity） - 1 mg overnight dexamethasone suppression：cortisol > 1.8 μg/dL → 陽 - Late-night salivary cortisol：≥ 2 次 ≥ 4 nmol/L - A：隨機 cortisol 受 diurnal 變動大，不用作篩檢 - B：單次 UFC 不夠 + 8 am cortisol 是 Addison 篩檢工具不是 Cushing - D：HDDST + CRH stim 是Step 3 鑑別 pituitary vs ectopic，不是初篩 - E：IPSS 是Step 4 影像不明確時的金標

Bible 引用：13.4.7 + 13.4.8

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Q22. 一位 42 歲男性「不典型 Cushing」：8 am ACTH 110 pg/mL（極高）、24 hr UFC 8× ULN、8 mg dex suppression 未抑制、CRH stim ACTH 上升 < 50%、MRI pituitary 正常；同時 hypoK alkalosis（K 2.8 mmol/L）+ 色素沉著 + 體重急速減輕 + 胸部 CT 見 1.8 cm 右上肺結節。下一步最合適？

A. 經蝶骨垂體手術 B. 胸部結節 biopsy / 切除（最可能 ectopic ACTH from bronchial carcinoid）+ 同時啟動 ketoconazole 或 metyrapone block 控制 hypercortisolism C. IPSS 確認 pituitary D. 直接雙側 adrenalectomy E. Mitotane

📖 解答

答案：B

解析： - Ectopic ACTH 5 大線索全到位：① 男性 ② 短病程 + 體重急減（< 3 個月）③ hypoK alkalosis 嚴重 ④ 色素沉著 ⑤ HDDST 不抑 + CRH stim ACTH 增量 < 50% + MRI 正常 + 肺結節 - 最常見 ectopic source：SCLC（肺）、bronchial carcinoid、thymic NET、pheochromocytoma、MTC、pancreatic NET - 處置：① 找原發 → 手術切除是 definitive；② 同時用 steroidogenesis inhibitor（ketoconazole 600-1200 mg/d、metyrapone、osilodrostat）控制嚴重高 cortisol 引起的高血糖、hypoK、感染風險 - A：HDDST 未抑 + CRH stim 不增 + MRI 正常 → 不是 pituitary - C：影像 + 動態檢查已強烈指 ectopic，IPSS 反而會混淆（且 ectopic 病人 IPSS 是 peripheral / central ratio < 2 確認） - D：bilateral adrenalectomy 是 ectopic 找不到 source 或藥物無法控制時的 last resort - E：mitotane 用於 ACC，不是 ectopic

Bible 引用：13.4.4 + 13.4.10

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Q23. 一位 25 歲女性主訴多毛 + 月經稀發 + 不孕，無 cortisol 過量徵象、血壓正常、無 virilization；早晨 17-OH-progesterone（早卵泡期）= 850 ng/dL（基準 < 200）、ACTH 1 μg cosyntropin stim 後 17-OHP 升至 18,000 ng/dL。下列何者最可能且正確處置為？

A. Classic salt-wasting CAH，立即 stress dose hydrocortisone + fludrocortisone B. Non-classic 21-OH deficiency（NCAH）；不孕治療為主：低劑量 prednisone / dexamethasone 抑 androgen，COC 改善多毛，受孕前確認伴侶 carrier 狀態（cascade screening） C. 11β-OH deficiency；spironolactone D. PCOS；只用 metformin E. ACC；adrenalectomy

📖 解答

答案：B

解析： - NCAH = Non-classic CAH：盛行率 1:200（高加索 / Ashkenazi 猶太 1:50-1:100），表現為晚發多毛、月經紊亂、不孕、PCOS-like，無 cortisol / aldosterone 缺失 - 診斷金標：ACTH 1 μg cosyntropin stim 後 17-OHP > 1,000 ng/dL（10× ULN 以上更明確）；本例 18,000 ng/dL → 確診 - 處置三軸：① 生育：低劑量 GC（preconception 改 hydrocortisone、避 dex 過 placenta）抑過剩 androgen；② 多毛 / 月經：COC ± antiandrogen；③ 遺傳諮詢：cascade screening 配偶（若雙 carrier → 1/4 classic CAH 風險，考慮產前 dex prevent 女嬰 virilization — 仍有爭議） - A：NCAH 無新生兒 salt-wasting，不需 fludro - C：11β-OH 會有 HTN + DOC 升，本例血壓正常且 17-OHP 強指 21-OH defect - D：PCOS 是排除 NCAH 後才能下；17-OHP stim 已強烈指 NCAH - E：ACC 不會這樣表現（無 virilization、塊大）

Bible 引用：13.6.4 + 13.6.5

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Q24. 一位 56 歲男性健檢腹部 CT 偶見右側 adrenal 3.2 cm 結節，NCCT 18 HU、delayed contrast washout absolute = 72%；激素檢查：1 mg DST 後 cortisol 2.6 μg/dL（> 1.8）、ACTH < 5 pg/mL、24 hr UFC 正常、aldosterone/renin 正常、normetanephrine 正常。下列何者最符合 ESE/ENSAT 2023 incidentaloma guideline + MACS 2024 update的處置？

A. 立即 adrenalectomy B. 因 NCCT > 10 HU 且非 lipid-rich → 直接判 ACC、轉腫瘤科 C. 判定為「benign adenoma with mild autonomous cortisol secretion (MACS / possible autonomous cortisol secretion, PACS)」；個別化決策：若有 T2DM、HTN、osteoporosis、obesity 中 ≥ 2 項共病或進展中 → 考慮 adrenalectomy；否則密切追蹤激素 + 心代謝風險每年 1 次 D. 直接 mitotane E. 觀察即可，不需處置

📖 解答

答案：C

解析： - 影像確認 benign adenoma：NCCT 雖 > 10 HU（不是典型 lipid-rich），但absolute washout > 60%（72%）符合 adenoma washout criteria → benign - MACS（mild autonomous cortisol secretion）= post-1 mg DST cortisol 1.9-5.0 μg/dL + ACTH 抑制（< 10 pg/mL）但無 overt Cushing 症狀；本例 2.6 + ACTH < 5 → 符合 - MACS 不是良性靜默：增加 T2DM、HTN、骨折、心血管事件、死亡率 → 個別化決策： - 共病（T2DM/HTN/OP/obesity）≥ 2 項或惡化 → 建議 adrenalectomy（多項 RCT/meta 顯示 cortisol-related 共病改善） - 無共病 / 高齡 / 手術風險高 → 觀察 + 共病積極管理 - A：MACS 患者個別化、非全面手術 - B：washout > 60% 排除 ACC（ACC washout 慢） - D：mitotane 不用於 benign adenoma - E：MACS 心代謝風險被忽略則錯誤

Bible 引用：13.7.3 + 13.7.4

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Q25. 一位 28 歲女性近期診斷 classic 21-OH CAH（salt-wasting type），目前 hydrocortisone 25 mg/d 分三次 + fludrocortisone 0.1 mg qd。目前計畫懷孕並擔心未來小孩。她的丈夫檢查為 CYP21A2 carrier。下列孕前衛教與處置何者錯誤？

A. 受孕前將 GC 換為 hydrocortisone（避 dexamethasone 過 placenta，2024 ESE/ESPE 共識） B. 小孩有 1/2 機率為 classic CAH，必須立即啟動 prenatal dexamethasone 從妊娠 6-7 週起治療所有孕期 C. 應於婚前 / 孕前完成夫妻 cascade genetic counseling + 產前侵入性 / NIPT 診斷選項 D. 妊娠期 GC 劑量第三 trimester 可能需增加 20-40%（CBG 上升 + cortisol 清除增） E. 妊娠期 fludrocortisone 通常保持原劑量或微調（依 BP / K / 姿勢性血壓）

📖 解答

答案：B（錯誤；本題問「錯誤」項）

解析： - 小孩風險計算：母 homozygote × 父 heterozygote → 小孩 1/2 carrier、1/2 affected（不是 1/2 classic）；其中只有女嬰有 virilization 風險（男嬰即使 affected 也不需產前抑制） - Prenatal dexamethasone（給母 → 過 placenta → 抑胎兒 ACTH → 防女嬰 virilization）並非 standard of care： - 必須確認胎兒性別 + 基因型才能「目標性」治療（NIPT 或 CVS / amnio） - 盲目自 6-7 週開始 dex 會讓 7/8 不需治療的胎兒（男 + 未受影響女）暴露 → 神經發展、出生體重 / 行為長期影響仍有爭議 - 目前指引（ESE 2018 + 2024 update、Endocrine Society 2018）只在研究情境下、且具備完整 cascade testing + early sex-typing + parent counseling 條件才考慮 - A 正確：dexamethasone 過 placenta、HC 在 placenta 11β-HSD2 失活 → HC 是孕期 GC of choice - C 正確：cascade testing + 產前診斷 = 標準 - D 正確：妊娠 CBG ↑ + cortisol clearance ↑ → 第三 trimester 常需 20-40% 增量 - E 正確：fludro 通常保持，依血壓 / K / orthostasis 調整

Bible 引用：13.6.6 + 13.6.7

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13.5 🎯 隨堂 7 Cases 整合表

全章 7 個經典 case（Cushing / ectopic / Addison / CAH 兩型 / Incidentaloma / ACC）一表速查；國考前掃 30 秒回到「臨床 phenotype + 鑑別關鍵 + 治療轉折」。

#	患者	關鍵線索	診斷	治療轉折
1	38y 女、6 個月體重 +12 kg、紫色 striae、HTN、新糖、近端肌無力	UFC 5× ULN + 1 mg DST 不抑 + late-night saliva 高 + ACTH 60 + HDDST 抑 > 50% + MRI 微腺瘤 6 mm	Cushing disease（pituitary microadenoma；USP8 mutation 40% 機率）	經蝶骨垂體手術（TSS）→ remission 70-80%；殘留 / 復發 → reoperation / RT / 藥物（osilodrostat / pasireotide / cabergoline）
2	42y 男、3 個月急速 weight loss + 色素沉著 + hypoK alkalosis + 1.8 cm 肺結節	ACTH 110、UFC 8× ULN、HDDST 不抑、CRH stim ACTH 增量 < 50%、MRI 垂體正常	Ectopic ACTH（bronchial carcinoid 最可能）	① 同時 metyrapone / ketoconazole / osilodrostat block；② 肺結節切除 = definitive；③ 找不到 source → 雙側 adrenalectomy + 終身替代
3	34y 女、3 個月疲倦 + 體位性低血壓 + 色素沉著 + 月經紊亂、Na 128 / K 5.6	8 am cortisol 4 μg/dL + ACTH 380 + cosyntropin 60 min cortisol 12 μg/dL（< 18）+ Anti-21-OH Ab(+) + TPO Ab(+)	Primary AI（Addison, autoimmune；APS-2）	HC 15-25 mg/d 分 2-3 次（早晨大、傍晚小）+ fludro 0.05-0.2 mg qd；發燒 → 雙倍 HC × 2-3 d；major stress 200-400 mg/d IV；發 medic alert + sick-day kit
4	新生女嬰 day 7、嘔吐 + 脫水 + 體重不增、外生殖器 atypical（Prader 3）；Na 122 / K 6.8	17-OH-progesterone 強陽（新生兒篩檢 → confirm > 10,000 ng/dL）+ Renin 升 + ACTH 升	Classic 21-OH deficiency CAH（salt-wasting）	急救：IV NS + glucose + IV HC 25 mg bolus；維持：HC 10-15 mg/m²/d 分三次 + fludro 0.1-0.2 mg + 嬰兒鹽 1-2 g/d；女嬰青春期前 genitoplasty 多醫合議；長期 transition 成 adult endo
5	25y 女、不孕 + 多毛 + 月經稀發、BP 正常、無 virilization	17-OHP 早晨 850（> 200）+ cosyntropin stim 18,000；ACTH 正常	Non-classic 21-OH deficiency（NCAH）	① 受孕：低劑量 GC（HC 預備）+ 排卵誘導；② 多毛 / 月經：COC ± spironolactone；③ 配偶 cascade testing；不需 fludro
6	56y 男健檢 → 右 adrenal 3.2 cm、NCCT 18 HU、washout 72%；1 mg DST cortisol 2.6 + ACTH < 5；T2DM + HTN + 骨密 T -2.6	影像 benign（washout > 60%）+ MACS（DST 1.9-5.0、ACTH 抑）+ ≥ 2 cortisol-related 共病惡化	Adrenal adenoma with MACS（mild autonomous cortisol secretion）	個別化 → 共病多 / 進展 → adrenalectomy（術後 T2DM、HTN、BMD 多有改善）；術前評估 HPA → 術後若 cortisol 抑可能需 6-18 個月 GC 替代逐步停藥
7	52y 女、3 個月快速 virilization + Cushing + HTN + hypoK；右 adrenal 8.5 cm、NCCT 38 HU、不規則邊緣、heterogeneous + 局部 IVC 侵犯	cortisol + DHEA-S 雙高 + aldo / renin 異常 + UFC 極高；TP53 / IGF2 軸；ENSAT II-III	Adrenocortical carcinoma（ACC）	① open en-bloc adrenalectomy + LN sampling（不腹腔鏡）；② Mitotane 14-20 μg/mL adjuvant 至少 2 年；③ Stage III/IV → EDP + mitotane（FIRM-ACT）；④ 5-y OS Stage I 80% / IV 15%；激素 + CT 每 3 個月 ×2 年

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13.6 🌟 8 Pearls（考試陷阱與精準臨床反直覺）

1. 「ACTH 不會說謊但會被打斷」——抽 ACTH 必須 EDTA 冰送 + 2 小時內離心，否則 ex-vivo 降解被低估；遇「ACTH 5-20 pg/mL 灰色帶」第一件事不是 IPSS、是重抽且確認運送條件。

2. 8 mg HDDST 抑制 > 50% 仍有 5-10% 偽陽 / 偽陰——所以 Cushing disease vs ectopic 鑑別單做 HDDST 不夠；必須搭配 CRH stim（ACTH ↑ > 50% → pituitary）+ MRI；不明確就 IPSS（central / peripheral CRH 後 ≥ 3）。

3. Adrenal mass 不能 biopsy 的真原因不是「會種植」、是「無法區分 adenoma vs ACC」——細胞學在 adrenal 區分度差且 pheochromocytoma 沒先排除會誘發致命危象；所以先做激素（24 hr metanephrine、cortisol、DHEA-S、aldo/renin）→ 影像判斷 → 若懷疑轉移病灶（已知原發癌）才考慮 biopsy。

4. Lipid-rich adenoma NCCT 切點 < 10 HU 但 sensitivity 只 70%——30% adenoma 是 lipid-poor（≥ 10 HU），所以 ≥ 10 HU 不能直接判惡性；delayed washout（absolute > 60% / relative > 40%）才能補回 sensitivity 到 95%+。

5. MACS 不是「subclinical Cushing」名詞改良、是臨床決策升級——2024 update 強調post-1 mg DST cortisol 1.9-5.0 μg/dL + ACTH 抑制即定義；死亡率與 cardiovascular event 都顯著上升；共病多 → adrenalectomy 受益（不再「觀察就好」）。

6. CAH classic 嬰兒新生兒篩檢 17-OHP「假陽性多」——早產、低體重、stress 都會升 17-OHP；> 95% 第一次篩陽是假陽性；確認需second-tier LC-MS/MS panel + cosyntropin stim + 基因檢測；不要因第一張單就嚇家屬全家。

7. 「11β-HSD2 缺失 = AME」與「11β-OH deficiency = CAH」名字像但機制相反——

   • 11β-HSD2 缺失（AME）：腎 cortisol 進不了 cortisone 路 → cortisol 激活 MR → HTN + hypoK + low renin + low aldo（被高 cortisol 抑）；腎，不是 adrenal
   • 11β-OH deficiency（CAH）：adrenal 11-DOC 累積（mineralocorticoid 活性 ↑）→ HTN + hypoK + 男化（蓄 androgen）；adrenal，不是腎
   • 共通：HTN + hypoK；分點：AME 無男化、CAH 有男化

8. Mitotane 是「治療性毒藥」——ACC 的 only adrenolytic；therapeutic window 14-20 μg/mL 嚴格 monitor；永久抑 cortisol → 終身 HC 替代（劑量需高 2x：因 mitotane 誘導 CBG）；GI、neuro、肝毒副作用可逆但常見；藥物交互（誘 CYP3A4）必查。

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13.7 🔗 Cross-ref to Other Chapters

連到的章節	對位的內容
Ch 8（Pituitary Physiology）	ACTH / CRH / POMC 軸 + 垂體 corticotroph 調節；Cushing disease 的 pituitary microadenoma 病理
Ch 9（Pituitary Tumors）	Cushing disease 經蝶骨手術技術、術後 remission 評估、復發監控、pasireotide / cabergoline
Ch 10（Hypopituitarism）	Secondary AI（central AI）= 垂體 / 下視丘 ACTH 不足；與 Addison 鑑別點：無色素沉著 + 無 mineralocorticoid 缺失（aldosterone RAAS 自主）
Ch 14（Endocrine Hypertension）	Primary aldosteronism（aldo/renin ratio）+ pheo + 11β-OH / 17α-OH CAH 引致的 HTN；AME / Liddle 共同的 low-renin HTN 鑑別
Ch 15（Adrenal Medulla / Pheochromocytoma）	Adrenal incidentaloma 必排除 pheo（24 hr fractionated metanephrines）才能 biopsy / 手術；MEN2、VHL、NF1、SDH 譜
Ch 16（Endocrine Surgery）	Adrenalectomy 入路選擇（腹腔鏡 vs 後腹腔鏡 vs open）、ACC 必 open en-bloc、術前 alpha block（pheo）/ HC bridge（Cushing）
Ch 21（Disorders of Sex Development）	CAH 引發 46,XX virilization、Prader staging、外科 timing 爭議、心理性別認同 long-term follow
Ch 22（Growth in Children）	CAH 兒童 growth 失衡（過 GC → ↓ height velocity；過低 GC → bone age advance + 早 puberty + 終身高低）；crinecerfont 減 GC 劑量保身高
Ch 23（Puberty）	NCAH 表現為 premature pubarche；CAH 男 / 女青春期管理；pubertal HPA stress dose
Ch 26（Endocrine Aging）	DHEA-S 隨年齡降的生理現象（adrenopause）；老人 incidentaloma 流行病學； MACS 在老人心血管事件權重
Ch 28-30（Bone）	慢性 GC 過量 → osteoporosis（Cushing / 慢性 supraphysiologic GC / MACS 都增骨折）；SUG / GC-induced osteoporosis 預防
Ch 33-35（Diabetes）	Cushing / MACS 致 steroid diabetes 機制；治療 Cushing 後 T2DM 改善程度；mitotane 引致 hyperglycemia
Ch 38（Hypoglycemia）	Addison / 中央 AI 引致 fasting hypoglycemia；adrenal crisis 的低血糖機制

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13.8 📌 必背數字總表（章末整理 ~ 50 條）

國考 / fellow 考試前一週 reading list — 全章必背數字一次到位。

13.8.1 Anatomy & Physiology

主題	數字
每側 adrenal 重量	4-5 g
Cortisol 每日內生分泌	5-10 mg/m²/d ≒ 10-20 mg/d
Cortisol diurnal peak	清晨 7-9 am（最高 10-25 μg/dL）
Cortisol diurnal trough	午夜（< 1.8 μg/dL；late-night saliva 切點 4 nmol/L）
CBG 結合 cortisol 比率	~90%（10% free 為 active）
CBG 在妊娠 / OCP 升幅	~2 倍 → total cortisol 假升
Aldosterone 每日分泌	50-250 μg/d
DHEA-S 半衰期	長（~10 hr）→ 較 stable adrenal androgen marker

13.8.2 Cushing Diagnosis Cut-offs

檢查	切點
1 mg overnight DST（ODST）	cortisol > 1.8 μg/dL（50 nmol/L）= 陽
24 hr UFC 異常	≥ 3× ULN（2 次以上）
Late-night salivary cortisol	≥ 4 nmol/L（≥ 0.145 μg/dL）2 次
2 mg/d × 2 d LDDST（48-hr）	cortisol > 1.8 μg/dL = 陽（confirmatory）
8 mg HDDST	抑制 > 50%（vs baseline）→ pituitary（Cushing disease）
CRH stim 後 ACTH 增量	> 50%（cortisol > 20%）→ pituitary
8 am ACTH 區分	< 5 pg/mL → independent；≥ 20 → dependent；5-20 灰色
IPSS central / peripheral ratio	baseline ≥ 2；CRH 後 ≥ 3 → pituitary
MACS 定義（post-1 mg DST cortisol）	1.9-5.0 μg/dL（部分 guideline 1.8-5.0）+ ACTH 抑（< 10 pg/mL）
Overt Cushing（post-1 mg DST cortisol）	> 5.0 μg/dL

13.8.3 Cushing 病因分布

類型	比例
ACTH-dependent 整體	80%
Cushing disease（pituitary）	70%（85-90% microadenoma；USP8 mutation 40%）
Ectopic ACTH	10-15%
Ectopic CRH	< 1%
ACTH-independent 整體	20%
Adrenal adenoma	10-15%
ACC	5-8%
BMAH / AIMAH	1-2%（ARMC5 germline）
PPNAD（Carney）	< 1%（PRKAR1A）

13.8.4 Addison & Adrenal Crisis

主題	數字
Anti-21-OH Ab 在自體免疫 Addison	75% +
Cosyntropin（250 μg）30/60 min cortisol 通過	> 18 μg/dL（500 nmol/L）→ HPA 完整
Low-dose（1 μg）cosyntropin 30 min cortisol	> 18 μg/dL
Adrenal crisis IV HC bolus	100 mg IV bolus → 50 mg q6h（或 200 mg/24 hr CI）
急救 IV NS	1-2 L 第 1 hr
HC 維持劑量	15-25 mg/d 分 2-3 次（早大晚小）
Fludrocortisone 維持	0.05-0.2 mg qd
Sick-day rule	發燒 → 雙倍 HC × 2-3 d；無法 po → IM HC 100 mg
Stress dose（minor / moderate / major）	2-3× / 100 mg/d / 200-400 mg/d（IV）
Prednisone 換算 HC	5 mg pred ≒ 20 mg HC（GC 活性）；prednisone 無足夠 mineralocorticoid → 不能單用

13.8.5 CAH 五型

酶 defect	佔比	表型重點
21-OH deficiency（CYP21A2, 6p21.3）	95%	Classic 1:10,000-15,000（SW 75% / SV 25%）；NCAH 1:200；17-OHP 高、aldo 低（SW）、androgen 過多
11β-OH（CYP11B1）	~5%	HTN（DOC 過多）+ 男化；cortisol ↓；無 salt-wasting
17α-OH（CYP17A1）	罕	HTN（DOC 過多）+ 性腺 ↓（無 sex steroid）+ cortisol ↓
3β-HSD2（HSD3B2）	罕	鹽皮質 + 性腺 ↓；DHEA / Δ5 升
StAR（Lipoid CAH）	罕（最嚴重）	所有皮質類固醇 ↓；46,XY DSD（女性外觀）；adrenal 充滿 cholesterol ester

13.8.6 Liddle vs AME vs CAH 11β-OH 鑑別

項目	Liddle	AME	11β-OH CAH
機制	ENaC gain-of-function	11β-HSD2 缺（cortisol → MR 活性）	11-DOC 過多（adrenal）
Renin	抑	抑	抑
Aldosterone	抑	抑	抑（DOC override）
Cortisol	正常	正常（但 cortisone 低）	低
男化	無	無	有
治療	amiloride / triamterene（spironolactone 無效）	spironolactone / eplerenone；甘草酸 / licorice 戒	GC 抑 ACTH

13.8.7 Incidentaloma & ACC 影像 / 切點

主題	數字
Adrenal incidentaloma 盛行率（CT 一般人）	3-7%（> 60 歲 ~10%）
NCCT lipid-rich adenoma 切點	< 10 HU（sensitivity ~70%；< 10 HU 幾乎排除惡性）
Delayed contrast washout（10 / 15 min）— absolute	> 60% → adenoma
Delayed contrast washout — relative	> 40% → adenoma
大小切點考慮 ACC	> 4 cm（malignancy risk 顯升；> 6 cm 強指 ACC）
ACC NCCT	常 > 30 HU、heterogeneous、邊緣不規則、washout 慢
ACC ENSAT staging	I < 5 cm 局限；II > 5 cm 局限；III LN+ / 局部侵犯；IV 遠處轉移
ACC 5-y OS（I / II / III / IV）	80% / 60% / 50% / 15%
ACC follow CT 頻率	每 3 個月 × 2 年 → 6 個月 × 3 年 → 年

13.8.8 藥物治療關鍵數字

藥	適應 / 機制	劑量 / 數字
Mitotane	ACC adrenolytic	Therapeutic 14-20 μg/mL；adjuvant ≥ 2 年；終身 HC 替代（HC 劑量 2×，因 CBG 升 + clearance 升）
Ketoconazole	steroidogenesis inhibitor（多步抑）	200-1200 mg/d；肝毒監 LFT；男 gynecomastia
Metyrapone	抑 11β-OH	500-6,000 mg/d；常見 hirsutism + HTN（DOC 升）
Osilodrostat（Isturisa）	抑 11β-OH（強）	2-30 mg BID；LINC 3/4；副 hypoK + HTN（DOC）+ QT 延
Cabergoline	D2 agonist（Cushing disease）	0.5-7 mg/wk；30-40% biochemical response
Pasireotide	SSTR5 agonist（Cushing disease）	SC 0.6-0.9 mg BID 或 LAR 10-30 mg q4w；副 hyperglycemia / DM 30-40%
Mifepristone	GR antagonist（Cushing 引致 DM）	300-1200 mg/d；無 cortisol assay 監（用臨床）；副 hypoK + 子宮內膜增厚
Crinecerfont（Crenessity）	CRH-R1 antagonist（CAH）	2024 FDA；減 GC 替代量 25-30%；成人 + 兒童 ≥ 4 y
HC（Addison）	GC 替代	15-25 mg/d 分 2-3 次
Fludrocortisone	MC 替代	0.05-0.2 mg qd

13.8.9 Pregnancy in Adrenal Disease

主題	數字
孕期 GC of choice	Hydrocortisone（11β-HSD2 placenta 失活；dex 過 placenta → 避）
第三 trimester HC 增幅	+20-40%（CBG 升 + clearance 升）
Fludro 妊娠	多保持原劑量 / 微調（依 BP / K / orthostasis）
Prenatal dex（CAH）建議情境	研究情境 + 完整 cascade testing + sex / genotype 確認；非 routine

13.8.10 Guideline 年份

主題	年份
Endocrine Society Cushing diagnosis	2008（+ 2024 update）
Endocrine Society Primary AI	2016
Endocrine Society CAH 21-OH	2018（ESPE/ESE 2018 + 2024 update）
ESE / ENSAT Adrenal Incidentaloma	2023
ESE ACC	2018（+ 2023 update）
FIRM-ACT（EDP + mitotane）	2012
LINC 3 / 4（Osilodrostat）	2020-2022
Crinecerfont CAHtalyst / CAHmelia	2024
BMAH ARMC5 review	2023（Bertherat, Endocr Rev）

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13.9 📚 關鍵 citations（選錄）

1. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM 2008（+ 2024 update）.
2. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM 2016.
3. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM 2018.
4. Fassnacht M, Tsagarakis S, Terzolo M, et al. European Society of Endocrinology clinical practice guidelines on the management of adrenal incidentalomas, in collaboration with ENSAT. EJE 2023.
5. Fassnacht M, Dekkers OM, Else T, et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines on the management of adrenocortical carcinoma. EJE 2018 + 2023 update.
6. Fleseriu M, Biller BMK, Findling JW, et al. Osilodrostat in Cushing disease (LINC 3). JCEM 2022.
7. Auchus RJ. The classic and nonclassic congenital adrenal hyperplasias. Endocr Pract 2015.
8. Merke DP, Auchus RJ. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. NEJM 2020.
9. Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B, et al. Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma (FIRM-ACT). NEJM 2012.
10. Auchus RJ, Sarafoglou K, et al. Crinecerfont phase 3 CAHtalyst / CAHmelia. NEJM 2024.
11. Reincke M, Ritzel K, Oßwald A, et al. A critical reappraisal of bilateral adrenalectomy for ACTH-dependent Cushing’s syndrome. EJE 2015.
12. Bertherat J, Bourdeau I, Bouys L, et al. Clinical, pathophysiologic, genetic, and therapeutic progress in primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia (BMAH). Endocr Rev 2023.

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Bible Chapter 13 完成 — 整個 Adrenal Cortex 生理 + Cushing + Addison + CAH + Incidentaloma + ACC 一章收齊。Section IV 開篇，下章 Ch 14 Endocrine Hypertension（primary aldosteronism + pheo + 腎血管性）。