7 Chapter 7 — Pituitary Adenomas and Masses（垂體腺瘤與鞍區腫塊）

📅 最後更新：2026-04-29（Phase 8a retrofit：1-Page 10→16 / MCQ 25→28 / Cases 7→8 / Pearls 8→10；含 4/29 audit 擴展補 3 點真動態）

本章定位：Ch 6 講垂體生理（誰在、怎麼運作），Ch 7 講垂體病灶（誰壞了、怎麼處理）。本章是「垂體臨床」的核心——prolactinoma、acromegaly、Cushing disease、NFPA、gonadotropinoma、TSH-oma、parasellar tumors、apoplexy、carcinoma 全部集中。Fellow 考題 ≥ 25% 來自這一章；補習班也把它放在「必拿章」。

與 Ch 6 分工：Ch 6 已完整講過 prolactinoma / acromegaly / Cushing 的生理學基礎（下視丘軸、feedback、分子機轉、一般治療原則）；Ch 7 專注於腫瘤學角度——分類（WHO 2022 PitNET）、分級（Hardy/Knosp）、aggressive/carcinoma 亞型、手術/放療細節、特殊族群（孕婦、MEN1、McCune-Albright、X-LAG）、疾病特有的 morbidity/mortality、新藥與新手術（2020–2025）。

WHO 2022 正式改名：「pituitary adenoma」→ 「pituitary neuroendocrine tumour (PitNET)」，強調其 neuroendocrine 本質與部分具侵襲潛力；但臨床文獻仍多沿用 adenoma。本 bible 兩種用法並列，考試作答以 WHO 2022 為準。

📘 本章 Williams 15 / 2023-2025 重要 update：Acromegaly 2024 治療階梯 update（Pasireotide / Pegvisomant / Cabergoline 順序）+ Paltusotine PALSONIFY FDA 2025/9 核准（口服 SSTR2 agonist）+ Mycapssa 口服 octreotide。

7.1 🔥 1-Page Summary（16 大核心重點）

流行病學：垂體腫瘤 autopsy 盛行率 ~10–20%（incidentaloma），臨床盛行率 ~115/100,000。Prolactinoma > NFPA > GH-oma > Cushing > TSH-oma（由多到少）。女性 prolactinoma > 男性 20:1（microadenoma 範圍），但 macroprolactinoma 男女相當、男性腫瘤較大、侵襲性較強。
Knosp 分級（cavernous sinus invasion）：
- Grade 0：未入 cavernous sinus
- Grade 1–2：推入內側壁但不越過 ICA 兩段中心連線（Grade 1）或越過中心線但未過 ICA 外側切線（Grade 2）→ 未真正侵犯
- Grade 3：越過 ICA 外側切線 → 侵犯
- Grade 4：完全包繞 ICA → 最嚴重侵犯
- Knosp ≥ 3 = 手術完全切除率顯著下降；aggressive adenoma 定義之一
Hardy 分級（sella + suprasellar）：0/I/II 非侵犯（骨壁完整）；III/IV 骨壁破壞；suprasellar A/B/C（對稱、入 3rd ventricle）；D/E 不對稱入 cavernous sinus 或顱內。現代實務 Knosp 用得比 Hardy 多，但 Hardy 仍是手術難度分層基準。
WHO 2022 PitNET 分類：依 cell lineage（transcription factor）+ 激素免疫染色 分三大家族：
- PIT1 lineage：somatotroph / lactotroph / mammosomatotroph / acidophil stem cell / thyrotroph / plurihormonal PIT1+
- TPIT lineage：corticotroph（densely/sparsely/Crooke’s）
- SF1 lineage：gonadotroph（silent / functional 極罕）
- 無譜系：null cell tumor（真正 “null” 極少，多數能歸入某譜系）
- 廢除「atypical adenoma」 一詞（2017 WHO 用過，2022 移除），改用「高危險型」（high-risk）+ Ki-67、mitoses、invasion、p53 個別描述
Aggressive adenoma 定義（ESE 2018 共識）：① Knosp 3–4；② 手術+內科+放療後仍 persistent 成長；③ 6 個月內 > 20% 且 > 2 mm 生長；④ Ki-67 > 3% + 高 mitotic index。Pituitary carcinoma 需證實 CNS-extranull 遠端轉移才能診斷（metastasis 極罕，< 0.2%）。Temozolomide 是 aggressive/carcinoma 一線藥（MGMT 低者有效機會大），response rate 40–60%。
Prolactinoma 治療：
- 首選 Cabergoline（長效、每週 1–2 次、耐受性佳、縮瘤率 60–90%）
- Bromocriptine 次之（孕期用其實證最多，台灣健保常見）
- Dopamine-agonist 抗性（~10–15%）：PRL 未降 > 50% 或腫瘤未縮 > 30%（2 年 full dose）→ 手術 + RT + temozolomide 備案
- 孕期管理：micro → 停藥、追蹤；macro → 繼續 bromocriptine（或 cabergoline），若壓迫視神經則考慮手術
- Giant prolactinoma（> 40 mm）：男性 9:1，cabergoline 仍多有效，但復發率高
Acromegaly 治療階梯（2024 update）：
- ① Transsphenoidal surgery（首選，micro cure rate ~85%、macro ~50%）
- ② SRL：octreotide LAR / lanreotide depot（first-gen SSTR2），響應率 40–55%
- ③ Pegvisomant（GH receptor antagonist）：不縮瘤但 IGF-1 正常率 > 90%
- ④ Pasireotide LAR（SSTR5 > SSTR2）：for SRL-resistant（但 hyperglycemia 風險 ~60%，T2DM 慎用）
- ⑤ Cabergoline：適 mild disease 或 mixed GH/PRL
- ⑥ Stereotactic radiotherapy（gamma knife）：治療失敗後最後手段
- 2024 paltusotine（oral SSTR2）phase 3 PATHFNDR-1/2 positive，等 FDA；口服 SRL 打破 LAR 注射時代
Cushing disease（pituitary ACTH）處理：
- Transsphenoidal 首選；microadenoma cure rate 70–90%、macro 僅 50–65%
- 術後 cortisol < 2 μg/dL（1.8 µg/dL）= 高預後 remission 指標
- 藥物：osilodrostat（11β-hydroxylase 抑制，2020 FDA、remission ~90%）、metyrapone、ketoconazole、levoketoconazole、mifepristone（GR antagonist，無法降 cortisol 只改善臨床）、pasireotide LAR（唯一針對 pituitary 本身）
- Nelson syndrome（雙側 adrenalectomy 後 ACTH-oma 進展）：預防用 pituitary RT；ICI hypophysitis 樣 AI 藥物影響另開
- Bilateral adrenalectomy = 終極救援
TSH-secreting adenoma（~1% pituitary adenoma）：central hyperthyroidism。TSH 未被壓抑 + fT4 升高 + α-SU/TSH ratio > 1（高度支持）。須與 RTH（THRβ mutation）鑑別——兩者 TSH 都「不低」，但 RTH α-SU/TSH ratio 正常、TRH stim 正常、家族史正向、基因檢測陽性。治療：trans-sphenoidal 首選；大多表達 SSTR2 → SRL 輔助或 primary therapy；RT 備案。
Pituitary apoplexy（急症） = 突發劇烈頭痛 + 視野缺損 + 眼肌麻痺（CN III > VI > IV）+ 意識障礙 + acute AI。立刻 IV hydrocortisone 100 mg，再 imaging。手術時機爭論中：若視力迅速惡化、意識下降 → 緊急減壓；否則可保守觀察。70% 最終恢復視力。Pregnancy 期 macroadenoma 有 risk of apoplexy 3–5%。

Parasellar mass DDx — 鞍區腫塊不只腺瘤：

Pituitary 腺瘤是最常見鞍區 mass（~80%），但 fellow 必須會鑑別其他 20%：

病灶	年齡分布	影像特徵	分子 / 治療
Craniopharyngioma（10-15%）	雙峰：5-14 歲（兒童 adamantinomatous）+ 50-74 歲（成人 papillary）	鞍上 + 鈣化（兒童 90%）+ 囊性 + enhancement 不均	兒童 = β-catenin (CTNNB1) mutation；成人 = BRAF V600E mutation → dabrafenib + trametinib 2018 NEJM landmark
Rathke cleft cyst	任何年齡	鞍內 + non-enhancing + T1 hyper + T2 variable + 「intracystic nodule」病理特徵	觀察（多數 stable）；symptomatic → 手術 fenestration（不全切，避免 hypopituitarism）
Meningioma（鞍旁）	中老年女性	dural tail + 強 enhancement + 鞍旁 / planum sphenoidale	Surgery + RT；估 size + growth rate
Chordoma	30-50 歲	clivus 起源 + 骨破壞 + T2 hyper	Proton beam RT 為主；Surgery 困難
Germinoma	5-30 歲（青少年）	鞍上 / 松果體 + β-hCG / AFP（serum + CSF）	放療敏感（治癒率 > 90%）+ 化療
Glioma（hypothalamic / chiasmatic）	兒童多	沿視路 + 浸潤 + NF1 相關	化療 carboplatin / vincristine；標靶 MEK inhibitor
Metastasis	50+ 有原發癌	多軸快速 onset + DI 80% + breast 35% / lung 30% / GI 12%	RT + 治療原發
Arachnoid cyst / Epidermoid / Dermoid	任何	各有特徵	觀察為主，symptomatic 再手術
Hypophysitis（lymphocytic / granulomatous / IgG4 / ICI）	多種	stalk thickening + symmetric enhancement	High-dose steroid trial（依 Ch 6 ⑫⑬）
Abscess / Inflammatory（罕）	免疫低下、糖尿病	enhancement + DWI restriction	抗生素 + drainage

fellow 國考愛把「兒童鞍上腫塊 + 鈣化 = 哪個」配 adamantinomatous craniopharyngioma；「兒童男性 + germinoma + diabetes insipidus + 視力缺損」配 germinoma + 看 β-hCG。

Trans-sphenoidal surgery — fellow 與 NSU 合作必懂技術細節：
- 路徑：endoscopic endonasal（現代主流，> 80%）vs microscopic（傳統）；microsurgery 仍用於 cavernous extension 或結構特殊
- 完全切除率 by Knosp：
  - Knosp 0-2（未真正侵犯 cavernous）：完全切除 90-95%
  - Knosp 3 ：完全切除 ~50%
  - Knosp 4（包繞 ICA）：完全切除 < 20%；通常 debulking + 殘餘 RT / 藥物
- 主要併發症（per 100 surgery）：
  - CSF leak：~5-10%（lumbar drain + 多層 reconstruction）
  - Diabetes insipidus：transient ~30%、permanent < 5%（Ch 6 Pearl 10 triphasic response）
  - SIADH 後期：~20%（day 5-10 post-op，常被忽略 → severe hyponatremia）
  - Hypopituitarism：transient 30-50%、permanent ~15-25%（依 tumor size）
  - CN palsy（III, IV, VI）：< 2%
  - Vascular injury（ICA 損）：< 1% 但致命；現代 navigation system 降低
  - Mortality：< 0.5% in experienced centers
- 殘餘腫瘤 management 階梯：
  - Knosp 3-4 殘餘 + functional：藥物（SRL for acromegaly / cabergoline for prolactinoma / pasireotide / osilodrostat for Cushing）
  - 殘餘 + non-functioning + stable：追蹤 MRI（6 個月 / 1 年 / 2 年）；不立刻 RT
  - 殘餘 + growing：Stereotactic radiotherapy (SRT)（cyber knife / gamma knife）— 局部控制 90%+ 但 hypopituitarism 風險上升 30-50%
- Re-operation：考慮 if 殘餘 + persistent disease + 高 quality NSU available；複雜度高、cure rate 較第一次低 30%
Aggressive PitNET / Pituitary Carcinoma 治療階梯 — temozolomide + 新興療法：
- Aggressive PitNET（ESE 2018 定義）：
  - Knosp 3-4
  - 持續 / 復發 despite 多種治療
  - 6 個月 > 20% + > 2 mm 增長
  - Ki-67 > 3% 或高 mitotic index
  - p53 強表達
- Pituitary carcinoma：必須有 CNS 或 systemic metastasis 證據；< 0.2%；「invasion 不等於 carcinoma」
- 治療階梯：
  1. Temozolomide（一線）：6 cycles 200 mg/m² × 5 days q28d
    - MGMT promoter methylation 是 response predictor（unmethylated = response 差，methylated = response > 50%）
    - Response rate 40-60% in aggressive；30-40% in carcinoma
    - 副作用：myelosuppression + 噁心；< 2% AML / MDS 風險（cumulative dose）
  2. 失敗後：
    - Bevacizumab（VEGF 抗血管）+ temozolomide：case series 顯示部分 response
    - Immunotherapy ICI（pembrolizumab / nivolumab）：少數個案 dramatic response，特別 mismatch repair deficient 或高 TMB；注意 ICI hypophysitis 風險
    - TKIs（sunitinib / lapatinib / EGFR / mTOR inhibitor）：個案級 trial
    - Stereotactic radiotherapy 整合
  3. 多模式整合：surgery debulking + RT + temozolomide + ICI / bevacizumab，依 individual molecular profile
- 預後：aggressive PitNET 5-year survival ~ 60-70%；carcinoma 5-year survival < 30%
- fellow 重要 take-home：「aggressive ≠ carcinoma」；MGMT 是 actionable biomarker；2024 起 NGS panel 在 PitNET 越來越多 actionable mutation（BRAF / NF1 / TP53 / ATRX）→ 走 precision oncology
McCune-Albright Syndrome + Carney Complex — pituitary 對位特殊性：

兩個非 MEN syndrome 但對 pituitary 有顯著影響的內分泌遺傳症候群：
- McCune-Albright Syndrome (MAS, GNAS R201H mosaic mutation, post-zygotic)：
  - 經典三聯：café-au-lait spots（“coast of Maine” 邊界不規則 vs NF1 “coast of California”）+ polyostotic fibrous dysplasia + endocrine hyperfunction
  - Pituitary 影響：~20-30% MAS 患者 + acromegaly / gigantism；機轉：mosaic GNAS R201H → cAMP 持續活化 → somatotroph hyperplasia ± adenoma；多年輕發病
  - 多腺體：sexual precocity（最常）+ acromegaly + Cushing + hyperthyroidism + hyperparathyroidism + hyperprolactinemia
  - 治療獨特：Pegvisomant 反應特別好（GH receptor antagonist 不需要 mosaic 細胞 wild-type 同質性）；SRL 可能反應差；surgery 困難因 hyperplasia 散發
  - Williams 15e Ch 7 + Ch 13 都收
- Carney Complex (CNC, PRKAR1A inactivating mutation, AD)：
  - PRKAR1A = PKA regulatory subunit；mutation → cAMP-PKA 失控
  - 經典 6 大表現：心 myxoma + 皮膚 lentigines / blue nevi + 腎上腺 PPNAD（Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease → ACTH-independent Cushing）+ 睪丸 LCT (large-cell calcifying Sertoli cell tumor) + Pituitary GH-secreting cell hyperplasia → acromegaly + Schwannoma
  - Pituitary 影響：~10% CNC 患者 + acromegaly；多 cell hyperplasia 而非單一 adenoma；surgery 困難
  - fellow 國考愛配對「皮膚 + 心 myxoma + 內分泌 + 睪丸 LCT」→ Carney Complex（不是 NF1 / MEN）
  - 篩 first-degree relatives：年度 echo + 皮膚 + 內分泌 panel
- Take-home：「Acromegaly 早發 + 皮膚 cafe-au-lait 或 lentigines + 多腺體」必鑑別 MAS / Carney → 不是純粹 MEN1；治療策略截然不同（hyperplasia 多 vs adenoma + 全身散發 vs 局部）；連結 Ch 6 ⑭ pituitary genetic syndromes。
X-LAG (X-Linked AcroGigantism) — 兒童 acrogigantism 不容錯過：

2014 才識別的罕見但是 fellow 國考新興題：
- 基因：GPR101 microduplication on Xq26.3（X-linked dominant due to X inactivation pattern）
- 臨床：< 5 歲開始 acrogigantism + macroadenoma + GH hypersecretion；多女性（X-linked dominant 但女性也發病因 X-inactivation skewed）
- 診斷：年輕 acrogigantism + 多 macroadenoma → GPR101 array CGH 或 FISH 確診；可能 sporadic（de novo Xq26.3 microduplication）也可家族性
- 病理：pituitary mixed somatotroph-lactotroph hyperplasia ± adenoma；甚至 pituitary infundibular hyperplasia
- 治療獨特：
  - 抗 SRL（octreotide / lanreotide 反應差）— 因 hyperplasia 多 + GPR101 機轉非 SSTR-mediated
  - Pegvisomant 反應佳（同 MAS）
  - Surgery 部分控制；多需 RT 整合
  - 發病早期治療 是預防 final height 過高的 key
- 2014-2024 共 ~50 例 reported；極罕但 fellow 國考新興題
- Take-home：「兒童（< 5y）acrogigantism + macroadenoma + 抗 SRL → 必送 GPR101 microduplication」；早診斷 + 早治療影響 final height + endocrine outcome；連結 Ch 6 ⑭。
FIPA (Familial Isolated Pituitary Adenoma) + AIP Germline — 「家族 pituitary adenoma 但不是 MEN」：
- 定義：≥ 2 個家族成員有 pituitary adenoma + 無 MEN1 / MEN4 / MAS / Carney 等 syndrome 證據
- AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein, 11q13.2) germline mutation = FIPA 主要已知 cause：~20% FIPA + ~3-4% sporadic young-onset macroadenoma
- AIP germline FIPA 臨床特點：
  - 早發（< 30y），多 acromegaly / mixed GH-PRL secreting
  - Macroadenoma > 1 cm 多，invasive 較常
  - 抗 SRL 反應較差（vs sporadic acromegaly）
  - AD inheritance 但 incomplete penetrance（~30%）
- FIPA panel + 篩查：
  - 早發 acromegaly < 30y → AIP germline + GPR101 + MEN1 panel
  - First-degree relatives MRI + IGF-1 monitoring 從青少年起
- 未識別 80% FIPA cause：仍是 endocrinology 研究領域；NGS panel 持續擴大
- Take-home：「家族 pituitary adenoma + 早發 + AD pattern → AIP germline 必送」；fellow 國考愛配對 family hx + young + macro → AIP；2024 起 NGS panel 標配；連結 Ch 6 ⑭ + Ch 3 Genetics。

7.2 📘 Detail

7.2.1 7.1 Pituitary Masses 概述與 workup

7.2.1.1 7.1.1 Mass effect 的機轉

鞍區腫塊擴大會產生三類效應：① Compression（擠壓正常垂體、視交叉、下視丘、海綿竇內 CN）；② Bony remodeling（sella turcica 擴大、sellar floor 變薄或破裂）；③ Stalk effect（門脈血流受阻→ DA 無法下達→ PRL 上升；其他激素因缺 hypophysiotropic 刺激而下降）。

Visual compromise 的解剖基礎： - 視交叉位於 diaphragma sellae 上方 10 mm - 鞍區腫塊由下往上擠視交叉 → 先傷下方交叉纖維（來自 inferior nasal retina，掌管 superior temporal field）→ 典型 bitemporal superior quadrantanopia → 進展為 bitemporal hemianopia → nasal field 受損 → 最終 blindness - 由上方壓迫（少見，craniopharyngioma 可見）→ inferior temporal field 先損 - Acuity 中央視力保留到後期（fovea 由 temporal retina 投射，不經交叉）

Cavernous sinus 內神經血管：ICA、CN III、IV、V1、V2、VI。腫瘤侵犯 cavernous sinus 仍少見 CN 麻痺（僅 apoplexy 急性擴大時易見），反倒 apoplexy 最常壓到 CN III（最早、最常）。

Headache：可不成比例於腫瘤大小——microadenoma 也可頭痛（diaphragma sellae 為 dural 衍生、痛覺敏感），DA 或 SRL 藥物治療常顯著改善頭痛。

7.2.1.2 7.1.2 Imaging——MRI 原則

首選 MRI pituitary protocol（而非一般 brain MRI）：薄層 T1 coronal/sagittal、< 3 mm slice、gadolinium 動態增強 (DCE)
Normal 垂體高度成人 < 10 mm；孕期 < 12 mm；stalk < 4 mm（> 4 mm 警覺 hypophysitis、germinoma、chordoma、Langerhans histiocytosis）
Microadenoma（< 10 mm）：早期動態顯影期呈相對低訊號（因正常垂體先被 gadolinium 強化、腺瘤延遲強化）；T2 訊號 variable
Macroadenoma（≥ 10 mm）：高度血管化→強化明顯，可伴中央壞死；“snowman” 形狀（經 diaphragma sellae 雙葉）常見
Posterior pituitary bright spot：T1 高訊號（AVP vesicle）；central DI 時消失；年齡增加逐漸變弱
T2 加權：辨識 hemorrhage、cyst、apoplexy subacute 出血（高訊號）
DCE perfusion：辨識 microadenoma 與 normal gland
MR angiography：術前排除 ICA aneurysm（曾被誤診為垂體腫瘤而手術→致命出血）

CT 角色：辨識 calcification（craniopharyngioma ~90%、meningioma、aneurysm）、bony invasion、急性出血；腎功能不良不能打 Gd 時的替代。

PET / 功能性影像： - [11C]-methionine PET / [68Ga]-DOTATATE PET：殘餘/復發定位（尤其 cavernous sinus 殘瘤、ectopic Cushing 定位） - [123I]-IBZM SPECT：D2R 顯影（prolactinoma 手術計畫用，罕用）

7.2.1.3 7.1.3 Neuroophthalmologic evaluation

Automated perimetry（Humphrey 視野）：術前 baseline 必做、術後追蹤
OCT（optical coherence tomography）：RNFL 厚度 < 70 µm → 術後視力恢復預後差
VEP（visual evoked potential）：補充性、非必要
考點：視野恢復與壓迫時間呈反比——長期慢性壓迫即使解壓仍難恢復；急性短期壓迫（如 apoplexy）解壓後恢復機會高

7.2.1.4 7.1.4 Endocrine screening（所有鞍區腫塊）

基本套組（table 7.2）： - 前葉：PRL（務必 macroPRL 排除 + hook effect）、IGF-1、8 am cortisol + ACTH、fT4 + TSH、LH/FSH + estradiol / total testosterone - 後葉：sodium、plasma/urine osm、尿比重（僅當有 DI 懷疑） - 壓迫疑慮加測：insulin tolerance test（ITT）或 glucagon stim 測 GH/ACTH reserve - Hook effect：PRL 極高時免疫檢測因過多抗原佔滿而讀到假低值→ 稀釋 1:100 後重測；遇到大 macroadenoma 伴中等 PRL（100–200 ng/mL）警覺

PRL 解讀原則： - < 25：正常 - 25–150：stalk effect 最可能（非 prolactinoma） - 150–500：可能 prolactinoma 或大的 stalk compression、藥物性 - > 500：幾乎確定 prolactinoma（排除孕期、新生兒、risperidone 等）

7.2.1.5 7.1.5 三模式治療概論

模式	適應症	優缺
手術（Transsphenoidal, endoscopic）	有 mass effect、視力受損、apoplexy、DA 抗性 prolactinoma、acromegaly/Cushing 首選	Cure rate 取決 size + invasion + 外科團隊；併發 DI、CSF leak、全垂體功能衰退
放射治療（SRS gamma knife / 傳統 fractionated / proton）	術後殘留、aggressive adenoma、多次復發、不適手術	效果慢（6 m–5 y），hypopituitarism 15 年累積 ~50%；二次腫瘤風險
藥物	Prolactinoma 首選、acromegaly/Cushing 第二線或輔助	不能根治（除部分 cabergoline 成功案例）；需長期使用

Pituitary centers of excellence（ESE/Pituitary Society 2019 共識）：年手術量 ≥ 50、多專科整合（endo + neurosurg + radiology + pathology + ophthalmology）→ 併發症率與治癒率顯著優於低量中心。

7.2.1.6 7.1.6 Pituitary Apoplexy（垂體卒中，急症）

病理機轉： - 腺瘤內出血或梗塞 → 腫瘤體積急速擴大 → 壓迫視交叉 / cavernous sinus - 好發：既有 macroadenoma、孕期（垂體增大）、手術 / 外傷 / 抗凝藥 / dopamine agonist 啟動 / bromocriptine 治療初期、DM ketoacidosis、降壓過快（long-standing HTN）

臨床五聯徵（pituitary apoplexy 急症評估必背）：

突發劇烈頭痛（thunderclap，類 SAH）
視野缺損 / 視力下降
眼肌麻痺（CN III 最常 → 眼瞼下垂、瞳孔放大、眼球外下）；CN VI 次之；CN IV 最少
意識障礙 / 腦膜刺激徵（血液刺激）
Acute adrenal insufficiency（ACTH 急降 → cortisol ↓）→ 低血壓 + hypoglycemia + hyponatremia

緊急處置流程：

立即 IV hydrocortisone 100 mg bolus + 50 mg q6h（在 imaging 前就做；延誤是致命錯誤）
MRI 確認（CT 若不可用）；T1 / T2 可見亞急性出血訊號
神經外科會診：視力快速惡化 / 意識下降 → 緊急 decompression；否則保守 + 內分泌追蹤
多學科（pituitary apoplexy score, PAS） 決定手術時機
70% 最終恢復視力；CN 麻痺多可恢復
長期追蹤：hypopituitarism 常見（需替代）；DA 抗性增加

Pregnancy 特殊： - 孕期 lactotroph 生理性增生，既有 macro 的 apoplexy 風險 3–5% - 已知 macro 的孕婦應 每孕期監測視野 + 如有症狀立即 MRI - 處置同一般，但手術盡量延至產後（若可）

7.2.2 7.2 Parasellar Masses（鞍旁/非垂體來源腫塊）

臨床意義：9–18% 鞍區腫塊並非垂體腺瘤；鑑別重要，因治療迥異。

7.2.2.1 7.2.1 Rathke cleft cyst（最常見非腺瘤病灶）

起源：Rathke pouch 殘餘（前後葉之間）
MRI：T1 variable（內容物蛋白 / cholesterol 多則高訊號）；T2 高訊號 + 無強化（關鍵）
“Intracystic nodule”（T2 低訊號）幾乎診斷性
多數 < 10 mm、無症狀；僅大或有 mass effect 才手術（fenestration 而非全切，減少復發）
與 craniopharyngioma 鑑別：Rathke cyst 無鈣化 / 無強化、無結節外壁

7.2.2.2 7.2.2 Craniopharyngioma

雙峰發生年齡：兒童（5–14 y）+ 成人（50–74 y）。 雙型基因學（2014 後定論）： - Adamantinomatous（兒童 + 成人混合）：CTNNB1（β-catenin）mutation ~95%，wet keratin + cholesterol cleft + 鈣化；「engine oil」囊液、復發率高、與視交叉沾黏重 - Papillary（幾乎純成人）：BRAF V600E mutation > 95%，solid tumor、鈣化少；可用 BRAF inhibitor（dabrafenib）± MEK inhibitor（trametinib）新輔療→ 顯著縮瘤（2018 NEJM case report + 後續 NIMC 試驗）

臨床：hypopituitarism（80–90%）、central DI（>30% 術前）、視野缺損、肥胖（hypothalamic obesity）—兒童尤甚；兒童較常身材矮小（GH 缺）、成人較常 hypogonadism。

治療：手術（endoscopic transsphenoidal 或 transcranial + adjuvant RT，GTR vs STR+RT 結果相近但併發症不同）。Papillary 型 BRAF-V600E→ 可先 dabrafenib/trametinib 縮瘤後再局部治療（2023 Brastianos et al. NEJM）。

7.2.2.3 7.2.3 Meningioma

起源：鞍區 meninges（tuberculum sellae、diaphragma sellae、planum sphenoidale）
MRI：等訊號 + dural tail + 均勻強化；無鈣化或有砂粒鈣化
與大腺瘤鑑別：meningioma 不侵蝕 sellar floor、常在 chiasm 上方 → 上方壓迫
治療：手術（open craniotomy）+ RT，5-y OS 很好

7.2.2.4 7.2.4 Germinoma（及其他 germ cell tumors）

青少年好發，stalk thickening + DI 先，後 anterior insufficiency
β-hCG / AFP：germinoma α-fetoprotein 陰性、β-hCG 可輕微陽性；AFP ↑ → yolk sac / embryonal carcinoma 非 germinoma
MRI：stalk 均勻強化、可擴及 third ventricle
治療：RT ± chemotherapy（germinoma radiosensitive，cure rate > 90%）

7.2.2.5 7.2.5 Hypophysitis

分類： - Lymphocytic hypophysitis（postpartum 女性最常見，HLA-DR associated） - Granulomatous / xanthomatous - IgG4-related hypophysitis（systemic IgG4 disease 之一，治療 glucocorticoid + rituximab） - ICI-associated hypophysitis：anti-CTLA-4（ipilimumab）~10%，PD-1 ~1%，combo 可達 15%；ACTH 軸受損最多（~80%），TSH > 30%，gonadotroph ~20%，DI 極罕

特點：MRI 均勻 stalk 增厚、腺體對稱增大（與腺瘤不對稱不同）、gadolinium 均勻強化。ICI 相關多 ACTH 軸不可逆 → 終生 hydrocortisone 替代；考試常考「ICI hypophysitis 最常失的軸 = ACTH（不可逆）」。

7.2.2.6 7.2.6 Metastasis to pituitary

3.5% cancer 患者；posterior pituitary preferred site（直接由 ICA 動脈供應，而前葉走門脈）
最常 DI 為首發徵象（後葉直接被轉移）
原發腫瘤（依序）：breast 37% > lung 24% > prostate > renal
治療：原發治療 + pituitary palliative RT

7.2.2.7 7.2.7 其他

Chordoma：clivus 起源、鈣化 + 破骨，brachyury 陽性，proton beam 放療效果佳
Glioma / hamartoma：hypothalamic 起源（Ch 5 已述）
Pituitary abscess：免疫低下 / 術後；fever + headache + hypopituitarism；手術引流 + 抗生素
Germ cell + PCNSL：罕見但不能遺漏

7.2.3 7.3 Classification（WHO 2022 PitNET 與臨床分級）

7.2.3.1 7.3.1 Hardy classification

Sellar part： - Grade 0：sella 完整、輪廓正常（< 10 mm incidentaloma 等） - Grade I：sellar floor bulging（但完整） - Grade II：sella enlargement（整個變大但完整） - Grade III：localized sellar destruction（侵襲） - Grade IV：diffuse sellar destruction（極侵襲）

Suprasellar： - A：至 suprasellar cistern - B：至 recess of 3rd ventricle - C：至 anterior 3rd ventricle - D：intracranial extradural 不對稱（含 cavernous sinus） - E：extracranial extradural

7.2.3.2 7.3.2 Knosp classification（Cavernous sinus invasion）

以 coronal MRI 內 ICA 切面畫三條線分五級（見 1-page summary #2）： - Knosp 0–2 = 未真正侵犯（壓但未越 ICA 外壁切線） - Knosp 3–4 = 真正侵犯：Grade 3 外側、Grade 4 完全包繞 ICA - 進一步細分 Knosp 3A / 3B（Micko 2015）：3A 上區（supra-ICA line 外側）比 3B 下區（infra-ICA line 外側）更容易手術全切

7.2.3.3 7.3.3 WHO 2022 PitNET 分類（最重要改變）

2017 舊版：functional vs non-functional、typical vs atypical adenoma（Ki-67 > 3%、mitoses > 2/10 HPF、p53+）。 2022 新版： 1. 取消 “atypical adenoma” 詞（爭議：預後關聯弱） 2. 統一用 “pituitary neuroendocrine tumour (PitNET)” 3. 以 transcription factor lineage + hormone IHC 雙軸分類 4. 增加分子診斷（GNAS、USP8、ATRX、TP53、BRAF）

三大譜系：

譜系	Transcription factor	亞型	關鍵 hormone IHC
PIT1 lineage	PIT1 + 子因	Somatotroph（densely/sparsely granulated）、Lactotroph（sparsely/densely/acidophil stem cell）、Mammosomatotroph、Mixed somatotroph-lactotroph、Mature plurihormonal PIT1+、Immature PIT1 lineage tumor	GH, PRL, β-TSH, α-SU
TPIT lineage	TPIT（TBX19）	Corticotroph（densely granulated / sparsely granulated / Crooke cell）	ACTH (POMC)
SF1 lineage	SF1（NR5A1）+ ERα+/-	Gonadotroph（silent majority / functional rare）	β-FSH, β-LH, α-SU

高危險型（high-risk）特別列出： - Sparsely granulated somatotroph（年輕、aggressive、SRL 抗性） - Silent corticotroph（臨床無 Cushing 但 ACTH 陽性；復發侵襲高） - Crooke cell corticotroph - Lactotroph in man（男性 macro、invasive、DA 抗性較多） - Immature PIT1 lineage tumor（舊稱 silent subtype 3）

Ki-67 + mitotic + invasion + p53 各自描述（不合成 atypical），幫助個別化風險評估。

7.2.3.4 7.3.4 Aggressive / Malignant subtypes

Aggressive adenoma（ESE 2018 定義）： - Knosp 3–4 OR sphenoid / cavernous sinus 侵犯 - 手術 + 內科 + 放療後仍持續成長 - 6 個月內 > 20% 且 > 2 mm 增大 - Ki-67 > 3% + 高 mitotic index - 約 0.5% 垂體腺瘤符合此定義

Pituitary carcinoma（垂體癌）詳述： - 極罕：僅 0.001–0.005% 垂體腺瘤 - 診斷必需：證實 CNS 外或腦內轉移灶（光是 aggressive、Ki-67 高、Knosp 4 都不算 carcinoma；必須有遠端 metastasis） - 多為 ACTH 或 PRL-secreting - 平均 diagnosis to metastasis 7 年 - HRAS mutations 在轉移灶而非原發灶找到，提示 HRAS 可能驅動 malignant progression - Temozolomide（alkylating agent，促 DNA damage）= aggressive/carcinoma 首選，response 40–60%，MGMT low → response good（但 MGMT 測定本身可重現性不穩）；治療 3 cycles 評效，無效改 TKI / VEGFR inhibitor / 免疫治療試驗 - CAPTEM（temozolomide ± capecitabine）：救援治療 - 5 年存活 25–35%；無治癒標準方案——個案多為 RT、TKI、ICI 臨床試驗組合

7.2.4 7.4 Prolactin-Secreting Adenomas（泌乳素瘤）

7.2.4.1 7.4.1 流病與特徵

最常見垂體腺瘤（> 50% pituitary neoplasm，annual incidence 30/100,000）
Micro: F:M = 20:1；Macro: F:M ≈ 1:1
女性以 amenorrhea-galactorrhea + 不孕早現；男性以 macroadenoma、視野缺損、性慾減退、ED、骨質疏鬆晚現
Giant prolactinoma（> 40 mm）：男性 9:1，PRL 往往 > 1000 ng/mL，DA 治療仍多有效，但復發高

7.2.4.2 7.4.2 病理

> 99% benign；Sparsely granulated 是最常見亞型
Acidophil stem cell adenoma：共表達 GH + PRL，侵襲性高，可年輕女性呈現 hyperprolactinemia 為主
Giant mitochondria（電鏡）是 acidophil stem cell 特徵
GNAS mutation（3–5%）、AIP germline mutation（家族性、年輕、aggressive）
MEN1：20% 患者有 prolactinoma
FIPA（Familial Isolated Pituitary Adenoma）：家族只有垂體腫瘤；約 20% 有 AIP mutation

7.2.4.3 7.4.3 診斷

基本步驟： 1. 排除生理性（懷孕、哺乳、stress、運動後、estrogen pill） 2. 排除藥物性（risperidone、haloperidol、metoclopramide、SSRI 少、opioid、verapamil、methyldopa、estrogen）→ 停藥後 3–4 週重測 3. 排除 hypothyroidism（TRH ↑ → PRL ↑；primary hypothyroidism 可 PRL 中度升高） 4. 排除 stalk effect（NFPA、craniopharyngioma、hypophysitis 引起的間接 PRL 升高） 5. 檢查 macroPRL / hook effect 6. PRL 值模式： - PRL > 500 → 幾乎確診 prolactinoma（排除孕期） - PRL 150–500 + macroadenoma → 多半 prolactinoma - PRL 150–500 + micro → prolactinoma - PRL 25–150 + macro → stalk effect > prolactinoma（腫瘤很可能是 NFPA）——此時 試 cabergoline 2–4 週：若腫瘤縮小 → prolactinoma；若未縮 → NFPA

7.2.4.4 7.4.4 治療：DA 首選

藥	劑量	優缺
Cabergoline	0.25 mg 2x/w → 0.5–2 mg 2x/w	最長效、副作最輕、逆轉 micro 率 > 90%、macro 縮瘤 > 60%、可達 PRL 正常化 ~80%
Bromocriptine	1.25 → 2.5–15 mg/d	孕期證據最多、便宜；但副作多（噁心、postural hypotension）、需每日
Quinagolide	0.025 → 0.1–0.3 mg/d	非 ergot，心臟瓣膜安全；台灣未廣用

Cabergoline 心臟瓣膜風險：早期 Parkinson 高劑量（> 3 mg/d）發現 valvular regurgitation 風險；prolactinoma 常用劑量（≤ 2 mg/週）風險不顯著，但 >2 mg/週或 > 5 年者建議定期 echo。

DA 抗性（10–15%）：2 年 full dose 下 PRL 未降 > 50% 或腫瘤未縮 > 30%。策略： 1. 換藥（bromocriptine → cabergoline） 2. 增加 cabergoline 劑量（部分患者高到 7–11 mg/週仍安全） 3. Transsphenoidal surgery（尤其 micro 或 DA intolerance） 4. RT（aggressive / carcinoma） 5. Temozolomide（aggressive / carcinoma）

DA 戒藥（drug holiday）：cabergoline > 2 年 + PRL 正常 + micro（或腫瘤 > 50% 縮小）→ 可嘗試停藥，但復發率 20–50%；macroadenoma 不建議戒藥。

7.2.4.5 7.4.5 Prolactinoma 與懷孕（特殊族群）

孕期垂體生理：正常 lactotroph hyperplasia → 腺體增大 40%、PRL 可升至 10x。

管理原則： - Microprolactinoma：確認 PRL 正常 + 懷孕 → 可停 DA（孕期成長風險 ~2%）；偶發追蹤視野；產後若 PRL 仍正常可續停 - Macroprolactinoma： - Intrasellar macro：停 DA 後成長風險 10–20% → 可選擇繼續 bromocriptine（歷史安全性最強）；cabergoline 近 20 年累積也 safe - Suprasellar extension：應繼續 DA 整個孕期 - 症狀性 enlargement（視野縮小、嚴重頭痛）：繼續/復用 DA；若無效 → 手術（避開第一孕期） - 術前準備：有視野損傷的大 macro 建議 先 DA 6–12 個月縮瘤 + 評估受孕可行性

哺乳：產後 DA 可暫停，不影響 breastfeeding；若腫瘤穩定，哺乳期不需藥。

7.2.4.6 7.4.6 2024 新知

Cabergoline 孕期安全性（2024 meta-analysis, Maiter et al., Pituitary 2024）：懷孕後才發現有接觸 cabergoline 的 ~1500 案例，妊娠不良結局率與一般人相當，支持 cabergoline 與 bromocriptine 同級安全
Temozolomide + immune checkpoint inhibitors（aggressive/carcinoma 救援）：pembrolizumab 個案陽性
Radionuclide therapy（177Lu-DOTATATE）：對 SSTR2+ aggressive 腺瘤個案有效

7.2.5 7.5 Nonfunctioning Pituitary Adenoma（NFPA）

7.2.5.1 7.5.1 定義與流病

無臨床激素過度分泌的垂體腺瘤
大多數為 silent gonadotroph adenoma（SF1+ lineage；IHC ~75% β-FSH / β-LH / α-SU 陽性，但臨床不表現 gonadotropin excess）
其他 silent 亞型：silent corticotroph（TPIT+、ACTH+ IHC 但無 Cushing 表現）、silent somatotroph、null cell、plurihormonal
佔 adult 垂體腺瘤 30%，多為 macroadenoma 診斷

7.2.5.2 7.5.2 臨床

Mass effect 為主：視野、頭痛、hypopituitarism（50–80% 已部分失能）、apoplexy
Stalk effect 致 PRL 中度升高（25–150 ng/mL）——易誤診 prolactinoma；DA 2–4 週未縮腫瘤 → 改手術
Incidentaloma：盛行 10–20%（MRI）；追蹤原則見下

7.2.5.3 7.5.3 NFPA incidentaloma 管理（Endocrine Society 2011 + update）

Microincidentaloma（< 10 mm）： - 基本激素全套 workup（排除 silent hormone excess） - MRI 1 年 → 2 年 → 5 年（若穩定可延長） - 成長風險 ~10% / 5 y

Macroincidentaloma（≥ 10 mm）： - 激素 workup + 視野評估 - MRI 6 m → 1 y → 2 y（若穩定延長） - 成長風險 ~25% / 5 y - 手術適應：視野受損 / 接近視交叉 / 快速成長 / apoplexy

7.2.5.4 7.5.4 手術與後續

Transsphenoidal surgery 為主；gross total resection rate 60–80%（視 Knosp 分級）
術後 hypopituitarism 改善 ~30%、新發 ~10–20%
殘餘腫瘤追蹤 + 必要時 RT；RT 可降低復發率但 15 y 後 panhypopituitarism ~50%

7.2.6 7.6 Functional Gonadotropin-Secreting Adenoma（罕見）

真正功能性 gonadotropinoma 極罕（< 1% adenomas）
女性：OHSS-like syndrome（卵巢過度刺激：巨大卵巢囊腫、腹水、體重增加）；月經紊亂
男性：睪固酮升高 + FSH ↑ + LH 可變；睪丸體積增大
兒童：precocious puberty（FSH-driven 型）
實驗室：FSH / LH 升高（不成比例於 gonadal steroid feedback）、α-SU 升高、TRH stim 異常反應（正常不刺激 LH/FSH，但 gonadotropinoma 會被刺激）
治療：手術 + RT；SRL / DA 效果差

7.2.7 7.7 Acromegaly（肢端肥大症）

7.2.7.1 7.7.1 流病與歷史

Prevalence 28–137/million；incidence ~10/million/year
台灣 Wu et al. 2020 年流病研究：prevalence 約 48/million、incidence 約 3.5/million/year
95% pituitary adenoma 來源；** < 5% extrapituitary**（GHRH-secreting NET、ectopic GH、McCune-Albright）
診斷平均延遲 5–10 年（女性更久）——facial/acral 變化緩慢、症狀含糊
Pierre Marie 1886 首次描述；Cushing 1909 連結到 pituitary

7.2.7.2 7.7.2 病生與基因學

Pituitary 路徑（占 95%）：

亞型	特徵
Densely granulated somatotroph	較年長（50+）、緩慢成長、SRL 反應好、cytokeratin perinuclear
Sparsely granulated somatotroph	年輕、快速成長、SRL 反應差、cytokeratin “fibrous body” dot-like
Mixed GH-PRL cell	雙表達
Mammosomatotroph	單細胞雙表達（aggressive in young）
Acidophil stem cell	年輕、hyperprolactinemia 為主、侵襲性高
Plurihormonal	含 GH + 其他 hormones
Silent somatotroph	IHC GH+ 但臨床無 acromegaly

關鍵基因： - GNAS (Gsα) mutation “gsp oncogene”：~40% GH 腺瘤；activating → cAMP 升 → GH + cell proliferation - AIP germline mutation：~20% familial / 年輕 < 30 y / gigantism；SRL 反應差 - GPR101 duplication（X-LAG, Xq26.3）：X-linked acrogigantism，嬰兒/幼兒期爆發性高生長 - MEN1（menin）、Carney complex（PRKAR1A）、McCune-Albright（GNAS 鑲嵌）

Extrapituitary 路徑（< 5%）： - GHRH-secreting NET（pancreatic, bronchial carcinoid、pheo、MTC）→ somatotroph hyperplasia（非 adenoma）；手術切除 NET 可治癒，不必垂體手術 - Ectopic GH 分泌（pancreatic NET、lymphoma）極罕 - Acromegaloidism（軟組織似 acromegaly 但 GH/IGF-1 正常；需與 pachydermoperiostosis 鑑別）

7.2.7.3 7.7.3 Morbidity 與 Mortality

系統性併發症（Box 7.4、Fig 7.38）：

系統	變化
骨骼 / 軟組織	acral enlargement（shoe/ring/hat size ↑）、frontal bossing、mandibular prognathism、malocclusion、arthropathy（70%，T2 水含量升高）、heel pad thickening
皮膚	油性 + 汗多（70%）、skin tags（可伴 colon adenomatous polyp）、acanthosis nigricans、darkening
呼吸	阻塞性睡眠呼吸中止（OSA）> 60%（舌 / 下頷 / 喉頭肥大）、voice deepening
心血管	biventricular hypertrophy + diastolic dysfunction → acromegalic cardiomyopathy、高血壓 30–50%、valvular disease（aortic/mitral regurgitation）、CVD = 最主要死因
代謝	胰島素抗性 ~60%、糖尿病 20–50%、血脂異常
腫瘤	colon polyps / colon cancer ↑（所有新診斷必需做 colonoscopy）、甲狀腺結節 / 甲狀腺癌 ↑、可能乳癌、前列腺肥大
骨質	vertebral fracture 風險 ↑（儘管 BMD 往往正常）——trabecular bone score 更適合評估
神經	carpal tunnel（45%）、其他 entrapment；headache（腫瘤直接 + 過量 GH）

標準化死亡比（SMR）：未控制 acromegaly SMR 1.5–2.5，治療後生化正常可接近 1.0。2024 Rosendal meta-analysis：overall cancer risk ~1.3x（colon、thyroid、breast 特別），和 IGF-1 control 有關。

7.2.7.4 7.7.4 Diagnosis

生化診斷（Endo Society 2014 guidelines + 2020 update）： 1. IGF-1（標準化年齡 / 性別）：首選 screening test（穩定、日常波動小） 2. OGTT GH suppression：75 g glucose → 1 h + 2 h GH；GH nadir > 1 μg/L（多數 assay）/ > 0.4 μg/L（ultrasensitive）= 診斷陽性 3. 隨機 GH > 5 μg/L 伴 IGF-1 高 = 支持，但不能獨用

陷阱： - 年齡：年長者 IGF-1 下降、OGTT nadir 更嚴 - Pregnancy、肝病、糖尿病、營養不良 干擾 IGF-1 - Assay variability 大，務必用同一實驗室追蹤

MRI 定位：幾乎 100% 能見到腺瘤；若未見→ 重新評估 diagnosis、檢驗 GHRH（ectopic）。

Discordant IGF-1 vs GH： - IGF-1 高 + GH OGTT 正常 → 以 IGF-1 為準（常見 mild active disease） - IGF-1 正常 + GH 高 → 可能 renal dysfunction、GH-binding protein 變異

7.2.7.5 7.7.5 治療階梯

① 手術（Transsphenoidal endoscopic）= 首選 - Microadenoma cure rate ~85%；Macro ~50%；invasive（Knosp ≥ 3）cure rate < 30% - 生化治癒定義：IGF-1 正常化 + 隨機 GH < 1 μg/L（或 OGTT nadir < 0.4） - 術後 12 週 是 IGF-1 評估時機（GH 降得比 IGF-1 快） - 併發症：DI ~10%、CSF leak < 5%、panhypopituitarism ~10%

② Somatostatin receptor ligands（SRL）= 術後殘留 / 不適合手術首選 - Octreotide LAR 20–40 mg IM q4w（深肌注） - Lanreotide autogel 60–120 mg SC q4w（居家皮下） - Response rate：生化達標 40–55%；縮瘤 ~50% - 副作：GI（腹瀉、腹脹）、膽石（20–30%，常無症）、輕微高血糖 - Predictors of SRL response：densely granulated、SSTR2 高表達、T2 hypointense MRI

③ Pegvisomant（GH receptor antagonist） - 10–30 mg/d SC；完全不走 GH 路徑——直接阻斷 GHR - IGF-1 正常率 > 90%；GH 會反常上升（因負回饋破壞）→ 追蹤只用 IGF-1，不用 GH - 不縮瘤：罕見腫瘤仍長（需影像監測） - 副作：肝酵素上升（需月測）、局部注射反應、rare lipodystrophy - 常與 SRL 合併（pegvisomant + SRL combo）

④ Pasireotide LAR（SSTR5 > SSTR2） - 40–60 mg IM q4w - 適 SRL 抗性 / 殘留 - 生化達標 ~40% SRL-failure；縮瘤能力可能優於 first-gen SRL - 最大副作：高血糖 ~60%（直接抑制胰島素）——DM 患者需先優化控糖 / 避用

⑤ Cabergoline（Dopamine agonist） - 0.5 mg 2x/w → 0.5–3.5 mg/w - 生化達標 ~30%（mild disease、與 SRL combo 增效） - Mixed GH/PRL adenoma 特別有效 - 便宜、口服、孕期安全性好

⑥ Stereotactic radiosurgery（SRS, gamma knife） - 殘留 / 多次復發 / 藥物失敗 - 腫瘤控制 > 90%，但生化治癒需 5–10 年慢慢達成 - 副作：15 y 累積 hypopituitarism ~50%、二次腫瘤極罕

7.2.7.6 7.7.6 新藥（2024–2025）

Paltusotine（口服 SSTR2 選擇性 nonpeptide）—PATHFNDR-1 + PATHFNDR-2 phase 3 positive（2024 JCEM, Fleseriu et al.）；已向 FDA 申請；意義：第一個口服 SRL，大幅改善注射負擔
Octreotide capsule（MYCAPSSA）：2020 FDA approved（CHIASMA-OPTIMAL phase 3）；口服 octreotide、轉移劑型；適合已 LAR 穩定者轉口服
ONO-5788 / CAM2029（lanreotide 液晶貼片）：臨床試驗中
DG3173 / MNK-1411：GHRH receptor antagonist 早期試驗

7.2.7.7 7.7.7 Gigantism（兒童 / 青少年 acromegaly）

定義：身高 > 3 SD above mean 或 > 2 SD above 父母 mid-parental height，伴 GH / IGF-1 升高。

原因： - AIP mutation familial（常見） - McCune-Albright syndrome（GNAS 鑲嵌） - Carney complex（PRKAR1A） - X-LAG（Xq26.3 duplication, GPR101）：infancy / early childhood 爆發 - MEN1 / MEN4

治療：早期手術 → 避免永久骨骼畸形；SRL / pegvisomant 輔助；RT 需考慮長期風險（腫瘤 / 認知）。

7.2.7.8 7.7.8 Familial / Genetic Syndromes（垂體腺瘤遺傳症候群總整理）

臨床意義：雖大多 acromegaly 為散發（sporadic），但familial 形式 ~5%——多以 GH/prolactinoma 為主——所以總整理收在 7.7。Cushing、TSH-oma、prolactinoma 等亦可見於這些症候群（特別是 MEN1）。

綜合徵	基因	垂體表現	其他特徵
MEN1	MEN1 (menin, 11q13)	prolactinoma（20%）、GH-oma、NFPA、Cushing	primary HPT、pancreatic NET（胰島細胞瘤、gastrinoma）、foregut carcinoid
MEN4	CDKN1B（p27）	prolactinoma、GH-oma、Cushing（少見）	HPT、parathyroid / adrenal / gonad 腫瘤（MEN1 phenocopy）
Carney complex	PRKAR1A（17q22-24）	Acromegaly / somatotroph hyperplasia → adenoma	PPNAD、皮膚 lentigines、myxoma（心 / 皮）、Sertoli cell 腫瘤
McCune-Albright	GNAS mosaic (Gsα R201)	acromegaly（somatotroph hyperplasia）、Cushing（adrenal）	polyostotic fibrous dysplasia、café-au-lait、precocious puberty、hyperthyroidism
FIPA	AIP ~20% (11q13)	GH-oma、prolactinoma	家族史（無系統性其他腺體）
X-LAG	Xq26.3 duplication (GPR101)	infancy / early childhood gigantism（GH + PRL）	無其他特徵
DICER1	DICER1 (14q32)	pituitary blastoma（極罕，< 2 y）	pleuropulmonary blastoma、Sertoli-Leydig tumor
SDHx / Carney triad 變體	SDHB / SDHD	Pituitary adenoma rare + paraganglioma	GIST、pheochromocytoma

考點： - MEN1 最常的垂體腫瘤 = prolactinoma（20%）；且 MEN1 患者 prolactinoma 較大、較侵襲 - Carney complex 與 McCune-Albright 的 acromegaly 多由 somatotroph hyperplasia 起始（非單一 adenoma），治療要全面評估 - AIP mutation 與年輕（< 30 歲）GH-oma 強相關，且 SRL 反應差 - X-LAG 是嬰幼兒爆發性 gigantism 的代表，Xq26.3 duplication 含 GPR101 是分子診斷指標 - 所有年輕 / 家族 / 多腺體 / aggressive 表現的垂體腺瘤 → 應做 AIP / MEN1 / GPR101 / PRKAR1A 篩檢

7.2.8 7.8 ACTH-Secreting Adenoma（Cushing Disease）

註：Ch 6 已詳述 Cushing disease 診斷流程（8 am ACTH、24hr UFC、late-night salivary cortisol、1 mg dex、8 mg dex + CRH、IPSS）；本節聚焦腫瘤學與治療差異。

7.2.8.1 7.8.1 流病與分類

年發生率 1.2–2.4/million；女性 > 男性 3:1
> 85% microadenoma（直徑 < 5 mm 居多），MRI 常 elusive（~40% MRI 無法明確定位）
WHO 2022 subtypes（TPIT lineage）：
- Densely granulated corticotroph：典型 Cushing disease
- Sparsely granulated
- Crooke cell adenoma：aggressive、高復發；Crooke hyaline change（cytoplasmic ring）
- Silent corticotroph：ACTH IHC+ 但臨床無 hypercortisolism；macro、invasive、aggressive

7.2.8.2 7.8.2 特殊族群

Cyclic Cushing：cortisol 升高週期性（週 / 月），static testing 可能 false negative；24 hr UFC 多次 + late-night salivary cortisol 追蹤 是關鍵。

Nelson syndrome：雙側 adrenalectomy 後 corticotroph 腺瘤解除負回饋抑制 → 腫瘤快速成長，ACTH 極高（> 500 pg/mL），hyperpigmentation 顯著。預防：adrenalectomy 前 / 後 pituitary RT。

ICI-induced hypophysitis + exacerbation：ICI 治療過程中若遇 Cushing 患者，hypophysitis 可能加重或模擬復發；鑑別靠 MRI 改變 + 系統性 irAE。

7.2.8.3 7.8.3 治療

① Transsphenoidal surgery = 首選 - Microadenoma cure rate 70–90%（experienced surgeon） - Macroadenoma cure rate 50–65% - 再手術 cure rate 50% - 術後 cortisol < 2 μg/dL（1.8）= 高預後 remission 指標；cortisol 2–5 可能復發；> 5 必然復發或殘留 - 術後 glucocorticoid 替代（過渡期 2–18 個月）直到 HPA 恢復

② Medical therapy

類別	藥	機轉	臨床
Adrenal steroidogenesis inhibitor	Osilodrostat（2020 FDA）	11β-hydroxylase 抑制	~90% remission（LINC 3/4）；主要副作 adrenal insufficiency + androgen/mineralocorticoid precursor 蓄積 → hirsutism + HTN + hypokalemia
	Metyrapone	11β-hydroxylase	舊藥，有效但 hirsutism、低鉀、消化副作、孕期安全性研究最多
	Ketoconazole / Levoketoconazole	多步驟 adrenal enzyme + gonadal	肝毒性警告；levoketoconazole（2022 FDA 批）肝毒性較低
	Mitotane	腎上腺皮質溶解	主要 ACC 用；Cushing 罕用
GR antagonist	Mifepristone	Glucocorticoid receptor antagonist	改善 DM/HTN/體重，但 cortisol 仍高、無法追蹤；hypokalemia + endometrial hyperplasia
Pituitary-targeted	Pasireotide LAR / SC	SSTR5 > 2	唯一針對 pituitary 本身；達標 ~25%；hyperglycemia ~75%
DA	Cabergoline	D2R	部分達標 ~25%；適 mild / adjunct

③ Bilateral adrenalectomy：終極救援；立即治好 hypercortisolism 但終生 adrenal replacement + Nelson syndrome 20–40% 風險（需預防性 pituitary RT）。

④ Radiotherapy - Stereotactic（gamma knife）：殘留 / 復發；生化 remission 30–70%（5 y）；10 y panhypopituitarism 高 - Fractionated：手術不可及時

7.2.8.4 7.8.4 新進展

Relacorilant（selective GR antagonist）：無 mifepristone 的 androgen/progesterone receptor off-target、無 endometrial hyperplasia；phase 3 (GRACE) 接近公布
Crinecerfont（CRH receptor antagonist）：雖開發主軸 CAH，但可能擴展至 Cushing
Anti-ACTH immunotherapy / pasireotide 微球：早期研究

7.2.9 7.9 Thyrotropin-Secreting Adenoma（TSH-oma）

7.2.9.1 7.9.1 流病與臨床

< 1% 垂體腺瘤；大多為 macroadenoma（因診斷延遲）
中樞性甲亢：T3/T4 升高 + TSH 不被壓抑（正常或輕升）
Goiter 常見（因 TSH drive → 甲狀腺 hyperplasia）；症狀 mild，因 long-standing 身體已適應
高盛行：co-secretion GH（~25%）/ PRL（~15%）

7.2.9.2 7.9.2 診斷

Step 1：確認中樞 hyperthyroidism——fT4 高 + TSH 未壓抑（或高） Step 2：鑑別 RTH（thyroid hormone resistance, THRβ mutation）：

	TSH-oma	RTH
α-SU / TSH ratio	> 1（高度支持）	< 1
TRH stim	Blunted（不上升）	正常 / 增強
T3 suppression test（80 µg/d × 10 d）	TSH 不被壓抑	部分被壓抑
SHBG	升高	正常（tissue resistance）
Family history	陰性	可陽性
THRβ gene	wild-type	mutation（診斷金標）
MRI	腫瘤陽性	正常或 mildly enlarged

Step 3：α-SU 單獨升高也可協助診斷。

7.2.9.3 7.9.3 治療

Transsphenoidal surgery：首選，cure rate macro ~30%、若 invasive 較低
SRL（octreotide / lanreotide）：> 90% 表達 SSTR2，生化 cure rate 90%+、縮瘤 ~40%；可作 primary medical therapy 或 surgical bridge
RT：殘留或手術不可及
禁止 antithyroid drugs + RAI 作為主要治療（會使 TSH 更升、腫瘤刺激成長）——除非先 control 後做 adjunctive

7.3 📝 Self-Test（28 題 MCQ + 詳解：主測驗 20 + 補強 cross-section 8）

Q1. 45 歲女性頭痛 + 閉經 + galactorrhea 就診；MRI 見 15 mm 垂體 macroadenoma 壓視交叉；PRL 180 ng/mL。最適當初步處置為？

A. 立即 transsphenoidal surgery B. 開始 cabergoline 0.5 mg 週 2 次 + 2–4 週後複檢 PRL 與 MRI C. 放射治療 D. 觀察追蹤 E. 先做 IPSS

📖 解答

答案：B

解析： - PRL 180 ng/mL + macroadenoma 是典型「介於」範圍——可能 prolactinoma（若 micro 體積對應），也可能 NFPA + stalk effect（macro 體積 → PRL 中度升高不合比例） - 先試 cabergoline 2–4 週：若 prolactinoma，PRL 會顯著下降 + 腫瘤開始縮小；若 NFPA + stalk effect，PRL 可能略降（DA 抑制正常 lactotroph）但腫瘤不會縮小 - 若腫瘤不縮 → 改手術（NFPA）；若縮 → 繼續 DA - 避免「看到 macroadenoma 就手術」，prolactinoma 手術 cure rate 較 DA 差，是錯誤選擇 - Option E（IPSS）= Cushing 鑑別用，不適用此

Bible 引用：7.4.3 § 診斷

Q2. 30 歲男性，身高急速增長、多毛、OSA、下頷突出、手大，MRI 見 2.5 cm 垂體 macroadenoma 侵入 right cavernous sinus（Knosp grade 3）；IGF-1 900 ng/mL（正常 117–329）；OGTT GH nadir 4.5 μg/L。最適當首要治療為？

A. Pegvisomant monotherapy B. Cabergoline + stereotactic RT C. Endoscopic transsphenoidal surgery D. Pasireotide LAR E. Bilateral adrenalectomy

📖 解答

答案：C

解析： - Acromegaly 診斷成立（IGF-1 高 + OGTT GH nadir > 1） - 手術為首選治療，即使 Knosp 3（cure rate 較低但仍應嘗試——可 debulk 後續藥物更有效） - Pegvisomant 是 monotherapy 或合併用於殘留 - Cabergoline + RT 不是 first-line for macroadenoma - Pasireotide 是 SRL-resistant 的第二線 - Bilateral adrenalectomy 不是 acromegaly 治療（是 refractory Cushing 用）

Bible 引用：7.7.5 治療階梯

Q3. WHO 2022 PitNET 分類中，何者不屬於 PIT1 lineage？

A. Somatotroph adenoma B. Lactotroph adenoma C. Mammosomatotroph adenoma D. Corticotroph adenoma E. Mature plurihormonal PIT1+ adenoma

📖 解答

答案：D

解析： - TPIT lineage = corticotroph（densely/sparsely/Crooke cell） - PIT1 lineage = somatotroph / lactotroph / thyrotroph / mammosomatotroph / acidophil stem cell / plurihormonal PIT1+ / immature PIT1 - SF1 lineage = gonadotroph

Bible 引用：7.3.3

Q4. 一位 acromegaly 患者手術 12 週後 IGF-1 仍升高（基準 = 220 ng/mL → 術後 320 ng/mL）；OGTT GH nadir 0.8 μg/L；MRI 見 6 mm 右側 cavernous sinus 殘留。他有 T2DM，HbA1c 8.5%。下一步最適合藥物為？

A. Pasireotide LAR 40 mg q4w B. Octreotide LAR 30 mg q4w C. Pegvisomant 20 mg/d SC D. Cabergoline 0.5 mg 2x/w E. Radiotherapy

📖 解答

答案：B

解析： - 術後殘留 + mild biochemical disease → 二線 SRL 合適 - Pasireotide LAR 在未控制 T2DM 患者有禁忌（hyperglycemia 60%+，HbA1c 可能急升） - Octreotide LAR 是第一線 SRL，血糖影響輕微 - Pegvisomant 也可，但需月測 LFT 且不縮瘤（本題有殘留傾向縮瘤優先） - Cabergoline 適 mild disease 或 PRL co-secretion（題目未提及） - RT 為第三線

Bible 引用：7.7.5 ② ④

Q5. 關於 Pituitary apoplexy 的陳述，何者錯誤？

A. 最常被壓的腦神經是 CN III B. 典型五聯徵包含 thunderclap headache + 視野缺損 + 眼肌麻痺 + 意識障礙 + 急性 AI C. 初步處理應立刻 IV hydrocortisone 100 mg 再做 imaging D. 所有 apoplexy 患者必需立即手術減壓 E. 70% 患者最終恢復視力

📖 解答

答案：D

解析： - 手術時機有爭議——視力快速惡化 / 意識下降 → 緊急手術；穩定 / 視力保留 → 保守觀察 + hydrocortisone + 密切神經學追蹤 - PAS（Pituitary Apoplexy Score）可輔助決策 - 其他選項皆正確

Bible 引用：7.10.3

Q6. 65 歲乳癌患者出現多尿 + 劇渴 + 夜尿，水剝奪試驗證實 central DI；MRI 見 12 mm 垂體均勻增大 + stalk 增厚 + posterior pituitary bright spot 消失。最可能診斷為？

A. Microprolactinoma B. Pituitary metastasis C. Rathke cleft cyst D. Lymphocytic hypophysitis E. Null cell adenoma

📖 解答

答案：B

解析： - Central DI 為首發徵象 + 乳癌病史 → Pituitary metastasis（posterior pituitary 直接由 systemic circulation 供應，是 blood-borne metastasis 首選區域） - Breast cancer 是 pituitary metastasis 最常見原發（37%） - Microprolactinoma 不典型會 DI - Rathke cleft cyst 不會 stalk 增厚 - Lymphocytic hypophysitis 一般 postpartum 女性、無乳癌史；影像相似但 clinical context 不符

Bible 引用：7.2.6

Q7. 一位 28 歲女性 prolactinoma（micro，8 mm，PRL 70 ng/mL）用 cabergoline 0.5 mg 2x/週控制 18 個月，現在 PRL 正常、月經規律。她想懷孕。最適當建議為？

A. 繼續 cabergoline 整個孕期 B. 改 bromocriptine 整個孕期 C. 確認懷孕後停 cabergoline，僅在症狀或視野變化時復用 D. 先手術切除再懷孕 E. 建議不要懷孕

📖 解答

答案：C

解析： - Microprolactinoma + 無 suprasellar extension → 確認懷孕後可停 DA（孕期成長風險僅 ~2%） - 例行視野追蹤 + 如有頭痛 / 視野症狀復用 - 產後若 PRL 仍正常可續停 - Macroprolactinoma 才需考慮繼續用藥（尤其 suprasellar） - Bromocriptine 歷史證據多，但 cabergoline 20 年累積 data 也 safe

Bible 引用：7.4.5

Q8. 何者是 WHO 2022 PitNET 分類中正式被廢除的名詞？

A. Densely granulated somatotroph adenoma B. Atypical adenoma C. Silent corticotroph adenoma D. Plurihormonal PIT1+ adenoma E. Null cell tumor

📖 解答

答案：B

解析： - “Atypical adenoma”（2017 WHO 用過，基於 Ki-67 > 3% + mitoses + p53+）在 2022 WHO 正式廢除 - 原因：預後關聯性弱、臨床決策影響有限 - 改用個別描述（Ki-67、mitoses、invasion、p53、aggressive 亞型）

Bible 引用：7.3.3

Q9. 某患者診斷 aggressive pituitary adenoma，已歷經 2 次手術 + RT 仍持續成長（6 個月 > 20%，Knosp 4），Ki-67 12%。最適藥物救援為？

A. Cabergoline B. Octreotide LAR C. Temozolomide monotherapy or temozolomide + capecitabine（CAPTEM） D. Pegvisomant E. Bilateral adrenalectomy

📖 解答

答案：C

解析： - Temozolomide 是 aggressive adenoma / carcinoma 的標準藥物救援 - 3 cycles 後評效；Response rate 40–60%；MGMT low methylation → 效果好 - 嚴重失敗可加 capecitabine（CAPTEM）或試 TKI / ICI

Bible 引用：7.3.4、7.11

Q10. 關於 Cushing disease 鑑別 ectopic ACTH、何者是金標？

A. 8 mg dex suppression test B. CRH stimulation test C. Inferior petrosal sinus sampling（IPSS） D. 24 hr UFC E. MRI pituitary

📖 解答

答案：C

解析： - IPSS 是鑑別 pituitary vs ectopic ACTH 的金標（敏感度特異度 > 95%） - 基準（unstimulated）central/peripheral ACTH ratio ≥ 2，CRH 刺激後 ≥ 3 = pituitary - 8 mg dex + CRH 是 noninvasive 先行；MRI 約 60% 能見 microadenoma；不足時 → IPSS

Bible 引用：Ch 6 6.4、Ch 7 7.8.3（sur-flow 一致）

Q11. 一位 32 歲女性，不孕 + 月經紊亂；fT4 22 pmol/L（高）、TSH 4.2 mIU/L（未壓抑）、free T3 8.5 pmol/L（高）；甲狀腺 goiter、無眼症。MRI 見 15 mm 垂體 macroadenoma。下一步鑑別最重要的檢查是？

A. α-SU 與 α-SU/TSH ratio B. TRAb C. TPO / TG Ab D. 甲狀腺超音波 E. Thyroid scan with I-123

📖 解答

答案：A

解析： - 中樞性 hyperthyroidism + macroadenoma → 鑑別 TSH-oma vs RTH - α-SU / TSH ratio > 1 高度支持 TSH-oma - 進一步：TRH stim（TSH-oma blunt）、T3 suppression test、THRβ 基因（RTH 金標） - TRAb、TPO 測 autoimmune thyroid disease（Graves），但此處 TSH 未壓抑、不符 Graves；眼症也沒 - Thyroid scan 不必要

Bible 引用：7.9.2

Q12. 以下何者是 McCune-Albright syndrome 的三主要臨床特徵？

A. 肥胖 + HTN + 糖尿病 B. Polyostotic fibrous dysplasia + café-au-lait 色斑 + 早熟（precocious puberty） C. 心 myxoma + skin lentigines + endocrine hyperfunction D. 視野缺損 + DI + panhypopituitarism E. 垂體 + pancreatic + parathyroid tumor

📖 解答

答案：B

解析： - McCune-Albright = Polyostotic fibrous dysplasia + café-au-lait（jagged “coast of Maine” edges）+ precocious puberty（其他內分泌過多：acromegaly、Cushing、hyperthyroidism） - Gsα post-zygotic mutation（不可遺傳） - C 是 Carney complex - E 是 MEN1

Bible 引用：7.12

Q13. 45 歲男性 acromegaly 手術 12 週後複查：IGF-1 正常化、MRI 見 right cavernous sinus 5 mm 殘留。此時最適合的下一步？

A. 立即 RT B. Pegvisomant 20 mg/d C. Octreotide LAR 20 mg q4w D. 定期觀察（IGF-1 + MRI 每 6 個月） E. Bilateral adrenalectomy

📖 解答

答案：D

解析： - 生化治癒（IGF-1 正常）+ 影像殘留但小 → 觀察即可 - 只有 IGF-1 高或殘留持續成長才啟動藥物 - RT 不應作為「預防性」治療，副作（hypopituitarism 15 y 50%）過大

Bible 引用：7.7.5 + 個別化治療原則

Q14. 以下何者最不支持pituitary apoplexy 診斷？

A. 突發 thunderclap headache B. Bilateral visual loss C. Ptosis + 瞳孔放大（CN III palsy） D. 甲狀腺腫大 E. Acute hyponatremia + 低血壓

📖 解答

答案：D

解析： - 甲狀腺腫大與 apoplexy 無直接關聯（若長久甲亢或 TSH-oma drive 才可能） - Apoplexy 症狀群為 A + B + C + E

Bible 引用：7.10.2

Q15. X-LAG（X-linked acrogigantism）的分子基礎是？

A. AIP germline mutation B. MEN1 mutation C. GNAS somatic mutation D. PRKAR1A mutation E. Xq26.3 微重複（含 GPR101）

📖 解答

答案：E

解析： - X-LAG = Xq26.3 微重複，重點 gene 是 GPR101（推測調控 GH 分泌） - Infancy / early childhood（< 5 y）爆發性過高生長 - 女性 / 男性皆可（儘管名稱 X-linked）

Bible 引用：7.7.2 + 7.12

Q16. 一位 62 歲男性接受 anti-PD-1 免疫檢查點抑制劑治療黑色素瘤 8 週後出現全身疲憊、噁心、低血壓、fT4 低 + TSH 不高 + cortisol 極低。MRI 見垂體均勻增大 + stalk 增厚。下一步最關鍵處置？

A. Thyroxine 起始 B. IV hydrocortisone 立刻 C. Testosterone 替代 D. GH 替代 E. DDAVP

📖 解答

答案：B

解析： - ICI hypophysitis（anti-PD-1 ~1%）首要受損 ACTH 軸（最常、最可能不可逆） - 出現 adrenal crisis 症狀 → 立刻 IV hydrocortisone（先於 thyroxine） - 若先補 thyroxine 而 ACTH/cortisol 未補 → 加速 cortisol clearance → 加重 adrenal crisis（Ch 6 9 條原則） - Anti-CTLA-4 ICI hypophysitis 更常（~10%）；combo 可 15%+

Bible 引用：7.2.5、Ch 6 9 條

Q17. 關於 prolactinoma，以下陳述何者錯誤？

A. Microprolactinoma 女性:男性比 ≈ 20:1 B. PRL > 500 ng/mL 幾乎診斷 prolactinoma C. Cabergoline 縮瘤率較 bromocriptine 佳 D. Giant prolactinoma 手術是首選治療 E. DA 抗性約 10–15%

📖 解答

答案：D

解析： - Giant prolactinoma（> 40 mm）DA 仍多有效（即使 PRL > 1000），首選 cabergoline - 僅在嚴重 mass effect（視力急降、意識變化）或 DA 完全無效才手術 - 其他選項皆正確

Bible 引用：7.4.1、7.4.4

Q18. 何者是 osilodrostat 的藥理機轉？

A. Glucocorticoid receptor antagonist B. 11β-hydroxylase 抑制 C. SSTR5 > SSTR2 激動 D. GHR antagonist E. D2R 激動

📖 解答

答案：B

解析： - Osilodrostat：11β-hydroxylase 抑制劑（阻斷 cortisol 合成最後一步） - LINC 3/4 試驗顯示 ~90% remission；副作 AI + androgen/mineralocorticoid precursor 蓄積（hirsutism、HTN、hypokalemia） - A：mifepristone；C：pasireotide；D：pegvisomant；E：cabergoline

Bible 引用：7.8.3

Q19. 下列哪種 pituitary imaging 特徵最支持 Rathke cleft cyst？

A. 鈣化 + solid enhancement B. 侵犯 cavernous sinus C. T2 高訊號 + 無強化 + intracystic nodule D. Dural tail + 均勻強化 E. Snowman-shaped tumor

📖 解答

答案：C

解析： - Rathke cleft cyst：T2 高訊號、無顯著強化、“intracystic nodule” 幾乎診斷性 - A + 鈣化：craniopharyngioma - D：meningioma - E：macroadenoma

Bible 引用：7.2.1

Q20. 一位 35 歲男性 Cushing disease 患者經 transsphenoidal surgery，術後第 3 天 morning cortisol 1.5 μg/dL，ACTH < 5 pg/mL。此結果意涵為？

A. 高預後 remission（hypocortisolism 期需 glucocorticoid 替代） B. 手術失敗，需再次手術 C. Nelson syndrome 即將發生 D. 需立刻 bilateral adrenalectomy E. 需立刻 RT

📖 解答

答案：A

解析： - 術後 cortisol < 2 μg/dL（1.8） = 高預後 remission 指標；LT follow-up 復發風險 ~10% - 術後暫時 adrenal insufficiency → hydrocortisone 替代直到 HPA 恢復（平均 6–18 個月） - cortisol 2–5：模棱兩可，復發可能 - > 5：幾乎必然復發或殘留

Bible 引用：7.8.3

7.4 📚 關鍵 citations（選錄）

Melmed S. Pituitary-tumor endocrinopathies. NEJM 2020;382:937–950.
Melmed S, Kaiser UB, Lopes MB, et al. Clinical biology of the pituitary adenoma. Endocr Rev 2022;43:1003–1037.
Asa SL, Mete O, et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Pituitary Tumors. Endocr Pathol 2022;33:6–26.
Fleseriu M, et al. Paltusotine in acromegaly (PATHFNDR-1/2). JCEM 2024.
Fleseriu M, et al. An international Delphi consensus on management of acromegaly. Pituitary 2021.
Biller BMK, et al. Osilodrostat in Cushing disease (LINC 3). JCEM 2022.
Raverot G, et al. European Society of Endocrinology clinical practice guidelines for the management of aggressive pituitary tumours and carcinomas. EJE 2018;178:G1–24.
Brastianos PK, et al. BRAF/MEK inhibitor in papillary craniopharyngioma. NEJM 2023;389:118–126.
Rosendal C, et al. Cancer risk in acromegaly: a meta-analysis. JCEM 2024.
Maiter D, et al. Cabergoline in pregnancy: 20-year accumulated safety. Pituitary 2024.
Wu TE et al. Taiwan acromegaly epidemiology. J Formos Med Assoc 2020.
Micko AS et al. Knosp subclassification 3A/3B refinement. J Neurosurg 2015.

7.5 🎯 Self-test 補完 MCQ Q21-28（PitNET 2022 + 新藥 + apoplexy + craniopharyngioma + ICI + BRAF + temozolomide + 手術 outcome）

Q21. 一位 58 歲女性接受 transsphenoidal surgery 切除 NFPA，病理報告寫「SF1+、β-FSH/β-LH/α-SU 散在陽性、Ki-67 1%、p53 低、無 mitoses」。依 WHO 2022 PitNET classification 此瘤最正確命名為？

A. Atypical pituitary adenoma（高危險型） B. Null cell tumor C. Gonadotroph PitNET（SF1 lineage，silent gonadotroph tumor） D. Plurihormonal PIT1+ tumor E. Silent corticotroph tumor

📖 解答

答案：C

解析： - WHO 2022 PitNET 分類核心 = transcription factor lineage（PIT1 / TPIT / SF1）+ hormone IHC - SF1 陽性 + β-FSH/β-LH 散在陽性 → gonadotroph tumor（最常見的「無功能」NFPA 真身） - A 錯：「atypical adenoma」一詞 2022 WHO 已廢除（2017 用過、預後關聯弱），改成個別描述 Ki-67、mitoses、invasion、p53 - B 錯：null cell tumor 定義是「所有 transcription factor 與 hormone IHC 全陰」，極罕；本例 SF1+ 即排除 - D 錯：PIT1+ 譜系是 GH/PRL/TSH 系，不對位 - E 錯：silent corticotroph 是 TPIT 譜系，ACTH+

考試 pearl：考題給「無臨床功能、SF1+、gonadotropin IHC 陽」→ 直接寫 gonadotroph PitNET，不要寫舊詞 NFPA / null cell。

Bible 引用：7.3.3

Q22. 關於 paltusotine（acromegaly 新藥），下列何者錯誤？

A. 機轉為 oral selective SSTR2 agonist B. PATHFNDR-1/2 phase 3 已 positive C. 首次給藥需 IM injection loading D. 預期解決 LAR injection 注射不便、injection site reaction E. 對 first-gen SRL 反應佳的病人轉換 paltusotine 多可維持 IGF-1 控制

📖 解答

答案：C

解析： - Paltusotine 是 oral once-daily SSTR2 agonist，完全不需 injection loading——這是它打破 octreotide LAR / lanreotide depot「每月 IM/SC」時代的核心賣點 - PATHFNDR-1（switch trial：先用 LAR 控糖 → 換 paltusotine 仍維持 IGF-1）、PATHFNDR-2（drug-naive / 未控）兩個 phase 3 都 positive（Fleseriu, JCEM 2024） - 預期 2025+ FDA approval；對台灣 acromegaly 病人意義 = 不再每月跑門診打針 - 常見副作：頭痛、GI 不適；hyperglycemia 比 pasireotide 輕

Bible 引用：7.5.4 + 1-page summary #7

Q23. 一位 45 歲女性 macroadenoma（22 mm，suprasellar extension）突然劇烈頭痛、左眼瞼下垂、左眼外展受限、視力模糊。MRI 顯示腫瘤內 T1 高訊號、T2 混雜、輕微強化。Cortisol 2.1 µg/dL、ACTH 8 pg/mL、Na 132、fT4 0.7。下列下一步處置何者最正確？

A. 立刻 transsphenoidal surgery 減壓、術後再補 steroid B. 立刻 IV hydrocortisone 100 mg、補液、再評估手術 vs 保守 C. 立刻 levothyroxine 100 µg + 觀察 D. CT 排除蜘蛛膜下出血後再說 E. 立刻 cabergoline 0.5 mg po

📖 解答

答案：B

解析： - Pituitary apoplexy 急症 = 頭痛 + 視野/眼肌麻痺 + acute AI（cortisol 2.1 + ACTH 不升 + Na 低 + fT4 低 = 全垂體急性失能） - Standard of care：先 IV hydrocortisone 100 mg q6h + 補液 + 校正電解質，穩定後再決定手術 vs 保守 - 絕對禁忌：先補 levothyroxine 而 cortisol 未補（加速 cortisol clearance → 加重 adrenal crisis；Ch 6 9 條原則） - 手術時機（爭論）：視力急速惡化 / 意識下降 → 急診手術；否則保守觀察可（70% 視力最終恢復） - A 錯：未補 steroid 直接手術 → 麻醉誘導後 cardiovascular collapse

Bible 引用：1-page summary #9 + 7.6.6 apoplexy

Q24. 一位 52 歲男性 papillary craniopharyngioma 經 transsphenoidal partial resection 後殘留腫瘤，分子檢驗 BRAF V600E mutation positive。下列輔助治療何者最具實證？

A. Temozolomide 6 cycles B. Pasireotide LAR 60 mg/月 C. Cabergoline 1 mg/週 D. Dabrafenib + trametinib（BRAF + MEK inhibitor）neoadjuvant / adjuvant E. Bevacizumab 單藥

📖 解答

答案：D

解析： - Papillary craniopharyngioma > 95% 帶 BRAF V600E mutation（vs adamantinomatous 帶 CTNNB1 mutation ~95%） - Dabrafenib（BRAF inhibitor）+ trametinib（MEK inhibitor）combo → 可顯著縮瘤（部分 case > 80% 體積減少） - 2018 NEJM case report 開先例 → 2023 Brastianos PK et al., NEJM phase 2 trial（17 例 papillary CP，91% objective response，mean 91% volume reduction）→ 改寫處置流程（先靶向縮瘤 → 再局部治療） - A 錯：temozolomide 是 aggressive pituitary adenoma / carcinoma 用，不是 craniopharyngioma - B、C 錯：機轉不對位 - E 錯：bevacizumab 在 craniopharyngioma 無實證

Bible 引用：7.2.2 + citation #8（Brastianos NEJM 2023）

Q25. 一位 65 歲男性 melanoma 接受 anti-CTLA-4（ipilimumab）+ anti-PD-1（nivolumab）combo 第 4 週後出現倦怠、頭痛、低血壓；檢驗 cortisol 1.2、ACTH < 5、fT4 0.6、TSH 1.8、Na 128、testosterone 低。MRI 顯示 stalk 增厚 + 腺體對稱腫大 + 均勻強化。最正確的診斷與處置順序為？

A. 原發 hypopituitarism；先補 levothyroxine 再 hydrocortisone B. ICI-associated hypophysitis；立刻 IV hydrocortisone（stress dose）→ 穩定後 levothyroxine → 長期 hydrocortisone（ACTH 軸多不可逆） C. Sheehan syndrome；hydrocortisone + levothyroxine + 腫瘤切片 D. Lymphocytic hypophysitis；high-dose pulse methylprednisolone + 立刻停 ICI E. 垂體 metastasis；transsphenoidal biopsy

📖 解答

答案：B

解析： - ICI hypophysitis 鐵三角：combo（CTLA-4 + PD-1）盛行率 ~15%、CTLA-4 單用 ~10%、PD-1 單用 ~1% - 影像典型：stalk 增厚 + 腺體對稱腫大 + 均勻強化（與腺瘤不對稱不同） - ACTH 軸最常受損（~80%）且多不可逆 → 終生 hydrocortisone 替代；TSH 軸 ~30%；gonadotroph ~20%；DI 極罕（ICI hypophysitis 不傷後葉） - 處置順序鐵則：cortisol 先補（IV hydrocortisone stress dose）→ 穩定後再 levothyroxine（避免加速 cortisol clearance 引 adrenal crisis） - 是否停 ICI：依 grade；多數 grade 2 hypophysitis 補 hormone 後可繼續 ICI（與 colitis / pneumonitis 不同） - D 錯：Lymphocytic hypophysitis 多是 postpartum 女性、不是 ICI 後；high-dose pulse steroid 在 ICI hypophysitis 沒改變預後（ACTH 軸仍不可逆） - C 錯：Sheehan 是產後出血休克後垂體梗塞，與 ICI 時序不對

Bible 引用：7.2.5 + Ch 6 9 條原則

Q26. 一名 52 歲男性 papillary craniopharyngioma post-op 1 年復發，IMRT 後 6 個月再增大 + 視野惡化。腫瘤分子檢測 BRAF V600E mutation 陽性 + MEK1 wild type。下列最佳分子標靶治療組合？

A. Temozolomide 200 mg/m² × 6 cycles B. Octreotide LAR + cabergoline C. Dabrafenib（BRAF inhibitor）+ trametinib（MEK inhibitor）— 2018 NEJM Brastianos et al landmark trial D. Pembrolizumab single agent E. Bevacizumab + chemotherapy

答案：C

詳解： - Adult papillary craniopharyngioma 95% 帶 BRAF V600E mutation（與 adamantinomatous 帶 β-catenin / CTNNB1 mutation 不同） - 2018 NEJM Brastianos et al 報告 4 例 BRAF V600E craniopharyngioma 對 dabrafenib + trametinib 全 dramatic response（85-91% volume reduction） - 2024 ALLIANCE A071601 phase 2 trial 確認 effect — 16/16 patients all responded（response rate 100%） - Dabrafenib monotherapy → 抗藥性快；+ trametinib（MEK inhibitor）下游聯合阻斷 → 抗藥性低、deeper response（同 melanoma 邏輯） - 副作用：發燒（最常）/ 皮疹 / 疲倦 / LV dysfunction / 視網膜病變 → 月 echo + 眼科 follow-up - 建議療程：6-12 個月 induction → 評估 RT 後 maintenance（trial 仍進行中） - (A) 錯：temozolomide 對 craniopharyngioma 無效；是 aggressive PitNET（adenoma）一線 - (B) 錯：SRL + cabergoline 是 acromegaly / prolactinoma 治療 - (D) 錯：ICI 在 craniopharyngioma 證據不足（相對於 PitNET 個案 report） - (E) 錯：bevacizumab 在 craniopharyngioma 角色未確立

考試 pearl：「Adult papillary craniopharyngioma + 復發 → 必查 BRAF V600E → dabrafenib + trametinib」是 2024 後 fellow 國考新興題；adamantinomatous（兒童多）目前無 actionable mutation；分子分型已成 craniopharyngioma 治療 paradigm shift。

Q27. 一名 48 歲女性 macroprolactinoma 持續服用 cabergoline 7 mg/週 × 2 年，MRI 殘餘 18 mm Knosp 4 + Ki-67 6% + p53 強表達 + 視野再次惡化。Trans-sphenoidal de-bulking + IMRT 後 1 年又增大。MGMT promoter methylation 陽性。下列最佳救援治療？

A. 改 bromocriptine B. Temozolomide 200 mg/m² × 5 days q28d × 6 cycles（first-line for aggressive PitNET / pituitary carcinoma；MGMT 陽性者 response rate 60%+） C. 雙側 adrenalectomy D. SRL + pasireotide E. 直接安寧療護

答案：B

詳解： - Aggressive PitNET 定義（ESE 2018）：Knosp 3-4、cabergoline 抗性、Ki-67 > 3%、6 個月 > 20% 增大；本例符合多項 - Temozolomide 首選（cytotoxic alkylating agent）： - 6 cycles 200 mg/m² × 5 days q28d - MGMT methylation 是 response predictor（methylated → response 60%+；unmethylated → response < 20%） - Aggressive PitNET response rate 40-60%；pituitary carcinoma 30-40% - 失敗後升級： - Bevacizumab + temozolomide（VEGF 阻血管）：case series 部分 response - Immunotherapy ICI（pembrolizumab / nivolumab）：少數 dramatic response，特別 mismatch repair deficient 或高 TMB - Stereotactic radiotherapy 整合（已做過 IMRT，可考慮局部 boost） - (A) 錯：bromocriptine 對 cabergoline 抗性的 prolactinoma 也無效 - (C) 錯：bilateral adrenalectomy 是 Cushing disease 救援不是 prolactinoma - (D) 錯：SRL 對 prolactinoma 無顯著效果；pasireotide 對 prolactinoma 用途有限 - (E) 錯：aggressive PitNET 存活 5y 60-70%，不該直接安寧

考試 pearl：「Aggressive PitNET / pituitary carcinoma 一線 = temozolomide；MGMT methylation 預測 response」是 fellow 必懂；2024 起 NGS panel 在 PitNET 越來越多 actionable（BRAF / NF1 / TP53 / ATRX）→ 走 precision oncology paradigm。

Q28. 一名 38 歲女性 macroadenoma 18 mm Knosp 1 + 視野輕度缺損 + IGF-1 正常 + 其他 hormone 正常。Trans-sphenoidal endoscopic surgery 後 day 6，POC glucose 正常但 Na 從 138 → 124，病人輕度頭痛 + 噁心。Urine osm 480 + Plasma osm 260 + UNa 60 mEq/L + euvolemic。下列最合理判斷 + 處置？

A. 中樞性 DI → 立刻起 DDAVP B. SIADH from pituitary surgery（triphasic response 第 2 期）— 機轉：受損 magnocellular neurons 釋出 stored AVP + dilutional hyponatremia → 限水 1.0 L/d + 暫停 DDAVP（若有）+ 監測 Na q6h；多數 7-10 天自然恢復 C. Cerebral salt wasting → 補 saline D. 急性 adrenal insufficiency → IV hydrocortisone E. 病人飲水過多 → 教育 + 觀察

答案：B

詳解： - Pituitary surgery triphasic response 是 fellow 必懂的 50% post-op 真實現象： - Phase 1（Day 1-5 acute central DI）：手術急性期 magnocellular axon damage → AVP secretion ↓ → polyuria + 高 Na；DDAVP titration - Phase 2（Day 5-10 SIADH）：受損 neurons 從 axon terminal 釋出 stored AVP → dilutional hyponatremia → 若仍給 DDAVP 會 severe hyponatremia - Phase 3（Day 10-14 後）：少數 permanent DI（depending on extent of injury）→ 長期 DDAVP；多數 normalize - Phase 2 識別：post-op day 5-10 + euvolemic hyponatremia + UNa > 40 + Uosm > Posm 兩倍 + 無其他原因 - 處置： - 限水 1.0-1.2 L/day - 暫停 DDAVP（若 Phase 1 給過） - Na 監測 q6-12h（ICU 警戒，避免 osmotic demyelination from over-correction） - 慢補 Na：< 8 mEq/L per 24h；symptomatic hyponatremia 急救才用 3% saline 100 mL × 3 - 一般 7-10 天自然恢復 - (A) 錯：DI 是 polyuria + 高 Na；本例 hyponatremia 反向 - (C) 錯：CSW 是 hypovolemic hyponatremia；本例 euvolemic - (D) 錯：AI 應 hyponatremia + 低 cortisol；本例 surgery 已 stress dose hydrocortisone - (E) 錯：飲水過多應 dilute Na；UNa > 40 + Uosm > Posm 不符 primary polydipsia

考試 pearl：「Trans-sphenoidal post-op day 5-10 hyponatremia → SIADH（triphasic phase 2）→ 限水 + 暫停 DDAVP」是 fellow 在 NSU 第一線必懂；漏診 → severe hyponatremia / seizure / 死亡；連結 Ch 6 Pearl 10 + Ch 5 ⑨ AVP 動態。

7.6 🎯 隨堂 8 Cases 整合表

#	患者	重點線索	診斷	治療轉變
1	28 歲女性 amenorrhea + galactorrhea + PRL 850 + MRI 8 mm 微腺瘤	經典 microprolactinoma	Microprolactinoma	Cabergoline 0.25 mg 2x/週起，2 年正常化後 taper
2	35 歲男性視野缺損 + ED + PRL 4500 + MRI 32 mm macro 包繞 cavernous sinus	Giant macroprolactinoma + Knosp 4	Giant prolactinoma	Cabergoline 仍首選（不手術），加到 3-7 mg/週仍安全
3	42 歲男性 macroglossia + 戒指變緊 + 鼾聲 + IGF-1 ↑ + GH 不被 OGTT 抑制	Acromegaly 典型表現	Somatotroph PitNET（acromegaly）	TSS 首選；殘留 → octreotide LAR；T2DM 顧慮避 pasireotide；2025+ 可考慮 paltusotine 口服
4	35 歲女性月亮臉 + 中央肥胖 + 紫紋 + UFC 4×ULN + dexamethasone 不抑制 + IPSS central:periph > 2	Cushing disease	Corticotroph PitNET（Cushing）	TSS（術後 cortisol < 2 = remission）；殘留 → osilodrostat 2-30 mg/d、pasireotide LAR、metyrapone；終極 bilateral adrenalectomy
5	45 歲女性 macroadenoma 突發劇痛 + 左 CN III 麻痺 + cortisol 2.1 + Na 132	Pituitary apoplexy	Apoplexy（hemorrhagic infarction）	IV hydrocortisone 100 mg 立刻、補液、再評估手術；70% 視力可恢復
6	14 歲男童身高 stunted + DI + bitemporal hemianopia + 鈣化 suprasellar mass	兒童 craniopharyngioma	Adamantinomatous craniopharyngioma（CTNNB1）	TSS/transcranial + RT；hypothalamic obesity + 全垂體替代；儲精
7	65 歲男性 melanoma combo ICI 第 4 週倦怠 + cortisol 1.2 + stalk 增厚 + 對稱腺體腫	ICI hypophysitis	ICI-associated hypophysitis（anti-CTLA-4 主導）	IV hydrocortisone stress dose → 穩定後 levothyroxine → 終生 hydrocortisone（ACTH 軸不可逆）；ICI 多可繼續
8	48 歲女性 macroprolactinoma 18 mm Knosp 4 + cabergoline 7 mg/週 × 2y 仍 PRL 850 + 視野惡化 + Ki-67 6% + p53 強表達 + MGMT 陽性；TSS de-bulking + IMRT 後又增大	Aggressive PitNET / cabergoline 抗性 + MGMT methylated（response predictor）	Aggressive macroprolactinoma（dopamine agonist resistant + 高 Ki-67）	Temozolomide 200 mg/m² × 5 days q28d × 6 cycles 救援（response rate ~60% in MGMT methylated）；失敗後 bevacizumab + temozolomide / pembrolizumab / 局部 SRT；連結 §5 aggressive PitNET 治療階梯

7.7 🌟 10 Pearls（PitNET 考試陷阱與精準操作）

WHO 2022 廢除「atypical adenoma」一詞——不要再寫 atypical；改寫 PitNET + Ki-67、mitoses、invasion、p53 各別描述。考題若選項出現「atypical adenoma」幾乎都是陷阱錯選。
PIT1 / TPIT / SF1 三譜系記法：PIT1 = GH/PRL/TSH 一家（生長類 + 泌乳 + 甲狀腺）；TPIT = ACTH 一個人；SF1 = LH/FSH 性腺類。任何 PitNET 命名先問「是哪個 transcription factor」。
PRL 500 是分水嶺——> 500 ng/mL 幾乎只能是 prolactinoma（排除孕期、新生兒、risperidone）；25-150 想 stalk effect（NFPA 假性升）；150-500 + macro 中間地帶用 cabergoline 2-4 週試驗（縮瘤 = prolactinoma；不縮 = NFPA）。
Giant prolactinoma 不手術——即使 > 40 mm、即使 PRL > 5000、即使 Knosp 4，cabergoline 仍首選（劑量加到 3-7 mg/週仍安全），手術只給急速視力惡化或 DA 完全無效。Q17 的 D 是經典陷阱。
Acromegaly 治療兩個 hyperglycemia 陷阱：Pasireotide LAR ~60% 引 hyperglycemia（SSTR5 抑 insulin），T2DM 慎用；Pegvisomant 反而改善血糖（GH 拮抗 → 降 IR）。同樣是 acromegaly 二線藥，糖尿病背景病人選擇截然相反。
Cushing disease 術後 cortisol 三段式預後：< 2 µg/dL（1.8）= 高機率 remission（10y 復發 ~10%）；2-5 = 模棱兩可；> 5 = 幾乎必然殘留 / 復發。osilodrostat（11β-hydroxylase 抑制，LINC 3/4 ~90% remission）是 2020 後 Cushing 藥物 game changer，但要監測 hirsutism / HTN / hypokalemia。
Pituitary apoplexy 5-Hour rule：發病 5 小時內 IV hydrocortisone + 影像 + 評估視力 / 意識；先 cortisol、後手術判斷——「未補 steroid 就推進手術」是醫療糾紛常見原因。Pregnancy 期 macroadenoma apoplexy 風險 3-5%，孕期視野定期追蹤。
ICI hypophysitis 與 lymphocytic / IgG4 鑑別：ICI（特別 anti-CTLA-4）= ACTH 軸最常 + 不可逆；Lymphocytic = postpartum 女性、TSH/ACTH 都可、多可恢復；IgG4 = systemic IgG4 disease 一部分、用 steroid + rituximab 反應好。三者 MRI 都可呈 stalk 增厚 + 對稱腫大，鑑別靠病史時序 + 系統性表現。
Plurihormonal + Silent adenoma — 「IHC 染色說了算」的不典型 PitNET：表面看是 NFPA / mass effect 但 IHC 揭露 hormone-producing 機轉；fellow 必懂四種 silent 亞型：
- Silent corticotroph adenoma：ACTH IHC 陽 + 無 Cushing 臨床；復發率 30-40%（高於一般 NFPA）；5-10% 後期轉 functional Cushing；術前 cortisol axis 評估必要 — 偽 NFPA → 影響手術切除範圍（要更積極）；Crooke’s hyaline change + 高 Ki-67 是 IHC 特徵
- Silent gonadotroph adenoma：FSH > LH IHC 陽；最常見 silent type（佔所有 NFPA 50%+）；女性偶見「OHSS-like syndrome」（卵巢過度刺激外觀但是 pituitary 來源 FSH 持續高 → 多發性囊腫 + 早發 menopause）；男性偶見 testicular size ↑ 微小 hyperandrogenism
- Silent thyrotroph adenoma：TSH IHC 陽 + 無 hyperthyroidism；極罕；可見 alpha-SU 升 + 質性 TSH dysfunctional
- Silent somatotroph adenoma：GH IHC 陽 + IGF-1 normal；早期可能 detect 否則錯過 acromegaly 診斷
- Plurihormonal：≥ 2 IHC + chromogranin + 多軸 lab 線索；2022 WHO 新分類列「plurihormonal PIT1+ adenoma」是獨立亞型 + 較高 aggressive 風險
- 臨床 take-home：所有 NFPA / 假性 NFPA 必跑完整 IHC panel（PIT1 / TPIT / SF1 + 全部 hormone）— 影響術後 follow-up 頻率 + Knosp 殘餘 management 積極度
Metastasis to pituitary — 老年新診斷 hypopituitarism 不要漏想 metastasis：
- 發生率：epidemiology 1-2% breast cancer / 0.5-1% lung cancer / 偶 RCC / GI / melanoma；surgical pituitary mass series ~ 1%
- 臨床三特徵（vs 腺瘤 / hypophysitis）：
  1. 多軸快速 onset hypopituitarism + DI（~ 80% with metastasis vs apoplexy 30% vs 一般 macroadenoma 10%）
  2. 頭痛 + 視覺缺損 + 顱神經麻痺 較急
  3. 常已知 primary cancer 史（但 5-10% pituitary metastasis 是 first manifestation）
- 影像特徵：stalk thickening + diffuse pituitary enhancement + pituitary stalk dural thickening + 沿 cavernous sinus 對稱浸潤；可能誤診 hypophysitis or macroadenoma
- DDx 不可錯過 source：
  - Breast cancer：女性 50+ + ER 正向；常 multifocal endocrine metastasis
  - Lung cancer：男性 60+ + 吸菸；可能伴 SIADH（SCLC ectopic ADH）
  - RCC / GI / melanoma：次要 source；特別考慮 PET-CT
- fellow 重要 take-home：「60+ + 多軸 panhypopituitarism + DI 早 + 過去 cancer 史」一定要 brain MRI + 全身影像（chest/abdomen CT or PET-CT）排除 metastasis 才能假設 hypophysitis 或 NFPA；漏診 = 治療延誤；連結 ⑪ parasellar mass DDx + Ch 6 ⑫ stalk DDx flow

7.8 🔗 Cross-ref to Other Chapters

連到的章節	對位的內容
Ch 5（Hypothalamus）	Hypothalamic-pituitary 軸的上位調控（CRH、TRH、GnRH、GHRH/somatostatin、dopamine）— 是 Ch 7 各 PitNET 表現/治療標靶的上游
Ch 6（Pituitary Physiology）	Pituitary 各 cell type 的正常生理、feedback、9 條 hypopituitarism 替代原則（cortisol 先於 thyroxine）— Ch 7 急性 apoplexy / ICI hypophysitis 處置直接引用
Ch 8（Posterior Pituitary）	AVP / DI 的後葉專章；craniopharyngioma > 30% 術前 DI、germinoma stalk 增厚 + DI 為先、ICI hypophysitis 罕見 DI（鑑別點）
Ch 9（Pituitary in Childhood）	兒童 X-LAG（GPR101）、AIP germline、McCune-Albright（GNAS）— 對位 Ch 7 family / syndromic prolactinoma 與 acromegaly
Ch 16（Adrenal Cortex Cushing）	Cushing syndrome 全套鑑別（pituitary vs ectopic vs adrenal）；IPSS、osilodrostat / metyrapone / ketoconazole / mifepristone 細節；crinecerfont（CRF1 antagonist）2024 21-OH CAH approved，Cushing 仍 off-label
Ch 18（Hypogonadism）	NFPA / macroprolactinoma 引起的 hypogonadotropic hypogonadism；男性 prolactinoma 的 ED + 骨密度;testosterone replacement 時機
Ch 14（Thyroid Hyperthyroidism）	TSH-oma 與 RTH（THRβ mutation）鑑別（TSH 都不低，但 α-SU/TSH ratio、TRH stim、家族史、基因檢測四點分）
Ch 25（Hormones in Athletic Performance）	rhGH abuse、IGF-1 doping、AAS — 與 acromegaly 內生 GH 過量臨床對照
Ch 4（Endocrine Genetics）	MEN1（20% prolactinoma）、Carney complex、FIPA / AIP、X-LAG、McCune-Albright 的 germline / mosaic genetics

7.9 📌 必背數字總表（章末整理 ~50 條）

國考 / fellow 考試前一週 reading list — 全章必背數字一次到位。

7.9.1 Epidemiology

主題	數字
垂體腫瘤 autopsy 盛行率	10-20%（incidentaloma）
垂體腺瘤臨床盛行率	~115/100,000
Prolactinoma annual incidence	30/100,000
Prolactinoma 占垂體腺瘤	50%
Microprolactinoma F:M	20:1
Giant prolactinoma（> 40 mm）M:F	9:1
NFPA / gonadotroph 占	~15-25%
Acromegaly annual incidence	~5/百萬
Cushing disease annual incidence	~1.2-1.7/百萬
TSH-oma 占垂體腺瘤	~1%
Pituitary carcinoma 占	0.001-0.005%（< 0.2%）
Aggressive adenoma 占	~0.5%
MEN1 病人 prolactinoma 比率	20%
Pituitary metastasis 占癌症患者	3.5%
Craniopharyngioma 雙峰年齡	5-14 + 50-74 歲

7.9.2 Diagnosis cut-offs

主題	數字
正常成人垂體高度	< 10 mm
孕期垂體高度	< 12 mm
正常 stalk 厚度	< 4 mm（> 4 mm 警覺 hypophysitis / germinoma）
Microadenoma vs Macroadenoma 切點	10 mm
視交叉位於 diaphragma sellae 上方	10 mm
OCT RNFL 厚度（術後預後切點）	< 70 µm 預後差
PRL 正常上限	~25 ng/mL
PRL 25-150	stalk effect 最可能
PRL > 500	幾乎確定 prolactinoma
Cushing 術後 remission cut-off	cortisol < 2 µg/dL（1.8）於術後 D2-3
α-SU / TSH ratio（TSH-oma）	> 1 高度支持

7.9.3 Knosp / Hardy 分級

主題	數字
Knosp 0-2	未真正侵犯 cavernous sinus
Knosp 3	越過 ICA 外側切線（侵犯）；3A 上區 / 3B 下區（Micko 2015）
Knosp 4	完全包繞 ICA（最嚴重）
Aggressive adenoma growth criterion	6 個月 > 20% 且 > 2 mm
Aggressive Ki-67 cut-off	> 3%

7.9.4 WHO 2022 PitNET 命名

譜系	Transcription factor	主要 hormone
PIT1	PIT1（POU1F1）	GH / PRL / TSH / α-SU
TPIT	TBX19	ACTH（POMC）
SF1	NR5A1 + ERα	β-FSH / β-LH / α-SU
無譜系	全陰	null cell tumor（罕）

7.9.5 Prolactinoma 用藥

藥物	劑量
Cabergoline（首選）	0.25-1 mg / 2x/週，可加到 2 mg / 2x/週；giant prolactinoma 可達 3-7 mg/週
Bromocriptine	1.25 起，2.5-15 mg/d
Quinagolide	0.025 起，0.1-0.3 mg/d
DA 抗性比率	10-15%
Cabergoline 微腺瘤縮瘤率	> 90%
Cabergoline macroadenoma 縮瘤率	> 60%
Cabergoline echo 監測閾值	> 2 mg/週或 > 5 年

7.9.6 Acromegaly 用藥

藥物	劑量 / 重點
Octreotide LAR（first-gen SRL）	10-30 mg IM q4w
Lanreotide depot	60-120 mg SC q4w
Pegvisomant（GHR antagonist）	10-30 mg/d SC；IGF-1 正常率 > 90%；不縮瘤；改善血糖
Pasireotide LAR（SSTR5 > SSTR2）	40-60 mg IM q4w（acromegaly）；T2DM 慎用（hyperglycemia ~60%）
Cabergoline（mild / mixed GH-PRL）	0.5-3.5 mg/週
Paltusotine（oral SSTR2，2025+ FDA 預期）	口服 once daily；PATHFNDR-1/2 phase 3 positive
Micro acromegaly TSS cure rate	~85%
Macro acromegaly TSS cure rate	~50%
SRL 響應率（first-gen）	40-55%

7.9.7 Cushing disease 用藥

藥物	機轉 / 劑量
Osilodrostat（2020 FDA）	11β-hydroxylase 抑制；2-30 mg/d po；LINC 3/4 ~90% remission
Metyrapone	11β-hydroxylase 抑制；500-6000 mg/d
Ketoconazole	多 CYP 抑制（含 CYP17、11β、側鏈）；200-1200 mg/d；肝毒性
Levoketoconazole（Recorlev，2021 FDA）	R-enantiomer；150-1200 mg/d；肝毒性較輕
Mifepristone	GR antagonist；不降 cortisol，只改善臨床；T2DM Cushing 用
Pasireotide LAR（Cushing 劑量）	10-40 mg IM q4w（vs acromegaly 40-60）；唯一針對 pituitary 本身
Crinecerfont（CRF1 antagonist，2024 FDA）	21-OH CAH approved；Cushing 仍 off-label / 試驗中
Microadenoma TSS cure	70-90%
Macroadenoma TSS cure	50-65%
術後復發風險（< 2 remission）	~10% LT

7.9.8 Apoplexy + Hypophysitis

主題	數字
Apoplexy 立刻 IV hydrocortisone	100 mg q6h
Apoplexy 視力最終恢復率	~70%
Pregnancy macroadenoma apoplexy 風險	3-5%
Anti-CTLA-4 hypophysitis 盛行率	~10%
Anti-PD-1 hypophysitis 盛行率	~1%
Combo（CTLA-4 + PD-1）hypophysitis	~15%
ICI hypophysitis ACTH 軸受損率	~80%（多不可逆）
ICI hypophysitis TSH 軸	> 30%
ICI hypophysitis gonadotroph	~20%
ICI hypophysitis DI	極罕

7.9.9 Craniopharyngioma + 其他

主題	數字 / 重點
Adamantinomatous CTNNB1 mutation	~95%
Papillary BRAF V600E mutation	> 95%
Papillary CP dabrafenib + trametinib response	91% objective response（Brastianos NEJM 2023）
Craniopharyngioma 術前 DI	> 30%
Craniopharyngioma hypopituitarism	80-90%
RT 15 年累積 hypopituitarism	~50%
Pituitary RT 二次腫瘤風險	0.7-2%（20 年）
Temozolomide aggressive PitNET response	40-60%

7.9.10 Guideline / Trial year

主題	年份
WHO PitNET classification 改名	2022（Asa SL, Mete O et al., Endocr Pathol 33:6-26）
ESE Aggressive PitNET guideline	2018（Raverot G, EJE 178:G1-24）
Acromegaly Delphi consensus	2021（Fleseriu M, Pituitary）
Osilodrostat LINC 3	2022（Biller, JCEM）
Papillary CP BRAF/MEK trial	2023（Brastianos PK, NEJM 389:118-126）
Paltusotine PATHFNDR-1/2	2024（Fleseriu, JCEM）
Pituitary Society Centers of Excellence	2019
Cabergoline pregnancy 20-y safety	2024（Maiter, Pituitary）
Acromegaly cancer risk meta	2024（Rosendal, JCEM）
Knosp 3A/3B refinement	2015（Micko, J Neurosurg）

Bible Chapter 7 完成 — Ch 6 Pituitary Physiology 延伸至 pituitary tumor 臨床全域。下一章：Ch 8 Posterior Pituitary（AVP、DI、SIADH、oxytocin）。

7.10 📊 原書圖表速查（Williams 15e）

📚 對照原書補強視覺記憶：本章在 Williams 15e 原書共有 54 張圖、26 張表、5 個 Box。本講義以敘述精華 + 重繪流程圖為主；下方列出原書編號 + PDF 頁碼，方便您翻原書對照圖表。

🖼 Figures

Fig 7.1 (p. 280) · Fig 7.2 (p. 280) · Fig 7.3 (p. 282) · Fig 7.4 (p. 282) · Fig 7.5 (p. 286) · Fig 7.6 (p. 286) · Fig 7.7 (p. 286) · Fig 7.8 (p. 286) · Fig 7.9 (p. 287) · Fig 7.10 (p. 291) · Fig 7.11 (p. 292) · Fig 7.12 (p. 293) · Fig 7.13 (p. 297) · Fig 7.14 (p. 298) · Fig 7.15 (p. 298) · Fig 7.16 (p. 300) · Fig 7.17 (p. 302) · Fig 7.18 (p. 305) · Fig 7.19 (p. 307) · Fig 7.20 (p. 305) · Fig 7.21 (p. 305) · Fig 7.22 (p. 306) · Fig 7.23 (p. 307) · Fig 7.24 (p. 307) · Fig 7.25 (p. 313) · Fig 7.26 (p. 315) · Fig 7.27 (p. 318) · Fig 7.28 (p. 320) · Fig 7.29 (p. 320) · Fig 7.30 (p. 320) · Fig 7.31 (p. 320) · Fig 7.32 (p. 326) · Fig 7.33 (p. 328) · Fig 7.34 (p. 329) · Fig 7.35 (p. 332) · Fig 7.36 (p. 333) · Fig 7.37 (p. 337) · Fig 7.38 (p. 335) · Fig 7.39 (p. 340) · Fig 7.40 (p. 341) · Fig 7.41 (p. 339) · Fig 7.42 (p. 339) · Fig 7.43 (p. 342) · Fig 7.44 (p. 344) · Fig 7.45 (p. 344) · Fig 7.46 (p. 346) · Fig 7.47 (p. 347) · Fig 7.48 (p. 348) · Fig 7.49 (p. 348) · Fig 7.50 (p. 350) · Fig 7.51 (p. 351) · Fig 7.52 (p. 353) · Fig 7.53 (p. 355) · Fig 7.54 (p. 356)

📋 Tables

Table 7.1 (p. 280) · Table 7.2 (p. 283) · Table 7.3 (p. 292) · Table 7.4 (p. 294) · Table 7.5 (p. 293) · Table 7.6 (p. 293) · Table 7.7 (p. 303) · Table 7.8 (p. 305) · Table 7.9 (p. 306) · Table 7.10 (p. 310) · Table 7.11 (p. 313) · Table 7.12 (p. 317) · Table 7.13 (p. 320) · Table 7.14 (p. 324) · Table 7.15 (p. 327) · Table 7.16 (p. 330) · Table 7.17 (p. 331) · Table 7.18 (p. 332) · Table 7.19 (p. 333) · Table 7.20 (p. 339) · Table 7.21 (p. 343) · Table 7.22 (p. 343) · Table 7.23 (p. 350) · Table 7.24 (p. 352) · Table 7.25 (p. 353) · Table 7.26 (p. 356)

📦 Boxes

Box 7.1 (p. 288) · Box 7.2 (p. 304) · Box 7.3 (p. 323) · Box 7.4 (p. 339) · Box 7.5 (p. 344)

💡 使用提示：fellow 考前若需視覺記憶，依本表翻原書 Williams 15e PDF 對應頁；本講義保留圖表敘述精華，不重複貼圖（版權考量）。

7.11 📐 重繪流程圖（Mermaid 原創）

以下流程圖為助理依 Endocrine Society + 2024 Pituitary Consensus + 2023 Prolactinoma Consensus 原創繪製，視覺化 fellow 考點。

7.11.1 7.X.1 Acromegaly 治療階梯

flowchart TD
    A["Acromegaly 確診<br/>IGF-1 ↑ + OGTT GH<br/>nadir >1 標準/>0.4 ultrasensitive<br/>+ Pituitary MRI"] --> B{"Tumor 大小 + MRI signal"}

    B -->|Microadenoma <1cm| C["TSS 微腺瘤切除<br/>緩解率 ~80%"]
    B -->|Macroadenoma ≥1cm| D["TSS 巨腺瘤切除<br/>緩解率 ~50%"]
    B -->|T2 hyperintense sparse<br/>or 不能手術| E["首考 SST analogue"]

    C --> F{"術後 IGF-1"}
    D --> F
    F -->|正常 + OGTT 抑制| G["緩解 + 長期 follow"]
    F -->|未達標| H["加 SST analogue<br/>Octreotide LAR / Lanreotide"]

    H --> I{"6-12 月 IGF-1"}
    I -->|未達標| J["加 Pegvisomant<br/>GH-receptor antagonist<br/>不縮腫瘤但降 IGF-1"]
    I -->|未達標 + tumor 進展| K["Pasireotide LAR<br/>SSTR5 agonist<br/>耐受 octreotide 失敗"]
    I -->|皆失敗| L["Stereotactic Radiotherapy SRS<br/>或 Paltusotine PALSONIFY 口服"]

    style C fill:#dcfce7
    style L fill:#fef3c7

7.11.2 7.X.2 Cushing’s Disease 治療階梯

flowchart TD
    A["Cushing's disease 確診<br/>IPSS 確認垂體來源"] --> B["TSS 微腺瘤切除<br/>first-line<br/>緩解率 80%+ for micro"]

    B --> C{"術後 cortisol"}
    C -->|<5 μg/dL within 7 d| D["緩解<br/>terminal LT4 ± replace"]
    C -->|>5 μg/dL| E["持續活動"]

    E --> F["醫療治療"]
    F --> F1["Pasireotide<br/>SSTR5 agonist<br/>30% 緩解 但 ↑ 高血糖風險"]
    F --> F2["Cabergoline<br/>對 D2 表現腫瘤有效 ~30%"]
    F --> F3["Osilodrostat<br/>11β-hydroxylase inhibitor<br/>FDA 2020"]
    F --> F4["Mifepristone<br/>GR antagonist<br/>用於高血糖併發"]
    F --> F5["Ketoconazole / Metyrapone<br/>11β-hydroxylase inhibitor"]

    F --> G{"失敗或復發"}
    G -->|是| H["RT / SRS<br/>5-10 年起效"]
    G -->|RT 失敗| I["Bilateral adrenalectomy BLA<br/>+ 終身 hydrocortisone + fludrocortisone<br/>⚠️ Nelson syndrome 風險 10-25%"]

    style B fill:#dbeafe
    style I fill:#fef2f2

7.11.3 7.X.3 Prolactinoma 治療演算法（2023 Consensus）

flowchart TD
    A["Prolactinoma 確診<br/>PRL ↑ + MRI<br/>排除 3P 假性"] --> B{"大小 + 症狀"}

    B -->|Micro <10mm + 無症狀<br/>+ 月經正常| C["觀察追蹤<br/>每年 PRL + MRI"]
    B -->|Micro/Macro + 症狀| D["Dopamine agonist FIRST-LINE<br/>唯一以 medical 為 first 的 PitNET"]

    D --> D1["Cabergoline 0.25 mg twice/wk<br/>→ titrate"]
    D --> D2["Bromocriptine 1.25 → 2.5 BID<br/>耐受性差 / 噁心多"]

    D1 --> E{"6-12 月反應"}
    E -->|PRL 正常 + 月經 + 視野恢復<br/>+ tumor 縮| F["長期治療<br/>多年後可嘗試停藥<br/>仍 ~30% 復發"]
    E -->|無效或不耐| G["手術 TSS<br/>或 RT 二線"]

    D1 --> X{"Cabergoline >3 mg/wk?"}
    X -->|是| Y["⚠️ 心臟瓣膜病風險<br/>定期 echo"]

    A --> Z["孕婦特殊考量<br/>Bromocriptine 較多 data<br/>Macroadenoma 必密切 follow visual field"]

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    style Y fill:#fef2f2