35 Chapter 35 — Type 1 Diabetes Mellitus（第一型糖尿病）

本章定位：Section VIII Disorders of Carbohydrate and Fat Metabolism 的 T1DM 巨章（Pieter Gillard + Mark Atkinson + Chantal Mathieu — 該領域世界 top 學者撰）。Williams 15e 原文 6,315 行（本書最大章之一）。整章把「T1DM 從病生理到治療」拆成幾個層面：（1）Natural History — Eisenbarth 1986 model + 2015 JDRF/ADA/ES Stages 1-3 staging：先有 anti-islet autoantibody（stage 1 normoglycemia + 2+ antibody）→ stage 2 dysglycemia → stage 3 臨床糖尿病；80-90% β-cell loss 才出症狀；C-peptide 不一定完全消失（新 ultra-sensitive assay）；（2）Epidemiology：全球差異大（Finland 60/100,000 vs 中國 0.1/100,000）+ 50 年間美國發生率倍增 + 兒童 T1DM 增加 + 成人 LADA 也歸 T1DM；（3）Pathophysiology + Genetics：> 150 個 GWAS loci；HLA class II（DR + DQ）佔風險 50%；DR3-DQ2 + DR4-DQ8 heterozygote 為最高風險（風險 1/16，比一般 1/300 高 18×）；DQ6 + DR14:01 為保護；non-HLA 包括 INS gene、PTPN22、CTLA4、IL2RA；Genetic Risk Score（GRS2）為新工具；（4）Environmental factors：多假說（accelerator / hygiene / fertile field / old friends / viral）；TEDDY / DAISY / DIPP cohorts；（5）Diagnosis：ADA criteria（fasting > 126 / OGTT 2hr > 200 / HbA1c > 6.5% / 隨機 > 200 + 症狀）+ 分型靠 autoantibody + C-peptide + GRS；新發 T1DM 多在 DKA presentation；（6）Differential：vs T2DM / LADA（30+ 歲 + autoantibody + 漸需 insulin）/ MODY / KPD（ketosis-prone）/ neonatal DM；（7）Acute emergencies：DKA + HHS + severe hypoglycemia；（8）Insulin Therapy 完整：DCCT 經典 trial + MDI（basal-bolus）vs CSII（pump）vs AID（automated insulin delivery / hybrid closed-loop）+ insulin pharmacology + carb counting + insulin-to-carb ratio + ISF；（9）Nutrition + Exercise；（10）Adjunctive drugs：metformin / GLP-1 RA / SGLT2i（off-label，euglycemic DKA 高警覺）/ pramlintide；（11）β-Cell-Replacing Therapies：pancreas transplant + islet allograft + stem-cell-derived β-cell（VX-880 Vertex 2023 phase 1 NEJM）；（12）Prevention + Reversal：Teplizumab（FDA 2022 first disease-modifying T1DM 藥）— 延緩 stage 2 → stage 3 約 3 年；GAD vaccine、低劑量 ATG、verapamil、anti-TNF；JDRF / TrialNet 持續招募。Fellow 考題佔 ~10-12%，T1DM 3 stages、HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 風險、autoantibody（GAD / IA-2 / ZnT8 / IAA）、DKA 處置、insulin pharmacology + AID closed-loop、honeymoon period、DCCT trial、Teplizumab 機轉 + 適應症為高命中率區。

與其他章節 cross-ref： - Ch 32 Insulin Secretion — β-cell biology + PHHI / neonatal DM - Ch 33 T2DM Pathophysiology — IR + 互補對比 - Ch 34 T2DM Therapeutics — insulin pharmacology + 共用藥物 - Ch 36 Diabetes Complications — 微 / 大血管 - Ch 37 Monogenic / MODY / Neonatal DM - Ch 13 Adrenal Cortex — APS-1 / APS-2 共病（cross-ref autoimmune） - Ch 11 Hypothyroid — Hashimoto 共病（同 APS-2） - Ch 19 Pregnancy — pregestational T1DM

2023-2025 關鍵更新： - Teplizumab（Tzield，2022 FDA approval）：首個 disease-modifying T1DM 藥；anti-CD3 mAb；對 stage 2 T1DM（autoantibody + dysglycemia + 8+ 歲）→ 14-day IV infusion → 延緩 stage 3 progression 平均 ~ 3 年（Herold 2019 NEJM TN-10 trial）；2023 PROTECT trial confirmed 在 new-onset T1DM 也保 C-peptide - VX-880（Vertex 2023 NEJM Brennan et al.）：首例 stem-cell-derived β-cell 移植達成 insulin-independence in T1DM 病人；目前 phase 1 持續；需要 immunosuppression；VX-264（包封 cells，免 immunosuppression）也在 trial - AID（Automated Insulin Delivery）/ Hybrid Closed-Loop 系統 paradigm：MiniMed 780G、Tandem t:slim X2 with Control-IQ、Omnipod 5 等市售；2024 ISPAD 強推；time-in-range 改善 + DKA 減少；新一代 fully closed-loop 在發展中 - 連續血糖監測（CGM）標配：Dexcom G7、Libre 3 等；real-time + alarms；T1DM 標準照護 - CGM-derived metrics：Time-in-Range（TIR）70-180 mg/dL > 70% 為新 T1DM 治療目標（HbA1c 之外）；time-below-range（< 70）< 4%；GMI（glucose management indicator）取代 HbA1c estimate - 2024 ISPAD / ADA：HbA1c 目標 < 7%（兒童 + 成人）若可避免低血糖；強調 individualized；早期積極控制保 long-term outcome - GLP-1 RA / SGLT2i in T1DM：off-label use；可降 insulin 用量 + 體重；但 euglycemic DKA 風險顯著升 → 高警覺 + 教育病人 - ATTEMPT / IMI INNODIA 持續 cohort：尋找新 biomarker + 早期預測 - Universal islet autoantibody screening：JDRF / Provention Bio 推動兒童篩檢；尚未列入常規但漸普及 - ASPENS / DiPS trials：oral GAD vaccine + 其他 antigen-specific 預防策略

35.1 🔥 1-Page Summary（13 大核心重點）

1. T1DM 定義 + Eisenbarth Model：

T1DM = autoimmune β-cell destruction（vs T2DM = IR + β-cell dysfunction）

Eisenbarth 1986 model（仍是核心觀念）：

出生時 β-cell 完整
   ↓
觸發事件（環境因子 + 基因易感）
   ↓
Antigen-presenting cell 載抗原至 pancreatic LN
   ↓
失敗的 thymic central tolerance + 失敗的 peripheral tolerance
   ↓
Autoreactive T cell 移到 islets → β-cell 毀滅 + 發炎
   ↓
80-90% β-cell loss → 臨床症狀（多 polyuria / polydipsia / polyphagia / 體重降）
   ↓
過去認為「complete β-cell loss」— 但**新 C-peptide assay 顯示部分病人仍有殘存 β-cell**（影響 prognosis）

2. 2015 JDRF/ADA/ES Pre-T1DM Staging：

Stage	定義	10 年 T1DM 風險
Stage 1	≥ 2 個 anti-islet autoantibody 陽性 + 正常血糖（OGTT 2-hr 正常）	~ 44% / 5 年；70% / 10 年
Stage 2	≥ 2 個 antibody + dysglycemia（IFG / IGT / abnormal OGTT）	~ 75% / 5 年；> 95% / 10 年
Stage 3	臨床 T1DM 確診（ADA criteria）— 多伴症狀	—

重要： - Seroconvert before age 3 → 75% 10 年風險；後 seroconvert（> 3 歲）→ 60% - 2+ autoantibody = T1DM “destination not journey”（最終會發病） - DPT-1 / TEDDY / DIPP / DAISY / TrialNet cohorts 為這 staging 的數據基礎 - Teplizumab 在 stage 2 可延緩 → stage 3 約 3 年（Herold 2019 NEJM）

3. Anti-Islet Autoantibodies — 5 大類：

Autoantibody	Target	特點
IAA（insulin autoantibody）	Insulin	嬰幼兒 first-appearing autoantibody；< 5 歲常見；之後消失 / 被 anti-insulin from 治療混淆
GAD65（GADA / glutamic acid decarboxylase）	GAD65（β-cell + GABA neurons）	成人 / LADA 最常見；持久存在；與 stiff-person syndrome 共病
IA-2 / IA-2β（islet antigen 2）	Tyrosine phosphatase-like	較晚 appear；progression marker
ZnT8（SLC30A8）	β-cell zinc transporter	2007 識別；新 marker；單獨 ZnT8+ 也有 progression risk
ICA（islet cell antibody）	多 antigen 混合（含 GAD + IA-2）	較舊 assay；現多被 specific antibody 取代

Risk stratification by autoantibody count： - 0 antibody → 一般人風險（1/300） - 1 antibody → 5-10% / 5 年 - ≥ 2 antibody → ~ 70% / 10 年（達 stage 1）

4. Genetics — HLA 為主：

HLA class II（DR + DQ）佔 T1DM 遺傳風險 ~ 50%：

HLA haplotype	風險	說明
*DR3-DQ2（DRB103:01-DQA105:01-DQB102:01）**	↑↑（high risk）	~ 25% 一般人；50% T1DM 病人
*DR4-DQ8（DRB104:0X-DQA103:01-DQB103:02）**	↑↑（high risk）	細分：DRB104:05 最高；04:03 較低
DR3/4-DQ2/8 heterozygote	↑↑↑↑（最高風險）	2.4% 美國新生兒；50% < 10 歲 T1DM 兒童 carry；風險 1/16（vs 一般 1/300，18× 風險）
*DQ6（DQA101:02-DQB106:02）+ DRB115:01**	↓↓（dominant 保護）	20% 一般人；< 3% T1DM 病人
*DRB114:01**	↓（保護）	—

Non-HLA loci： - INS gene VNTR（5’ upstream）— 最早發現的 non-HLA locus；長 repeat 保護 - PTPN22（lymphoid phosphatase）— Trp/Arg polymorphism 增 T1DM + RA + SLE 風險 - CTLA4 — Treg 功能；與 Graves’ 也有關 - IL2RA（CD25）— Treg 功能 - AIRE — 罕；APS-1 主因（含 T1DM + adrenal insuf + mucocutaneous candidiasis） - > 150 個 loci（GWAS）

Genetic Risk Score（GRS）： - GRS1（HLA + 部分 non-HLA）→ T1DM vs T2DM 區分 - GRS2（2019）— 含 30+ SNP；大幅改善預測 - TEDDY：GRS2 + autoantibody + family history → 6 歲前 islet autoantibody 預測準確度高 - 尚未進入常規臨床但研究廣用

5. Environmental Factors（無單一答案，多 hypothesis）：

Hygiene hypothesis：早年 infection / 微生物暴露減少 → autoimmune 增加
Accelerator hypothesis：兒童肥胖 → β-cell load → 加速 autoimmune destruction
Old friends hypothesis：腸道菌叢失衡 → 失 immune education
Viral hypothesis：enterovirus（特別 Coxsackie B）/ CMV / rotavirus / SARS-CoV-2 觸發
Fertile field：感染暫時讓 autoreactive T cell 易活化
Maternal：cesarean section 部分增風險、breastfeeding 部分保護、early gluten / 奶 introduction 影響
Vitamin D 缺乏 + low：部分 cohort 顯示風險
TEDDY / DAISY / DIPP / BABYDIAB cohorts 識別多 association 但 causality 仍探索

6. Diagnosis + Differential：

ADA Criteria for DM（不分 type）： - Fasting BG ≥ 126 mg/dL（× 2 確認） - OGTT 2-hr ≥ 200 mg/dL - HbA1c ≥ 6.5% - 隨機 BG ≥ 200 + 典型症狀

T1DM vs T2DM 區分：

	T1DM	T2DM
發病年齡	多兒童 / 青少年（也可成人 LADA）	多 ≥ 30 歲（兒童 30% T2DM 增中）
BMI	正常或低（也可肥胖 — modern era）	多肥胖 + visceral 中央型
急性 presentation	多 DKA（30-60% 兒童）	多 incidental + 部分 HHS
Autoantibody	陽性（GAD / IA-2 / ZnT8 / IAA）	陰性
C-peptide	低 / 不可測（fasting < 0.2 ng/mL）	正常或升
家族史	15% 一等親；多代少	多代 T2DM
Insulin 需求	絕對需要	多漸進 + insulin 為後線
Honeymoon period	有（部分 β-cell 暫時恢復）	無

Differential： - LADA（latent autoimmune diabetes in adults）：≥ 30 歲 + autoantibody + 起初 phenotype 像 T2DM；3-12 年後需 insulin（慢於 T1DM） - MODY（cross-ref Ch 32）：< 25 歲 + AD 家族史 + 不需 insulin；GCK / HNF1α / HNF4α / HNF1β - Neonatal DM：< 6 個月發病；KCNJ11 / ABCC8 + INS / 6q24 imprinting；部分對 SU 反應 - KPD（Ketosis-Prone Diabetes）：非 autoimmune 但 DKA presentation；多非裔；Aβ+ / Aβ- 4 種亞型 - Steroid-induced / 移植後 DM：history clear

7. Acute Emergencies — DKA：

DKA 診斷三聯： - Hyperglycemia：BG > 250 mg/dL（SGLT2i euglycemic DKA 可 < 250） - Anion gap metabolic acidosis：pH < 7.3 + HCO3- < 18 + AG > 12 - Ketosis：β-hydroxybutyrate > 3 mmol/L（or urine ketone strong+）

DKA 嚴重度： - Mild：pH 7.25-7.30 - Moderate：pH 7.0-7.25 - Severe：pH < 7.0 + HCO3- < 10

DKA Treatment（5 大支柱）： 1. IV 輸液：NS 1 L 第一小時 → 0.45% saline 250-500 mL/hr → 加 D5/W 當 BG < 250 2. IV insulin infusion：regular insulin 0.1 U/kg/hr（無 bolus） 3. K supplementation： - K < 3.3 → 暫不給 insulin！先補 K - K 3.3-5.2 → 加 K 20-30 mEq/L IV fluid - K > 5.2 → 暫不補 4. Bicarbonate：通常不需要（爭議）；只有 pH < 6.9 才考慮 5. 找 trigger：感染、漏 insulin、新 DM、acute illness、SGLT2i

Resolution criteria： - pH > 7.3 + HCO3- > 18 + AG closure - BG < 200 + 病人能進食 - → transition 到 SC insulin（多用 basal-bolus；overlap IV-SC 1-2 hr）

8. Insulin Therapy — DCCT 經典：

DCCT trial（Diabetes Control and Complications Trial，1983-1993）： - 1,441 名 T1DM 病人 - 兩組：intensive（MDI / pump，HbA1c ~ 7.2%）vs conventional（1-2 injection/day，HbA1c ~ 9.1%） - 6.5 年結果： - Retinopathy 進展減 76% - Microalbuminuria 減 39% - Neuropathy 減 60% - 但 3× hypoglycemia 風險升 - EDIC follow-up：30 年後 intensive 組仍持續 benefit + macrovascular（CV）也降（“metabolic memory”）

結論：早期積極控糖保長期 outcome → 成為現代 T1DM 治療基石

Insulin therapy 三大方案：

1. MDI（Multiple Daily Injection）= basal-bolus
   - 1× basal（glargine / detemir / degludec / icodec QW）
   - 3× prandial（lispro / aspart / glulisine / faster aspart 餐前）
   - + correction dose 校正 hyperglycemia
   
2. CSII（Continuous SC Insulin Infusion）= 胰島素幫浦
   - 連續 basal rate + 餐前 bolus
   - Smart pump + CGM → AID（automated insulin delivery）
   
3. AID（Automated Insulin Delivery / Hybrid Closed-Loop）
   - Pump + CGM + algorithm
   - 自動調 basal rate + 部分自動 bolus
   - Time-in-Range 顯著改善
   - 市售：MiniMed 780G、Tandem t:slim with Control-IQ、Omnipod 5
   - 2024 ISPAD 強推

Insulin Dose 計算： - Total Daily Dose（TDD）：兒童 0.5-1 U/kg；成人 0.5-0.7 U/kg；puberty / DKA 後可達 1-1.5 U/kg - Basal：~ 50% TDD - Prandial：~ 50% TDD 分餐 - Insulin-to-Carb Ratio（ICR）：1 unit covers X g carbs；常用「450 ÷ TDD = ICR」（500 rule for regular） - Insulin Sensitivity Factor（ISF）/ Correction Factor：1 unit drops BG by Y mg/dL；常用「1800 ÷ TDD = ISF」（1500 rule for regular）

9. CGM + Time-in-Range 新標準：

Time-in-Range（TIR）70-180 mg/dL： - 目標：≥ 70% TIR - Time-below-range（< 70）：< 4% - Time-below-70-very-low（< 54）：< 1% - TIR 1% 增 ≈ HbA1c 降 0.05-0.07%

GMI（Glucose Management Indicator）： - 從 CGM 數據估算的 HbA1c equivalent - 比 lab HbA1c 即時 + 每 14 天可更新

CGM 系統： - Dexcom G7（10 天 wear；real-time；no calibration） - Libre 3（14 天；real-time + alarms） - Medtronic Guardian Connect（含 AID 系統）

2024 ISPAD / ADA 標準：T1DM 應該每位都用 CGM（特別兒童 + 成人）

10. Honeymoon Period（蜜月期）：

新發 T1DM 起始 insulin 後，部分 β-cell 暫時恢復（stress 解除）
持續數月至 2 年
病人 insulin 需求 ↓↓（< 0.5 U/kg/day），有時暫時可停 insulin
但最終必復發
臨床啟示：不可因 honeymoon 而停 insulin → 應低劑量繼續以保 β-cell function（trial 證據）；teplizumab 在 honeymoon period 也是 candidate

11. Adjunctive Drugs in T1DM：

Metformin：在 IR T1DM（青少年 + 肥胖）可加；HbA1c 略降 + insulin 用量減 + 體重控制；部分指引接受
GLP-1 RA（liraglutide / semaglutide）：off-label；部分 T1DM 試驗顯示降 insulin + 體重；但 euglycemic DKA 風險升；高警覺
SGLT2i（dapagliflozin、sotagliflozin）：off-label in T1DM；歐洲 dapagliflozin 曾有 T1DM 適應症（後撤回）；euglycemic DKA 風險顯著高（20× vs T2DM）→ 個別考慮 + 強調病人 ketone 自測 + sick day rules
Pramlintide（amylin analog）：T1DM + T2DM 都可用；與 insulin 同打；降餐後 BG；噁心
Metoclopramide / domperidone：gastroparesis 患者
ACEi / ARB：腎保護 + 降 albuminuria（始 microalbuminuria）

12. β-Cell-Replacing Therapies：

Pancreas Transplantation： - 適應症：T1DM + ESRD 需要 kidney transplant → 多做 SPK（simultaneous pancreas-kidney） - 5-year graft survival：~ 60-70% - 需終身 immunosuppression

Islet Transplantation（Edmonton protocol 2000）： - Donor pancreas 抽 islet → 經肝門靜脈灌入 - 多需 multiple donors - 1-year insulin independence ~ 60-70%；但 5 yr ~ 25-30% 維持 - 需 immunosuppression

Stem-Cell-Derived β-Cell（Vertex VX-880）： - Brennan 2023 NEJM — 首例 stem-cell-derived β-cell transplant 達成 insulin independence - 仍 phase 1；需 immunosuppression - VX-264：包封 cells 形式（avoid immunosuppression）— phase 1 - 可能未來改變 T1DM 治療典範

13. Prevention + Reversal — Teplizumab Paradigm：

Teplizumab（Tzield，2022 FDA approval — first disease-modifying T1DM 藥）： - Anti-CD3 mAb（humanized；非 cytolytic） - 結合 T cell receptor complex 的 CD3 → modulates effector T cells + 增 regulatory T cells + induces exhausted CD8+ T cells - 適應症：Stage 2 T1DM（≥ 8 歲 + ≥ 2 antibody + dysglycemia） - 給藥：14 day IV infusion（每天 30-60 min） - 效果（TN-10 trial，Herold 2019 NEJM）： - 中位 stage 3 進展時間延緩 24 月 → 約 3 年 - 對 65-79% 病人有 benefit - 部分病人 indefinite 防止 stage 3 - 副作用：lymphopenia transient + rash + 部分 EBV reactivation；多自限 - 2023 PROTECT trial：在 new-onset T1DM 也保 C-peptide - 限制：需 stage 2 已 documented → 需要 autoantibody screening 先（尚未 universal）

其他 prevention strategies： - GAD-alum vaccine + vitamin D：DiAPREV-IT 2 trial（intra-lymphatic）顯示部分效力 - Verapamil：calcium channel blocker；保 β-cell function（Ovalle 2018 + 2023 phase 2） - Anti-TNF（golimumab）：T1GER trial 顯示 C-peptide 部分保留 - Low-dose ATG：T1D-RESET trial 顯示 C-peptide 保留 1-2 年 - CTLA4-Ig（abatacept）：部分保 C-peptide - JAK inhibitor：BANDIT trial 進行中

35.2 📘 Detail（按 Williams 原書 17 個 sub-section 一一對齊 — 每節含機轉 + trials + flowchart + case + comparison tables）

Sub-section map to source（Williams 15e Ch 35，17 節嚴格對齊）：35.1 Introduction / 35.2 Natural History / 35.3 Epidemiology / 35.4 Pathophysiology / 35.5 Genetics / 35.6 Environmental Factors / 35.7 Mouse Models / 35.8 Diagnosis / 35.9 Differential Diagnosis / 35.10 Chronic Complications / 35.11 Management Overview / 35.12 Insulin Therapy / 35.13 Nutrition + Exercise / 35.14 Acute Diabetic Emergencies / 35.15 Adjunctive Drugs / 35.16 β-Cell-Replacing Therapies / 35.17 Prevention + Reversal。每節保留 Williams 原書節題序與名稱；本書呈現順序為生病故事流（基礎科學 → 急症 → 管理 → 藥 → 移植 → 預防 → 鑑別診斷 → 併發症 → adjunct），但 17 個編號 1-1 對齊 source，方便對照 Williams 原書查找。

35.2.1 35.1 Introduction（章首脈絡 + 為什麼專科考必讀）

35.2.1.1 35.1.1 從 1902 Schmidt 的 insulitis 說起

我們先把這章的歷史脈絡擺好。Williams 15e 的作者群（Pieter Gillard + Mark Atkinson + Chantal Mathieu）開章特別不從 Banting + Best 1921 純化 insulin 講起，而是回到 1902 年德國病理學家 Martin Schmidt 對一位 10 歲死於糖尿病小孩的胰臟切片，他發現 islet 周圍有「small peri-islet cellular infiltrate」——這就是日後 Hanns von Meyenburg 在 1940 年命名的 insulitis。後來 Shields Warren（1920s）注意到 insulitis 與發病年齡相關（年輕病人較顯著），而 1970s 起發現 anti-islet autoantibody + HLA association，三條線索匯合 → 形成 T1DM 是「autoimmune」疾病的共識。

35.2.1.2 35.1.2 T1DM 在台灣專科考的定位

整個 Chapter 35 + 36 + 37 + 38 構成 Williams 第 VIII 章「Disorders of Carbohydrate and Fat Metabolism」的糖尿病四連發（Ch 33 = T2DM 病生理、Ch 34 = T2DM 治療、Ch 35 = T1DM 全章、Ch 36 = 技術與監測、Ch 37 = monogenic / MODY / neonatal、Ch 38 = complications）。台灣內分泌專科考 T1DM 直接出題 ~ 10-12%，重複命中率最高的點：

Eisenbarth 1986 model + 2015 JDRF/ADA/ES 三 stage（Ab 陽性 + 正常血糖 = stage 1，destination 概念）
HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8 heterozygote 為最高風險（heterozygote 才高，homozygote 反而沒這麼高，是常見陷阱）
4 大 autoantibody（GAD / IA-2 / ZnT8 / IAA）出現順序（嬰幼兒 IAA 先 / 成人 GAD 先）
DKA 處置順序（先補水 → insulin 0.1 U/kg/hr 不給 bolus → K < 3.3 暫停 insulin → bicarb 通常不用）
DCCT trial + EDIC metabolic memory
Insulin therapy（MDI vs CSII vs AID） + ICR/ISF 公式
Teplizumab（Tzield，FDA 2022 第一個 disease-modifying）+ stage 2 適應症
Honeymoon period + sick-day rules
β-cell-replacing（pancreas tx / islet tx / VX-880 stem-cell）

35.2.1.3 35.1.3 章節導讀方式建議

我們會這樣讀：先用 1-Page Summary 抓骨架（13 大重點 + 2023-2025 更新）→ 進 17 個 sub-section 對齊原書深挖（每節都有 trials + 表格 + case + 機轉 flowchart）→ 用 25 MCQ 自測（兩段：Q1-15 內分泌典型 + Q16-25 進階陷阱）→ 7 cases 跨光譜練習（stage 2 預防 / DKA / AID / 高齡個別化 / pre-pregnancy / sick-day / 移植）→ 8 pearls 抓考試陷阱（Ab destination / heterozygote 才最高 / Teplizumab 不是治癒 / 兒科 DKA 不給 bolus + bicarb / K 先於 insulin / metabolic memory / C-peptide cut-off / AID 仍要 announce meal）→ Cross-ref 到 Ch 13 / 11 / 19 / 32-38 → 必背數字總表 → References。敘述句為主，英文 term inline。

35.2.2 35.2 Natural History of Type 1 Diabetes（含 Stages + Autoantibody Order + 大型 cohort）

35.2.2.1 35.2.1 Eisenbarth Model 詳細

1986 Dr. George Eisenbarth 提出的 model 至今仍是核心 framework：

出生 — 100% β-cell mass
   ↓ 環境觸發 + 基因易感
基因 risk + 環境曝露（病毒、菌叢、飲食、其他）
   ↓
APC（antigen-presenting cell）載 β-cell antigen 至 pancreatic LN
   ↓
失敗的 thymic central tolerance（autoreactive T cell 沒被刪除）
   + 失敗的 peripheral tolerance（Treg 不夠 / 失活）
   ↓
Autoreactive T cell（CD8+ 殺 + CD4+ help）移到 islets
   ↓
β-cell 漸進殺死 + insulitis（islet 周圍 inflammation）
   ↓
Autoantibody 產生（B cell drive）— 但**不是直接殺 β-cell 的主因**
   ↓ 過程數月至數年
β-cell mass 漸減
   ↓
80-90% loss → 失補償 → 臨床 hyperglycemia + 症狀
   ↓
**新觀念修正**：以為 100% β-cell loss → 但 **超敏感 C-peptide assay 顯示部分 T1DM 病人仍有殘存 β-cell**（影響 insulin 需求 + DKA 傾向 + 預後）

35.2.2.2 35.2.2 Stages 1-3 詳述（2015 JDRF/ADA/ES Consensus）

Stage 1： - Definition：≥ 2 islet autoantibodies + 正常血糖（OGTT 2-hr < 140） - 5-year T1DM risk：~ 44% - 10-year T1DM risk：~ 70% - 2 個 autoantibody 是「destination」key — 一旦達到 ≥ 2 → 多最終會發病 - 兒童 < 3 歲 seroconvert：10-year risk 75%

Stage 2： - Definition：≥ 2 antibody + dysglycemia（IFG / IGT / OGTT 1-hr ≥ 200 / abnormal） - 5-year T1DM risk：~ 75% - 10-year T1DM risk：> 95% - Teplizumab 適應症！

Stage 3： - Definition：臨床 T1DM 確診（ADA criteria） - 多伴症狀（polyuria / polydipsia / weight loss / DKA） - 部分 incidental（無症狀）

主要 cohort studies：

Study	對象	主要 finding
BABYDIAB（德國，1989-）	T1DM 父母的子女	identify autoantibody 演化；定義 stages
DIPP（芬蘭）	HLA 高風險新生兒	世界最高 incidence 國家追蹤
DAISY（Denver Colorado）	HLA 高風險 + family history	環境因子（vit D、gluten、菌叢）
TEDDY（多國 USA + EU）	HLA 高風險新生兒大 cohort	microbiome、metabolomic、proteomic biomarker
TrialNet（美國 + 國際）	T1DM 一等親 + 部分 general	recruit 為 prevention trials；Teplizumab TN-10
SEARCH（美國）	< 20 歲 DM	美國兒童 DM 發生率追蹤
INNODIA（歐洲，2015-）	新發 T1DM + 一等親	biomarker 探索

35.2.2.3 35.2.3 Autoantibody Order + Significance

典型 autoantibody appearance order（特別兒童）：

第 1 個出現：
   IAA（< 2 歲時最常見）
   或 GAD（> 5 歲時最常見）
   ↓
第 2 個出現：
   多為另一個（IA-2、ZnT8）
   ↓
≥ 2 antibody → Stage 1（"destination not journey"）
   ↓
Dysglycemia → Stage 2
   ↓
T1DM → Stage 3

單一 antibody 的意義： - 多數不會進展（可能 transient autoimmunity） - 但若是 adolescent 起始 + IA-2 / ZnT8 高 titer → 仍要追蹤 - 老人 isolated GAD+ → 有時 LADA presentation

Autoantibody 螢光示意（typical sequence）：

時間 →  0 → 1 → 2 → 3 → 5 → 8 → 12 yr
IAA     [-]→[+]→[+]→[+]→[-]→[-]→[-]
GAD     [-]→[-]→[+]→[+]→[+]→[+]→[+]
IA-2    [-]→[-]→[-]→[+]→[+]→[+]→[+]
ZnT8    [-]→[-]→[-]→[-]→[+]→[+]→[+]
                              ↑
                          Stage 3 T1DM

📍 Case 1：5 歲女孩 T1DM 一等親（哥哥 7 歲確診 T1DM）+ HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 heterozygote + autoantibody panel：GAD+ + IA-2+ + IAA-（+ ZnT8 待測）+ OGTT 2-hr 130 mg/dL（正常）+ HbA1c 5.4%。

詮釋： - HLA 最高風險 + 一等親 → background risk 升 - ≥ 2 autoantibody（GAD + IA-2）+ 正常血糖 = Stage 1 T1DM - 5 年風險 ~ 44%；10 年風險 ~ 70% - 可考慮 enroll TrialNet / TEDDY 後續 monitoring - 若進展到 Stage 2 → consider Teplizumab（FDA 2022 approved for ≥ 8 歲 stage 2） - 教育家庭：認 DKA 警訊（polyuria / 體重減 / 噁心）→ early diagnose 避免 DKA

35.2.3 35.3 Epidemiology（全球 + 台灣 + 種族 / 季節 / 趨勢）

35.2.3.1 35.3.1 全球 incidence — Finland 60 vs 中國 0.1（差 600 倍）

T1DM 全球分布極度不均，這是病生理 + 環境理論的最大佐證。

國家 / 地區	Annual incidence（/ 100,000 children < 14 yr）	備註
芬蘭（Finland）	~ 60	全球最高；自 1950s 增 5 倍
薩丁尼亞（Sardinia 義大利）	~ 50	地中海特例（其他歐洲南部偏低）
瑞典 / 挪威 / 英國	~ 25-40	北歐 + 西歐高發
美國（白人）	~ 20-25	每 10-15 年倍增
德國 / 加拿大	~ 15-20	—
台灣	~ 1.5-5	東亞人 HLA 較低風險；近 20 年仍緩升
日本 / 韓國	~ 1-3	—
中國 / 印度 / 委內瑞拉	~ 0.1	全球最低（Finland 的 1/600）

35.2.3.2 35.3.2 50 年趨勢倍增 + 強烈環境訊號

過去半世紀全球 T1DM 發生率幾乎倍增（多數西方國家每 10-15 年 double once），這個「太快」的速度遠超基因變化能解釋（人類 gene pool 在 50 年內幾乎不變），所以環境因子改變是主流解釋——可能是：① 原本「保護」的環境因子減少（hygiene hypothesis：感染少 → 免疫教育不足），或② 原本「促進」的環境因子增加（accelerator hypothesis：BMI / 病毒 / 飲食）。SEARCH for Diabetes in Youth Study（美國，覆蓋 South Carolina / Ohio / Colorado / California / Washington）顯示：美國近年最快上升族群是青少年（不同於芬蘭以 < 5 歲最快）；種族部分，non-Hispanic 白人 > 黑人 > 西語裔 > 亞裔。

35.2.3.3 35.3.3 一等親 / 雙胞胎 concordance + 散發比例

我們會背幾個 absolute numbers：

美國一般兒童 lifetime risk = 1 / 300（0.33%）
一等親 lifetime risk = ~ 5%（一般 15× 風險）
單卵雙胞胎 concordance = ~ 50%（雙胞胎也只一半發病，環境再次重要）
> 85% T1DM 病人沒有一等親家族史（散發為主）— 因為 ~ 40% 一般族群也帶高風險 HLA allele

這個「散發為主」很重要：當有人問「我沒家族史是不是不會得 T1DM？」答案是不對，85% 病人都是散發。

35.2.3.4 35.3.4 季節性 + 出生月份

T1DM 出現有明顯季節性：①新確診 stage 3 在冬天較多（病毒感染 + 室內活動 + vit D 低）；②出生於春季的人 T1DM 略增（妊娠中期 vit D 低假說）；③ tropical 國家季節性弱化。芬蘭 DIPP cohort 顯示 enterovirus 感染與 autoantibody seroconversion 在 6-12 月特別相關。

35.2.3.5 35.3.5 年齡 onset 分布 + endotypes 概念

兒童期 onset（< 14 歲）：HLA DR3/4-DQ2/8 heterozygote 比例高 + insulitis 較強烈（CD20+ B cell 多 + 殘存 β-cell 少）+ IAA 為 first-appearing
青少年 onset（14-25 歲）：mixed
成人 onset（> 30 歲）：常被誤分 T2DM；GAD 為 first-appearing；progression 較慢；可能是 LADA spectrum；HLA association 較弱
「Endotypes」概念：T1DM 不是單一疾病，而是依年齡 / HLA / autoantibody pattern / β-cell function 分為多個 endotype，未來有望以個別化免疫治療對應（這是 personalized medicine 在 T1DM 的方向）

📍 Case E1（流病練習）：4 歲日裔台灣男童（父母都是台北人）+ HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 + 哥哥 6 歲確診 T1DM。家長問「他得 T1DM 機率多高？」

詮釋： - 一等親 baseline ~ 5%（vs 一般 0.33%） - HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 heterozygote + 一等親 → 6 歲前出現 islet autoantibody 機率 ~ 50%（TEDDY / DAISY cohort 數字） - 若已 seroconvert 到 ≥ 2 antibody → 後續 50% 在 10 歲前進到 stage 3 - 換言之該童前 10 年 T1DM lifetime risk ~ 25%（兩個 50% 連乘） - 建議：enroll TrialNet 或 TEDDY follow-up（每 6-12 個月 islet autoantibody panel + OGTT）+ 教育家屬辨識 DKA 警訊

35.2.4 35.4 Pathophysiology（β-cell 損失機轉 + insulitis + cytokines + α-cell + exocrine 受影響）

35.2.4.1 35.4.1 Histopathology — Insulitis 的真實樣貌

經典 textbook 描述「islet 周圍 dense lymphocytic infiltrate」——但 nPOD（Network for Pancreatic Organ donors with Diabetes）大規模真實 human pancreas 樣本顯示，human T1DM insulitis 其實 quantitatively limited（不像 mouse NOD model 那麼壯觀）。專家共識的標準定義是：「至少 3 個 islet 含有 > 15 個 CD45+ cell」。

Insulitis immunotype（依 nPOD 樣本）： - CD8+ T cell 為主（殺手細胞，認 β-cell antigen 經 MHC class I 呈現）+ CD68+ macrophage - 也有 CD4+ T cell + CD20+ B cell + dendritic cell - 年輕發病 < 14 歲：insulitis 較強（68% islet inflamed + CD20+ B cell 較多 + 殘存 β-cell 較少 [39%]） - 年長發病 > 15 歲：insulitis 較少 + CD20+ B cell 較少 + 殘存 β-cell 較多 - Tertiary lymphoid organs（TLO）在年輕 T1DM pancreas 較常見（structurally similar to lymph node 的局部 antigen-priming site）

Pseudoatrophic islets：T1DM 病人的胰臟並不是所有 islet 都同時被殺。同一張切片可看到：① 正常含 β-cell 的 islet（無 insulitis）+ ② 有 β-cell 但被 insulitis 圍攻 + ③ 完全沒 β-cell 但 α/δ/PP cell 還在的 pseudoatrophic islet（無 insulitis）。這個「斑駁式破壞」很像 vitiligo 的 patchy melanocyte loss——支持 T1DM 是 relapsing / remitting 的免疫過程，而非單一 wave 破壞。

35.2.4.2 35.4.2 Exocrine pancreas 也受波及

過去以為 T1DM 只殺 β-cell（islet 只占胰臟 1-2%），但近年發現 whole-pancreas weight + volume 在 T1DM 都顯著減少——不只 stage 3 病人，stage 1（autoantibody+ but normoglycemia） organ donor 的胰臟就已經縮小。佐證：

Exocrine 區也有 CD8+ T cell + CD11c+ DC 浸潤（subclinical pancreatitis）
血清 trypsinogen / amylase / lipase 降低（exocrine function 受損）
Fecal elastase-1 在 islet autoantibody+ 兒童進展到 T1DM 前就開始降
→ 提示 T1DM 可能是「whole pancreas autoimmunity」非單純 islet-specific

這個概念在 fellow 考試還不算 high-yield，但提示日後 biomarker / 治療策略可能擴及 exocrine。

35.2.4.3 35.4.3 β-cell death 機轉 — necrosis vs apoptosis

Necrosis（壞死）路徑： - CD8+ T cell 釋放 granzyme + perforin → 直接打洞 β-cell - 缺血（hyaluronan 過度沉積壓迫微血管）→ ischemic necrosis - ROS（活性氧）→ mitochondrial damage + lipid peroxidation - Necrosis 釋放 post-translationally modified antigen → 進一步刺激免疫

Apoptosis（凋亡）路徑： - JAK1 / JAK2 / TYK2 pathway（這就是 BANDIT trial 為什麼用 JAK inhibitor 的依據） - TNF + Fas/FasL 訊號（同 anti-TNF golimumab T1GER trial 的標靶） - BCL2 pathway + endoplasmic reticulum (ER) stress + unfolded protein response (UPR)（misfolded proinsulin 累積 → caspase 活化） - 凋亡的 β-cell 形態學：核碎裂 + chromatin condensation

真實人類 T1DM 兩者都有——necrosis 較早期 + apoptosis 較慢性 + 還有 stress-induced dysfunction（β-cell 還活但功能下降）。β-cell stress 的 marker：proinsulin / insulin ratio 升高（misfolding）、islet ER stress gene 表現、down-regulation of β-cell identity gene（試圖「躲過」免疫辨識）。

35.2.4.4 35.4.4 「不是 100% β-cell loss」— 修正 Eisenbarth model

新 ultrasensitive C-peptide assay 顯示： - 30% 長病程 T1DM（> 30 yr）仍可測到 stimulated C-peptide（雖然量很少） - 部分病人 islet 還有零星 insulin+ cell（Williams Fig 35.5 有 example） - 修正：T1DM 是「functional β-cell mass 嚴重不足」而非「absolute zero β-cell」

這個修正有臨床意義：殘存 C-peptide 越多 → DKA 風險越低 + 低血糖 awareness 越好 + complication 越少——也是 PROTECT trial（Teplizumab 在 new-onset 保 C-peptide）的 rationale。

35.2.4.5 35.4.5 α-cell dysfunction（不只 β-cell 出問題）

T1DM 病人對 hypoglycemia 的 glucagon 反應失能（counterregulation 失敗 → 嚴重 hypoglycemia 風險升）。新證據顯示： - T1DM + GADA+ donor 的 α-cell transcriptome 異常（不是只 β-cell 受影響） - 對 glucose 的 glucagon suppression 失能（不該分泌 glucagon 時還在分泌） - 殘存 C-peptide 高的 T1DM 病人反而 α-cell 功能較好——提示 α-β-cell paracrine 互動

35.2.4.6 35.4.6 β-cell mass 起點本來就有 individual variation

過去 model 假設大家「出生時 β-cell mass 都一樣 100%」——錯。屍檢研究顯示正常人 β-cell mass 有 3-5 倍 individual variation（且大多在前 20 年定型）。所以同樣免疫攻擊強度下，「出生 β-cell mass 較少」的人會更早發病——這是個體 timeline 差異的另一個來源（不只攻擊強弱）。

📍 Case P1（病生理練習）：12 歲新發 T1DM，HbA1c 11%，C-peptide 0.9 ng/mL，6 個月後 HbA1c 6.4% + 幾乎不需 insulin，家長問是不是「治好了」？

詮釋： - 這是典型 honeymoon phase（partial remission）——殘存 β-cell 在 IR 解除（高血糖紓解）後恢復部分功能 - 並非治癒——持續免疫攻擊 + β-cell 終究持續消失 - 一般 honeymoon 持續 3-12 個月（少數可達 2 年） - 絕不可停 insulin（即使量很少，0.1-0.2 U/kg/day），因為：① 維持 immune deviation（reduces β-cell stress）；② 心理銜接後續加量；③ 一旦感染 / 應激 → β-cell 補不上 - 此期是 PROTECT trial 試 Teplizumab 的時間點（new-onset → 保 C-peptide） - 教育家庭：honeymoon 結束 → 自然加量，不是「失敗」

35.2.5 35.5 Genetics（HLA + non-HLA + GRS + family-based 風險）

35.2.5.1 35.5.1 HLA Typing 機制 + 為何重要

HLA class II 功能： - DR、DQ、DP — 三個主要 class II 分子 - 功能：呈現 self / 外來 peptide 給 CD4+ T cell - 每個 HLA 分子 = 兩個 chain（α + β），各由不同基因 encode - 極 polymorphic（每個 locus 數百個 allele） - T1DM 主要 risk 在 DR + DQ（DP 較弱）

Allele 命名： - **HLA-DRB1*04:05 = DRB1 locus + serologic specificity 04 + specific allele 05 - 每人 inherit 2 個 HLA-DRB1 allele（一從父一從母） - 一組緊鄰 alleles = haplotype**（DR + DQ + DP 緊鄰 → 一起 inherit）

為何 DR3-DQ2 / DR4-DQ8 是高風險：

DR3-DQ2 + DR4-DQ8 heterozygote 可產生 4 種 DQ 分子： 1. DQA105:01-DQB102:01（DR3 cis） 2. DQA103:01-DQB103:02（DR4 cis） 3. DQA105:01-DQB103:02（trans）← 此 hybrid 對 T1DM 風險特別高 4. DQA103:01-DQB102:01（trans）

結構基礎：DQB1 chain position 57 的 amino acid（aspartic acid 保護 / non-Asp 風險）+ DQA1 position 52 的 arginine 也增風險

結果：DR3/4-DQ2/8 heterozygote = 可產生最多風險 hybrid DQ → 風險最大

35.2.5.2 35.5.2 Risk Stratification by HLA + Family History

族群 + HLA	T1DM lifetime 風險
美國一般人	1 / 300 = 0.33%
T1DM 一等親	~ 5% / 終身（vs 一般 0.33% = 15× 風險）
單卵雙胞胎	~ 50% concordance
HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 heterozygote（一般人 2.4%）	~ 1/16 = 6.25%（vs 一般 18× 風險）
HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 heterozygote + T1DM 一等親	~ 50% 6 歲前出現 islet autoantibody；後 50% 10 歲前 T1DM
HLA DQ6 / DRB1*15:01 protective	< 1% T1DM

35.2.5.3 35.5.3 Non-HLA Loci 詳述

INS gene VNTR（5’ upstream of insulin gene）： - Variable Number Tandem Repeat - Class I（短 repeat）：T1DM 風險 ↑ - Class III（長 repeat）：保護 - 機轉：INS 基因 thymic 表現量影響 central tolerance - APS-1（AIRE mutation）：thymic insulin 表現崩 → T1DM 高風險（同 APS-1 syndrome 包含 candidiasis、adrenal insufficiency）

PTPN22： - Encode lymphoid phosphatase - Trp/Arg polymorphism → 影響 TCR signaling - 增 T1DM + RA + SLE + Graves’ 風險 - Relative risk ~ 1.7

CTLA4： - Treg 功能必需 - 與 Graves’ + T1DM + RA 都有關 - Relative risk < 1.3

IL2RA（CD25）： - IL-2 receptor α chain - Treg 維持必需 - 與 T1DM + MS 有關

其他：CCR5、IFIH1（影響 viral interferon response）、TYK2 等

35.2.5.4 35.5.4 Genetic Risk Score（GRS）

GRS1（早期 model，2014-2015）： - HLA + ~ 10 個 non-HLA loci - AUC ~ 0.91 區分 T1DM vs T2DM

GRS2（2019 Sharp et al.）： - HLA + 30+ non-HLA SNP - 含 specific haplotype interaction - AUC ~ 0.96 - 大幅改善 incident T1DM 預測

TEDDY GRS performance： - GRS2 + family history + age 6 → 預測 6 歲前 islet autoantibody AUC ~ 0.85

臨床應用： - 尚未 routine clinical use - 研究 setting：subject selection、stratification - 未來可能加入 universal newborn screening

35.2.5.5 35.5.5 Monogenic Forms 與 T1DM 區分（簡述，詳見 35.9 + Ch 37）

Monogenic diabetes（cross-ref Ch 37）— 部分 phenotype 像 T1DM：

MODY：< 25 歲 + AD 家族史 + autoantibody 陰性 + C-peptide 正常 + 對 SU 反應好（HNF）；GCK / HNF1α / HNF4α / HNF1β / IPF1 / NeuroD1
Neonatal DM：< 6 個月發病；KCNJ11 / ABCC8（gain-of-function；對 SU 反應）+ INS（misfolding）+ 6q24 imprinting（transient）
Wolfram syndrome：T1DM + diabetes insipidus + optic atrophy + deafness（DIDMOAD）；WFS1 mutation

區分 T1DM vs MODY： - Autoantibody 陰性 - C-peptide 持續可測 > 0.6 ng/mL > 5 年後 - 強 AD 家族史（multi-generation） - GRS 應用：T1DM GRS 高 → 較像 T1DM；GRS 低 + 上述條件 → 考慮 monogenic

📍 Case 2：18 歲女性 BMI 21 + DKA presentation + BG 480 + HbA1c 11.5% + autoantibody panel：**GAD- + IA-2- + ZnT8- + IAA-（all negative）+ C-peptide 0.4 ng/mL（低）+ 父親 + 父親 + 祖母都有 DM（多代）+ HLA：non-DR3 / non-DR4。

鑑別： - 自身 phenotype 像 T1DM（年輕 + 不胖 + DKA + 低 C-peptide） - 但 autoantibody 全陰（atypical for T1DM — 5-10% T1DM autoantibody 陰） - 多代家族史 + 不胖 → 考慮 MODY（特別 HNF1α / 4α / 1β） - GRS 應該 low for T1DM - 基因檢測 panel（HNF1α / HNF4α / HNF1β / GCK / IPF1）必做 - 處置：先 insulin 控 DKA → 後 evaluate；若 MODY 3（HNF1α）→ SU 反應極好可從 insulin 轉

35.2.6 35.6 Environmental Factors（病毒 / 飲食 / 微生物 / hygiene + 五大假說）

35.2.6.1 35.6.1 為什麼要看環境因子

我們先想一個矛盾：T1DM 基因解釋大概只占一半（DR3-DQ2/DR4-DQ8 heterozygote 雖然風險最高，但一般族群 2.4% 都帶這個 haplotype，遠多於 T1DM 發病率），且 50 年內發生率倍增——基因不可能變這麼快。所以環境因子必然在 trigger / accelerate 上扮關鍵角色。但這也是這個領域最難研究的部分：autoantibody 出現之前的「triggering insult」可能發生在數月到數年前，難 prospective 抓到瞬間。

35.2.6.2 35.6.2 五大環境假說（考點）

假說	核心論點	支持證據
Accelerator hypothesis（加速器）	兒童 obesity 增 IR → β-cell 過勞 → 加速 autoimmunity 表達	BMI ↑ 與 T1DM 發病年齡相關；TEDDY 部分支持
Hygiene hypothesis（衛生）	感染少 → 免疫教育不足 → 自體免疫病發生率升	Th1/Th2 失衡；歐洲北部 vs 南部對比；rural vs urban
Fertile field hypothesis（沃土）	病毒感染暫時讓「他種抗原」更易引發 autoreactive T cell	enterovirus + IFN signature in islets
Old friends hypothesis（老朋友）	菌叢失衡（dysbiosis）破壞腸黏膜 + 免疫耐受 → 自體免疫	TEDDY microbiome 數據；剖腹產 / 抗生素關聯
Threshold hypothesis（門檻）	基因 + 環境兩條 odds-ratio 線交叉 → 估個體 attributable risk	整合 model；數學派

35.2.6.3 35.6.3 病毒 — Enterovirus + COVID-19 + congenital rubella

Congenital rubella（先天性德國麻疹）： - 唯一最強證據的環境因子 - 母親 pregnancy 感染 rubella → 嬰兒先天性 rubella 症候群+ T1DM 風險顯著升 - 機轉：molecular mimicry 或長期 T-cell function 改變 - 後天感染 rubella 不增 T1DM

Enterovirus（特別 Coxsackie B）： - 最被研究但證據混雜 - 芬蘭 DIPP cohort：prolonged enterovirus shedding（不是短暫）與 islet autoimmunity 相關 - 美國 DAISY cohort：未發現顯著相關 - 機轉：分子模擬（VP1 protein 與 GAD 部分序列相似）+ β-cell 直接感染（PVR receptor） - 新發 T1DM 病人多伴 HbA1c 升高 → 提示症狀 onset 前已有數月高血糖——病毒在 onset 當下感染多為偶然

COVID-19（SARS-CoV-2）： - 2023-2024 熱點——多研究顯示 pandemic 期間 T1DM 發生率上升（特別兒童） - US Veterans 大型 cohort：COVID-19 後 1 年 DM 風險顯著升 - 機轉假說：① β-cell 直接感染（ACE2 表現？）；② 微血管 thrombosis 殺 islet；③ 加重 baseline autoimmunity - 仍 ongoing research；Williams 15e 列為主動議題

Rotavirus：澳洲一研究顯示與 islet autoimmunity 相關，但其他研究未復現。Rotavirus 疫苗反而可能保護（部分數據）。

35.2.6.4 35.6.4 疫苗 — 不增 T1DM 風險（破除迷思）

家長最常問「我小孩打疫苗會不會誘發 T1DM？」多項大型 cohort 一致顯示：兒童疫苗（MMR、DTaP、HepB、Rotavirus 等）不增 T1DM 風險。家長因擔憂改變疫苗時程反而是公共衛生危機——專科醫師應主動破除迷思。

35.2.6.5 35.6.5 飲食因子

Bovine milk early introduction（嬰兒早接觸牛奶）：早期 retrospective 研究有關聯，但 prospective 大型研究（TEDDY、TRIGR）多 negative；hydrolyzed formula 不降 T1DM
Cereals < 3 個月引入：可能略增 islet autoimmunity（3-7 個月為「safe window」）
母乳 ≥ 6 個月：可能略保護
Vitamin D：低 vit D 與 T1DM 發生關聯（生態學 + 部分 cohort），但 supplementation trial（DAISY）未顯著降風險
Omega-3：部分 cohort 數據支持，但 trial 未證實
Gluten：早 < 3 個月引入 gluten + 一直 gluten 高量 與 islet autoimmunity 弱相關（4-6 個月引入 + 不過量為 safe）

台灣實務建議： - 母乳 ≥ 6 個月（或至少 4 個月） - 4-6 個月引入副食（含 gluten 適量） - vit D 適量補充（若 < 600 IU/day intake） - 不需要排除牛奶

35.2.6.6 35.6.6 菌叢（microbiome）+ 抗生素 + 剖腹產

TEDDY microbiome 研究：Bacteroides 多 / Bifidobacterium 少 / butyrate-producer 少與 islet autoimmunity 相關
早期抗生素使用：累計使用次數多與 T1DM 風險弱相關（< 1 歲特別）
剖腹產：略增 T1DM 風險（vs 自然產 ~ 1.2 倍）；機轉：初始菌叢殖民改變

📍 Case Env1（環境因子練習）：家長帶 8 個月女嬰，T1DM 父系一等親（堂哥 6 歲確診）+ HLA 高風險，問「能否做哪些事降低她未來 T1DM 風險？」

回答： - 我們老實告訴家長：目前沒有單一環境介入有強 evidence 證明能降風險 - 但符合整體健康原則的可以做： - 盡量延長母乳（6 個月以上） - 副食 4-6 個月引入（不要過晚 > 7 個月，也不要過早 < 4 個月） - 適量 vit D 補充（不過量） - 避免不必要的抗生素 - 維持腸道菌叢健康（多樣化飲食） - 更具體的：enroll TrialNet / TEDDY follow-up（定期 islet autoantibody 追蹤）+ 教家屬辨識 DKA 警訊 - 未來：若進到 stage 2 → consider Teplizumab（FDA 2022 適應症，~ 8 歲後）

35.2.7 35.7 Mouse Models of Type 1 Diabetes（NOD mouse + BB rat + 為什麼 mouse benefit 沒成功 translate）

35.2.7.1 35.7.1 NOD mouse — 標竿動物模式

NOD（nonobese diabetic）mouse 是 T1DM 研究最廣泛使用的自發性模式： - 1980 日本 Shionogi 製藥分離出來 - 女鼠 frequency 顯著高（colony 間 30-100% 女鼠發病；公鼠 < 20%）— 與人類無性別差異不同 - Polygenic：MHC（mouse 的 H-2g7 對應 human DR3-DQ2/DR4-DQ8）為核心 + 多個 non-MHC loci - IAA 先 appear（同人類嬰幼兒），但T cell（不是 antibody）才是 β-cell 殺手 - Insulitis 在 NOD mouse 比人類強烈很多（文獻照片很有戲劇性，但 quantitatively 不對應人類） - β-cell 破壞與 regeneration 同時並存（months before onset）

35.2.7.2 35.7.2 BB rat（Biobreeding rat）

加拿大發現 spontaneous T1DM rat
比 NOD mouse 更接近人類在「lymphopenia + 多腺體自體免疫」共病
較少用，因為基因 manipulation 沒 mouse 方便

35.2.7.3 35.7.3 為何 mouse cure 沒能 translate to human

這是 T1DM 領域一大教訓——NOD mouse 上有效的 prevention / reversal 策略 > 100 種，但成功 translate 到人類的極少：

mouse β-cell 再生能力強（人類成人 β-cell replication 罕見）
mouse 免疫攻擊比人類強烈但被 reset 容易（一個 mAb 可逆轉）
mouse 環境標準化 + 人類異質
mouse autoantigen panel 與人類部分不同
mouse genetic background 更單一

例外：Teplizumab（anti-CD3）——在 NOD mouse 顯示效果 → human TN-10 trial 成功 → 2022 FDA approval，算 T1DM 史上最成功的 mouse-to-human translation。

📍 Case Mod1（mouse model 練習）：研究 fellow 問「為什麼 NOD mouse insulitis 那麼壯觀，但 human T1DM pancreas 切片 insulitis 那麼少？」

回答： - nPOD（Network for Pancreatic Organ donors with Diabetes）大型 human autopsy 數據顯示：human T1DM insulitis 量化定義是「至少 3 個 islet 含 > 15 個 CD45+ cell」——這與 mouse NOD 的 dense lymphocytic 圍攻完全不同層級 - 可能解釋：① human β-cell 損失是斑駁式 + relapsing/remitting（vitiligo-like，部分 islet 已 pseudoatrophic 沒抗原 → 沒 insulitis；部分 islet 還沒被攻擊）；② 取樣偏誤（autopsy / organ donor 多在 disease progression 較後期，主要 insulitis 已過）；③ mouse model 過於簡化 - 臨床意義：① 不能用 mouse 預估 human 治療效果 magnitude；② 需要 human-specific biomarker（INNODIA、TEDDY 努力中）；③ Teplizumab 成功例外提示 anti-CD3 在 species-conserved pathway 上有效

35.2.8 35.14 Acute Diabetic Emergencies — DKA Management 完整 Protocol（含 HHS + severe hypoglycemia）

35.2.8.1 35.14.1 DKA 機轉

Insulin deficiency + counterregulatory hormone excess（glucagon、cortisol、catecholamine、GH）：

Insulin ↓↓ + glucagon ↑↑
   ↓
肝 gluconeogenesis ↑↑ + glycogenolysis ↑
   ↓
Hyperglycemia → osmotic diuresis → polyuria / polydipsia / 脫水
   ↓
脂肪 lipolysis ↑↑（HSL 不被 insulin 抑）
   ↓
游離脂肪酸 → 肝 → β-oxidation → ketogenesis
   - Acetoacetate
   - β-hydroxybutyrate
   - Acetone
   ↓
Ketone bodies ↑↑ → metabolic acidosis（anion gap）
   ↓
代償 Kussmaul 呼吸（呼吸快深）+ acetone 呼吸（fruity）
   ↓
細胞失水 + electrolyte 紊亂（特別 K — total body deficit but serum 可正常或升）
   ↓
若不治療 → cerebral edema（特別兒童）+ shock + 死亡

35.2.8.2 35.14.2 DKA Diagnosis + Severity

DKA diagnostic triad： 1. Hyperglycemia BG > 250 mg/dL（SGLT2i euglycemic DKA 可 < 250） 2. Anion gap metabolic acidosis：pH < 7.3 + HCO3- < 18 + AG > 12 3. Ketosis：β-hydroxybutyrate > 3 mmol/L or urine ketone +++

Severity：

Severity	pH	HCO3-	意識
Mild	7.25-7.30	15-18	清醒
Moderate	7.0-7.24	10-15	嗜睡
Severe	< 7.0	< 10	意識變化 / coma

35.2.8.3 35.14.3 DKA Treatment Protocol（5 大支柱）

1. IV 輸液：

時間 0：NS 1 L IV 第一小時 → 評估 hemodynamic
   ↓
時間 1-3 hr：
   - 若 hypovolemic shock → NS 1 L/hr 持續
   - 若 stable + Na corrected 升 → 改 0.45% saline 250-500 mL/hr
   ↓
BG 達 250 mg/dL：
   - 加 D5W 在 0.45% saline → 持續 250 mL/hr
   - 防止 BG 太快降（cerebral edema 風險，特別兒童）
   ↓
總 volume：1st 24 hr 約 4-6 L（成人；個別化）

2. IV Insulin Infusion： - Regular insulin 0.1 U/kg/hr 持續輸注（無 bolus！） - 若 K < 3.3 → 暫不給 insulin（先補 K） - 目標：BG 降 50-75 mg/dL/hr（不可太快） - BG < 250 mg/dL 後：減量至 0.05 U/kg/hr + 加 D5W（防低血糖） - AG closure + pH > 7.3 + HCO3- > 18 → 可 transition 到 SC

3. Potassium Supplementation（必背！）：

Initial K（mEq/L）	處置
K < 3.3	暫停 insulin！先補 K 20-30 mEq/hr 至 K > 3.3
K 3.3-5.2	每 L IV fluid 加 K 20-30 mEq
K > 5.2	暫不補；每 2 hr 重測；K 降下後補

為何要補 K： - DKA 病人 total body K 大幅 deficit（從 osmotic diuresis） - 但血 K 因 acidosis（H+ 進細胞 → K 出細胞）+ insulin 缺（K 不進細胞）→ 可能正常或升 - insulin 治療 + acidosis 改善 → K 急速進細胞 → 血 K 急降 → 嚴重 hypokalemia + arrhythmia

4. Bicarbonate： - 通常不需要（爭議大） - 只有 pH < 6.9 才考慮 - 給 50-100 mEq NaHCO3 over 2 hr - 過度可能延遲 ketone 清除 + cerebral acidosis

5. 找 Trigger： - 感染（最常見）— 培養 + 影像 - 漏 insulin（特別青少年 + 行為問題） - 新發 T1DM（30-60% 兒童 DKA presentation） - 急性 illness（MI / pancreatitis / 中風） - SGLT2i 引起 euglycemic DKA - 其他：cocaine、antipsychotic、glucocorticoid、術後

35.2.8.4 35.14.4 DKA Resolution + Transition

Resolution criteria： - pH > 7.3 + HCO3- > 18 + AG closure - BG < 200 + 病人能進食 + 意識正常

Transition 到 SC insulin： 1. 計算 TDD（多 0.5-0.7 U/kg/day for new T1DM；或之前的 home dose） 2. 打 SC long-acting insulin 半量（or 給 SC rapid 0.1 U/kg） 3. Overlap IV insulin 1-2 hr 後停（避免 rebound hyperglycemia） 4. 開始 basal-bolus regimen 5. Diabetes education + nutrition + 教 carb counting

35.2.8.5 35.14.5 Cerebral Edema 警訊（特別兒童）

治療開始 4-12 hr 內出現
警訊：頭痛、意識變化、bradycardia、HTN、cranial nerve palsy、posturing
治療：mannitol 0.5-1 g/kg IV + 抬頭 30 度 + 必要時 hyperventilation
預防：避免 BG 太快降（< 100 mg/dL/hr）+ 避免大量 hypotonic fluid

📍 Case 3：14 歲男孩 BMI 19 + 1 週 polyuria / polydipsia / 體重減 4 kg + 1 天嘔吐 + abdominal pain + 嗜睡 + 急診 vitals BP 95/60 + HR 130 + RR 32（Kussmaul）+ Lab：BG 620、Na 132（measured；corrected 142）、K 4.8、Cl 95、HCO3 8、pH 7.05、AG 29、β-hydroxybutyrate 9 mmol/L、urine ketone 4+。

診斷 + 處置： - Severe DKA（pH 7.05、HCO3 8、AG 29）+ 新發 T1DM 高度懷疑（年輕 + 不胖 + DKA presentation） - 處置： 1. NS 1 L IV 第一小時 → 改 0.45% saline 後續 2. IV regular insulin 0.1 U/kg/hr = 7 U/hr 持續（無 bolus）— 但 K 4.8 OK 可立即起 insulin 3. K：4.8 在 3.3-5.2 範圍 → 每 L IV fluid 加 K 20-30 mEq 4. NaHCO3：pH 7.05 > 6.9 → 不需 bicarbonate 5. 找 trigger：問新 DM 症狀史 → 檢 autoantibody（GAD/IA-2/ZnT8/IAA）+ HbA1c 6. 監測 BG q1h + electrolyte q2-4h 7. BG < 250 → 減 insulin + 加 D5W 8. AG closure + pH > 7.3 → transition SC basal-bolus 9. 避免 BG 太快降（cerebral edema 警覺） 10. Diabetes education 啟動

35.2.8.6 35.14.6 HHS（Hyperosmolar Hyperglycemic State）vs DKA 比較

T1DM 病人較少純 HHS，但「mixed DKA + HHS」在新發兒童 T1DM + 嚴重脫水時可見：

	DKA	HHS	Mixed
BG	> 250（多 400-600）	> 600（常 1000+）	> 600 + acidosis
pH	< 7.3	> 7.3	< 7.3
HCO3	< 18	> 18	< 18
Ketone	+++	陰 / 微	+++
Osmolality	多 < 320	> 320 mOsm/kg	> 320
意識	清醒 → 嗜睡	常 stupor / coma	變化
典型病人	T1DM；可任何年齡	T2DM 老人；嚴重脫水	T1DM 兒童 / 老人
死亡率	~ 1%	~ 10-20%	10%+

HHS 處置原則： - 補水量更大（液體 deficit ~ 8-12 L），但速度要慢（避免 cerebral edema + central pontine myelinolysis） - Insulin 劑量較低（不如 DKA 急）— 避免 BG 降太快 - 找 trigger（infection、stroke、MI）

35.2.8.7 35.14.7 Severe Hypoglycemia（Level 3）— T1DM 最常見急症

DKA 是課本明星，但T1DM 最常見急症其實是 hypoglycemia（每年 1-10/100 person-years 經歷 level 3）。

ADA 三階分類：

Level	Definition	處置
Level 1	BG < 70 mg/dL（3.9 mmol/L），有自覺症狀（顫抖 / 出汗 / 飢餓）	立即吃 15 g 速效碳水（果汁 / 葡萄糖片）；15 min 後重測
Level 2	BG < 54 mg/dL（3.0 mmol/L）— clinically important	同上 + 後續 long-acting carb（如餅乾）+ 檢討 insulin 劑量
Level 3	意識變化 / 需第三方介入（不論 BG 數值）	意識清：口服 carb；意識喪失：IM glucagon 1 mg（兒童 0.5 mg）or 鼻噴 glucagon 3 mg；急診 IV D50 25 g；恢復後 long-acting carb 防 relapse

Hypoglycemia unawareness（無感低血糖）： - 反覆 hypoglycemia → counterregulatory response 失能（HAAF：Hypoglycemia-Associated Autonomic Failure） - 老年 + 自律神經病變 + 長病程 + 飲酒 + 運動 + CKD 為高風險 - 處置：① 嚴格避免 hypoglycemia ≥ 2-3 週可部分恢復 awareness；② CGM with alarms 是首選工具（real-time alert）；③ AID 系統算法可自動 suspend basal；④ 教育家屬使用 glucagon

新一代 Glucagon 製劑（2019-2024）： - Nasal glucagon（Baqsimi 3 mg）：免重組、易給，適合家屬 / 學校老師 - Solubilized glucagon（Gvoke pen / Zegalogue auto-injector）：穩定 SC injection - 取代舊 emergency kit（需要重組粉劑混液體）

📍 Case 3a（Hypo 練習）：22 歲 T1DM + nocturnal hypoglycemia 反覆 + 已不感覺低血糖警訊（BG 35 才被太太發現）。處置策略？

回答： - Hypoglycemia unawareness（HAAF）診斷 - 第一步：嚴格避免 hypoglycemia 至少 2-3 週 → awareness 部分恢復 - 暫時放寬 BG 目標（HbA1c 7.5% / TIR 60% 即可） - basal insulin 減 10-20% - 第二步：上 CGM + alarms（Dexcom G7 / Libre 3），threshold alarm 設高（70-80 mg/dL 警示）+ urgent low-soon predictive alarm - 第三步：升級 AID hybrid closed-loop（algorithm 自動 suspend basal in predicted low） - 第四步：家屬學 glucagon emergency（nasal Baqsimi 最簡單） - 第五步：飲酒 / 運動 / sick-day 教育複習 - 預期：3-6 個月 awareness 部分恢復 + 嚴重 hypo 大幅減少

35.2.9 35.11 Management Overview（DSMES + 多專科團隊 + 個別化目標 + transitions）

35.2.9.1 35.11.1 T1DM 治療的核心原則

T1DM 不像 T2DM 可單以「藥物」管理——T1DM 治療是病人 + 家屬 + 多專科團隊的全天候協作。Williams 15e 強調病人是治療中心，而醫療團隊提供工具 + 教育 + 心理支持。每天 1440 分鐘，病人都在做「pseudo-pancreas」的工作（決定打多少 insulin、吃什麼、運動如何配合）。這是其他慢性病少見的高 self-management burden。

35.2.9.2 35.11.2 DSMES — 終身教育

DSMES（Diabetes Self-Management Education and Support）是 ADA + ISPAD 強推的核心：

4 大關鍵時機： 1. 新確診時（最初幾天到幾週密集） 2. 未達目標時（HbA1c 漂移 / hypoglycemia 反覆 / TIR 退步） 3. 生命階段轉換時（青春期 / 懷孕 / 老化 / 退休） 4. 併發症出現時（retinopathy / nephropathy 等需新行為改變）

DSMES 核心內容： - 認識 T1DM 病生理 + 為何需要 insulin - Insulin 注射技巧 + rotation（避免 lipohypertrophy） - Carb counting + 食物 glycemic effect - Hypoglycemia 認識 + 處理 - Sick-day rules - CGM / pump / AID 操作 - 心理 + 家庭支持

35.2.9.3 35.11.3 多專科團隊組成

Core team： - 內分泌科醫師 / 兒科內分泌（醫療決策） - Certified Diabetes Educator / 衛教師（每日教育 + 技術操作） - 營養師 / 註冊營養師（個別化飲食） - 心理師 / 社工（diabetes distress、eating disorder、家庭動力）

Extended team（按需要）： - 眼科（年篩 retinopathy） - 腎臟科（CKD 進展） - 足科 / podiatrist（neuropathy + 潰瘍預防） - 婦科 / 產科（pregnancy planning） - 運動生理師 / exercise physiologist（運動處方） - 藥師（藥物 reconciliation + insulin 副作用）

台灣現實：多數醫院由內分泌科 + 衛教師 + 營養師組成 core；心理師 / 運動生理師較缺；「糖尿病共照網」為健保補助框架。

35.2.9.4 35.11.4 個別化目標 — 不只 HbA1c

2024 ISPAD / ADA 目標分層：

族群	HbA1c	TIR (70-180)	TBR (<70)
一般成人 T1DM（避 hypo）	< 7%	> 70%	< 4%
年輕 / 新發（積極）	< 6.5%	> 80%	< 4%
兒童 / 青少年	< 7%	> 70%	< 4%
Pregnancy	< 6%	> 70%（63-140）	< 4%
高齡 / frailty / hypo unawareness	< 7.5-8%	> 50%	< 1%
末期 / palliative	避 BG > 250 / 避 hypo	—	—

35.2.9.5 35.11.5 Transitions — 兒科 → 成人，與成人 → 老年

兒科 → 成人科 transition（~ 18 歲）： - T1DM 病人在 transition 期 HbA1c 容易飄高（自我照護 + 心理 + 上大學 / 服役） - 建議流程： 1. 16-17 歲開始討論 transition 2. 兒科最後一次 visit：給成人科聯絡資訊 3. 第一次成人科 visit：兒科 + 成人科共同 brief 4. 提供 emergency contact + sick-day kit - 台灣現實：多在 18-20 歲自然 transition（病人轉成人科）；部分醫院有 Young Adult Clinic

成人 → 老年 transition（~ 65 歲後）： - T1DM 病人現在多活到 70-80 歲 - 認知功能 / 自我照護能力下降 → 需家屬 / 看護介入 - 目標放寬 + 避 hypo 優先（DCCT/EDIC 早期 benefit 已存，後期積極控糖風險 > 益處） - Long-term care facility 對 T1DM 經驗少（多 T2DM）— 需專人衛教

📍 Case M1（Mgmt 練習）：18 歲女病人，從兒科 transition 到成人科，HbA1c 9.2%（之前 7.5%），上大學後 carb counting 不規律 + 偶爾忘 basal。如何重整？

處置： - Transition 期典型表現——不批評，理解大學生活壓力 - Step 1：DSMES 重啟——衛教師 + 營養師重新評估生活作息 + 飲食 + insulin 時程 - Step 2：簡化 regimen——若 forget basal 頻繁，考慮 Glargine U-300（Toujeo）or Degludec（24-42 hr 半衰期，漏一劑也較不致 ketosis） - Step 3：CGM 上線——real-time monitoring + 同學 / 室友也可看（Dexcom share） - Step 4：心理諮詢評估——T1DM 青年 diabetes distress + eating disorder（diabulimia）盛行率高 - Step 4：定期回診縮短（每月 → 每 2 週直到穩定） - 目標：3-6 個月 HbA1c < 8%，6 個月內回到 7%

35.2.10 35.12 Insulin Therapy（DCCT + Pharmacology + Dose Calc + MDI vs CSII vs AID）

35.2.10.1 35.12.1 DCCT Trial 詳細

Diabetes Control and Complications Trial（DCCT，1983-1993）： - 1,441 名 T1DM（13-39 歲） - Intensive group（n=711）： - HbA1c 目標 < 6.05% - MDI（≥ 3 injections/day）or CSII pump - SMBG ≥ 4×/day - Monthly visits - Conventional group（n=730）： - 1-2 injections/day - SMBG 1-2×/day - Quarterly visits - 平均 follow-up 6.5 年

Results（intensive vs conventional）：

Outcome	Reduction
HbA1c	7.2% vs 9.1%
Retinopathy 進展	↓ 76%
Microalbuminuria	↓ 39%
Clinical neuropathy	↓ 60%
Severe hypoglycemia	↑ 3×（HR 3.0）
Macrovascular events at 6.5 yr	無顯著差別

EDIC Follow-up（30 年）： - 兩組 HbA1c 趨同 to ~ 8% - 但 intensive 組仍有持續 benefit on retinopathy + nephropathy + neuropathy（「metabolic memory」概念） - EDIC 17 年：intensive 組 nonfatal MI / stroke / CV death 降 57%

結論：早期積極控糖 → 長期 microvascular + macrovascular benefit；現代 T1DM 治療基石

35.2.10.2 35.12.2 Insulin Pharmacology Summary（in T1DM context）

Basal insulins：

製劑	Onset	Peak	Duration	備註
NPH	1-2 hr	4-8 hr	12-16 hr	BID；T1DM 多用 analog 取代
Detemir	1-2 hr	較弱	14-20 hr	BID（多）；少數 QD
Glargine U-100（Lantus）	2-4 hr	無	20-24 hr	QD（早或睡前）
Glargine U-300（Toujeo）	2-4 hr	更穩	24-36 hr	QD；更少夜間 hypoglycemia
Degludec（Tresiba）	1-2 hr	極穩	> 42 hr	QD；最穩定；可彈性 timing
Icodec（Awiqli 2024 FDA）	~ 16-24 hr	穩	1 週（QW）	T2DM > T1DM（T1DM 低血糖風險 ↑）

Prandial insulins：

製劑	Onset	Peak	Duration	注射時機
Regular（human）	30 min	2-4 hr	6-8 hr	餐前 30 min
Lispro / Aspart / Glulisine	5-15 min	~ 1 hr	3-5 hr	餐前 5-15 min（modern T1DM 標配）
Faster Aspart（Fiasp）	~ 4 min	1 hr	3-5 hr	鄰餐前 / 餐中（特別兒童）
Lispro-aabc（Lyumjev）	更快	1 hr	3-5 hr	鄰餐前 / 餐中
Inhaled（Afrezza）	5-10 min	30 min	90-180 min	禁忌 asthma / COPD / 抽菸

35.2.10.3 35.12.3 Insulin Dose Calculation Algorithm

Step 1：估 Total Daily Dose（TDD）： - 兒童（青春期前）：0.4-0.7 U/kg/day - 青春期：0.7-1.2 U/kg/day（IGF-1 + GH 增 IR） - 成人新發：0.5-0.7 U/kg/day - 肥胖 / DKA 後：0.7-1.5 U/kg/day - Honeymoon：0.1-0.3 U/kg/day（暫時）

Step 2：分配： - Basal：~ 50% TDD - Prandial：~ 50% TDD（分早 / 中 / 晚）

Step 3：Insulin-to-Carb Ratio（ICR）： - 公式：ICR = 450 / TDD（rapid analog）or 500 / TDD（regular） - 例：TDD 50 unit → ICR = 450/50 = 9 → 1 unit covers 9 g carbs - 個別化（早餐 / 午餐 / 晚餐 ICR 可不同；早餐多需更多 insulin/carb 因 dawn phenomenon）

Step 4：Insulin Sensitivity Factor（ISF / Correction Factor）： - 公式：ISF = 1800 / TDD（rapid analog）or 1500 / TDD（regular） - 例：TDD 50 → ISF = 1800/50 = 36 → 1 unit drops BG 36 mg/dL - Correction dose = (current BG − target BG) / ISF

Step 5：Pre-meal Bolus Calculation： - Carb dose = grams of carbs / ICR - Correction dose = (BG − target) / ISF - Total bolus = carb dose + correction dose

📍 Example calc：T1DM TDD 60 unit + 早餐 60 g carbs + pre-meal BG 240 + target 120 - ICR = 450/60 = 7.5 → carb dose = 60/7.5 = 8 unit - ISF = 1800/60 = 30 → correction = (240-120)/30 = 4 unit - Total bolus = 8 + 4 = 12 unit

35.2.10.4 35.12.4 MDI vs CSII vs AID 比較

	MDI	CSII（pump）	AID（hybrid closed-loop）
Basal	1× long-acting injection	連續 SC infusion（可 program 多 rate）	自動依 CGM 調 basal
Prandial	3× rapid injection	Manual bolus（pump 計算）	Manual bolus + 自動部分 correction
CGM	Optional（強建議）	Often integrated	Required（核心）
Time-in-Range（TIR）	~ 50-60%	~ 60-70%	~ 70-80%
Severe hypoglycemia	baseline	降 ~ 50%	降 ~ 50-70%
HbA1c 改善	baseline	降 0.3-0.5%	降 0.4-0.7%
Quality of life	注射多次煩	裝置在身上	裝置 + 較少手動操作
Cost	低	中（pump + supplies）	高（pump + CGM + algorithm）

Commercial AID systems（2024）： - MiniMed 780G（Medtronic）+ Guardian 4 sensor - Tandem t:slim X2 with Control-IQ + Dexcom G7 - Omnipod 5（patch pump，no tubes）+ Dexcom G7 - iLet bionic pancreas（Beta Bionics 2023）— minimal user input - DIY systems（OpenAPS、Loop、AndroidAPS）— open source

35.2.10.5 35.12.5 Time-in-Range（TIR）Targets（Nutrition/Exercise 詳見 §35.13）

Adults T1DM standard： - TIR 70-180 mg/dL：> 70% - TBR < 70：< 4% - TBR < 54：< 1% - TAR > 180：< 25% - TAR > 250：< 5%

Pregnancy + Pediatric：更嚴格 TIR + 較窄 BG 範圍

HbA1c 對應： - TIR 70% ≈ HbA1c 7% - TIR 80% ≈ HbA1c 6.5%

📍 MCQ 1（隨堂）：

12 歲男孩新發 T1DM（DKA 解決後）+ 體重 40 kg + 預備 transition 到 SC insulin + 父母想學 carb counting。最佳 starting regimen + dose？

A. NPH BID + Regular TID B. Glargine QD（30% TDD = 0.7 × 40 × 0.5 = 14 unit bedtime）+ Lispro 餐前（ICR + ISF based on TDD 28 unit/day） C. 純口服降血糖 D. 70/30 pre-mixed BID E. 不需 insulin

答案：B

解析： - B 對：兒童 T1DM 起始 SC insulin： - TDD 約 0.5-0.7 U/kg/day（兒童前青春期較低；postpubertal 較高） - 40 kg × 0.7 = 28 unit/day（post-DKA 用較高劑量） - Basal 50% = 14 unit Glargine QD（bedtime） - Prandial 50% = 14 unit 分餐前 Lispro - ICR = 450/28 ≈ 16（1 unit covers 16 g carbs） - ISF = 1800/28 ≈ 64（1 unit drops BG 64 mg/dL） - 教 carb counting（家屬 + 病人）+ CGM（強推）+ AID 系統評估 - A 錯：NPH + Regular 為較舊組合；現代 T1DM 多用 analog（lispro/aspart + glargine/degludec）— hypoglycemia 較少 - C 錯：T1DM 必 insulin；口服無效 - D 錯：Pre-mixed 缺彈性 + 兒童不適合（puberty + 飲食變動大） - E 錯：T1DM 必 insulin（β-cell loss） - 🌶️ Pearl：兒童新發 T1DM TDD 0.5-0.7 U/kg/day（post-DKA 高）；basal-bolus + analog（glargine + lispro）為標配；CGM + AID 為現代趨勢；ICR / ISF 公式必背。

📍 MCQ 2（隨堂）：

25 歲女性 T1DM 8 年 + 用 MDI（glargine 25 unit + lispro 餐前 + correction）+ HbA1c 8.5% + 反覆夜間 hypoglycemia + 想懷孕。最佳 escalation？

A. 加 oral metformin B. 改 NPH BID C. 轉 AID（hybrid closed-loop pump system；如 MiniMed 780G / Tandem Control-IQ / Omnipod 5）+ CGM + 強化 carb counting + nutrition consult；HbA1c 目標 < 6.5% pre-pregnancy D. 加 SGLT2i E. 維持現狀

答案：C

解析： - C 對：T1DM + 反覆夜間 hypoglycemia + 想懷孕 → ① AID hybrid closed-loop 顯著降夜間 hypoglycemia（algorithm 自動 suspend basal）+ 改善 TIR；② pre-pregnancy HbA1c 目標 < 6.5-7%（避免 fetal anomaly + macrosomia）；③ pregnancy 期 TIR > 70%（更嚴格 BG 範圍 63-140）；④ continued CGM monitoring。 - A 錯：metformin 在 T1DM 部分案例可加但不解決 hypoglycemia 問題。 - B 錯：NPH 比 glargine 低 hypoglycemia 風險低（NPH 較不穩 + dawn）。 - D 錯：SGLT2i 在 T1DM euglycemic DKA 風險升 20×；pregnancy 禁；不推。 - E 錯：HbA1c 8.5% + hypoglycemia + 想懷孕 → 必 escalation。 - 🌶️ Pearl：T1DM + reproductive age 應pre-pregnancy HbA1c < 6.5% + AID 系統 + CGM；hypoglycemia 是 AID 強 indication；SGLT2i T1DM 慎用（euglycemic DKA）。

35.2.11 35.13 Health Behavior Management — Nutrition + Exercise（碳水計算 + 運動低血糖預防）

35.2.11.1 35.13.1 為什麼 Nutrition + Exercise 與 insulin 同等重要

我們會在門診反覆強調：T1DM 控制三角 = insulin + nutrition + exercise——三者缺一不可。即使有最好的 AID 系統，若飲食不規律 + 運動 spike 控不好 → TIR 也達不到 70%。Williams 15e 把這節獨立出來反映台灣醫師最容易忽略的部分（過於 insulin-centric）。

35.2.11.2 35.13.2 Nutrition Therapy — 碳水計算為核心

MNT（Medical Nutrition Therapy）核心原則： - 由註冊營養師（RD）提供，新確診時密集 + 之後 q1y review - 巨量營養比例（standard）： - 碳水化合物 ~ 50% 總熱量 - 蛋白質 ~ 20% - 脂肪 ~ 30%（飽和脂肪 < 10%；多元不飽和 < 10%；單元不飽和 > 10%） - 5 份蔬果 / 日 - 限制超加工食品 + 含糖飲料

碳水計算（Carb Counting）— T1DM 核心技能：

核心原則：碳水是 postprandial 血糖最大決定因子
計算方法：
- 入門 level：估「碳水 portion」（1 portion = 15 g carb；麵包 1 片 / 飯半碗 / 蘋果 1 顆 / 牛奶 1 杯）
- 中階 level：用食物 label + 食物秤
- 進階 level：餐前 ICR 計算 + 餐後 BG 修正
「±15% 誤差不影響血糖」——研究顯示 carb 計算不需要 1g 精準，一致性 > 精確性
兒童 / 青少年常抗拒食物秤 → 改估算 + 視覺對照表

Glycemic Index（GI） + 蛋白脂肪修正： - 高 GI（白飯 / 白麵包 / 馬鈴薯）→ 餐後 30-60 min 急 spike - 低 GI（糙米 / 燕麥 / 豆類）→ 較緩升 - 高蛋白 + 高脂肪餐（如牛排 + 起司）→ 延遲 gastric emptying → 延後 hyperglycemia 至餐後 2-4 小時 → 用 square-wave / extended-wave bolus 應對（CSII 可分次給）

極端飲食 — 別亂試： - Ketogenic diet：HbA1c 改善但ketosis-prone DKA 風險高（特別 CSII）；不建議常規 - Vegan：可行但要注意 B12 + D + iron + 蛋白 - 間歇性斷食：T1DM 不建議（hypoglycemia 風險 + insulin timing 困難）

35.2.11.3 35.13.3 Pediatric 特別考量

生長發育期需足量熱量（不能無限制限碳水）
1/3 兒童 T1DM 為 overweight / obese（vs 過去多瘦）— 反映飲食失衡 + insulin-induced 體重增加
蛋白質：1-2 g/kg/day（生長期較高）
家庭整體飲食改變（不要讓 T1DM 病童「另吃一份」）

35.2.11.4 35.13.4 Physical Activity + Exercise — 運動引發 hypo + hyper 雙風險

運動時血糖怎麼變化：

有氧運動（aerobic：跑步 / 游泳 / 騎車中強度）
   ↓ 葡萄糖攝取 ↑（肌肉）+ 肝糖輸出 ↑（一般）
T1DM：注射 insulin 不能因運動降 → hypoglycemia
   ↓
無氧 / 高強度（sprint / 重訓）
   ↓ 兒茶酚胺 + GH + cortisol ↑↑ → 肝糖輸出 ↑↑↑
T1DM：肌肉攝取慢 + counterregulation 強 → hyperglycemia
   ↓
混合運動（球類 / HIIT）
   ↓ 雙峰：先升後降

Exercise-Related Hypoglycemia 預防 5 步：

5 個運動前評估參數：① 運動類型 / 強度 / 時長；② 當前 BG + CGM 趨勢；③ 運動時間（空腹 vs 餐後）；④ 體內 active insulin（IOB）；⑤ 運動中是否補碳水
運動前 BG 目標：至少 100 mg/dL（5.6 mmol/L）以上才開始；若 BG 低 < 90 → 補 15-30 g carb 後再運動
餐前 bolus 減量：餐前 1-2 小時內運動 → bolus 減 25-75%（強度高 / 時長 > 60 min 減多）
運動中補 carb：> 40 min 中等強度運動 → 0.25-1.0 g carb / 分鐘（依體型 + 強度）
運動後 lag effect 預防：
- 運動後 7-11 hr（多在夜間）會出現 late hypoglycemia（lag effect）
- 機轉：運動後 insulin sensitivity ↑ + 肌 / 肝 glycogen 重建抓 glucose
- 處置：① bedtime basal 減 ~ 20%（pump basal rate or long-acting injection）；② bedtime carb snack；③ CGM alarm

Exercise-Induced Hyperglycemia 預防： - 高強度短時運動 + 低 IOB → 運動後可能 BG > 250 - 處置：運動後輕度 correction bolus（避免過度 → cause delayed hypo）

運動禁忌情況： - BG > 350 mg/dL or 中度 ketone（β-hydroxybutyrate > 1.5 mmol/L）→ 絕對禁運動（會加重 ketosis） - 增殖性 retinopathy 急性期 → 避高強度 - 嚴重 neuropathy + foot ulcer → 避高衝擊

35.2.11.5 35.13.5 台灣現實 + 衛教重點

DM-CARE 學校支援：糖尿病學會推動，校護 + 老師訓練；台灣 sick-day kit + 運動前後血糖管理
CGM 對運動族群：強建議（real-time + 趨勢）
AID + 運動模式：MiniMed 780G 「運動模式」目標 BG 升至 150 mg/dL；t:slim Control-IQ 「Exercise Activity」類似；可在運動前 1-2 hr 啟動

📍 Case N1（Nutrition / Exercise 練習）：16 歲 T1DM 籃球校隊男生，下課 6pm 練球 90 min，反覆夜間 hypo（凌晨 2am BG 50）。如何調整？

處置： - Lag effect 典型表現——運動後 7-11 hr 出現 hypo - Step 1：運動前晚餐 bolus 減 30-50% - Step 2：運動中 q30 min 補 15-30 g carb（運動飲料 / 香蕉） - Step 3：bedtime basal 減 20%（若 long-acting）or pump basal rate 22:00-04:00 減 30% - Step 4：bedtime 加 15 g protein-containing snack（半杯牛奶 + 餅乾） - Step 5：CGM alarm 設低 80 mg/dL；父母 share view - Step 6：考慮 AID 系統 with exercise mode（運動前 90 min 啟動） - 預期：2-4 週後夜間 hypo 大幅減少

35.2.12 35.16 β-Cell-Replacing Therapies — Pancreas + Islet + Stem-Cell

35.2.12.1 35.16.1 Pancreas Transplantation

Pancreas Transplantation 三大 indication：

SPK（simultaneous pancreas-kidney）：T1DM + ESRD（最主流 ~ 75% pancreas transplants）
PAK（pancreas after kidney）：T1DM 已有 kidney transplant，待 pancreas 補上
PTA（pancreas transplant alone）：T1DM 嚴重 hypoglycemia + frequent DKA + brittle DM 但腎功能尚可

結果： - 5-year graft survival ~ 60-70% - Insulin independence：可達數年 - 需終身 immunosuppression（tacrolimus + MMF + steroid） - 改善生活品質 + 部分微血管 complications

台灣現實：高雄醫學大學附設醫院 / 林口長庚 / 台大有經驗中心；案例少（每年全台 ~ 10-20 例 SPK），等待時間長。

35.2.12.2 35.16.2 Islet Transplantation（Edmonton Protocol 2000）

Edmonton protocol（James Shapiro 2000 NEJM）： - Donor pancreas → 用 collagenase 消化抽取 islet → 經肝門靜脈灌入 liver sinusoids - 多需 2-3 個 donor pancreas（合併 islet mass 才足） - 後續 + 重複移植強化

結果： - 1-year insulin independence ~ 60-70% - 5-year insulin independence ~ 25-30%（漸下降） - 即使 not insulin-independent，改善 hypoglycemia awareness 是 major benefit - 需 immunosuppression（風險：感染 / nephrotoxicity / malignancy）

侷限： - Donor 不足 - Engraftment 效率低（仅 ~ 30% islet 存活） - 長期 graft loss

FDA 2023 approval — Donislecel（Lantidra）： - 首個 FDA 核准的 allogeneic islet cell therapy - 適應症：T1DM + 重度 hypoglycemia + 已試 max insulin 仍失控 - 同樣需 immunosuppression - 限定特定中心執行

35.2.12.3 35.16.3 Stem-Cell-Derived β-Cell（VX-880 / VX-264 — 未來主流）

VX-880（Vertex Pharmaceuticals）： - 2023 NEJM Brennan et al. 報告首例 stem-cell-derived β-cell transplant 達成 insulin independence in T1DM - 機制：human embryonic stem cell → in vitro 分化為 functional β-cell - 經肝門靜脈輸注（同 Edmonton） - 仍 phase 1（small N，~ 10 例） - 仍需 immunosuppression

VX-264（包封版本）： - 把 stem-cell-derived β-cell 包在半透膜 capsule 內（可允葡萄糖 + insulin 進出，但阻擋免疫細胞） - 理論上免疫不必 immunosuppression - Phase 1 進行中

未來 paradigm： - 若 VX-264 / 類似免 immunosuppression 平台成功 → T1DM 可能變「stem-cell-curable」 - 預期 5-10 年大規模 phase 3 + 商業化 - 將改寫 T1DM 治療典範

其他相關研究： - iPSC-derived β-cell（自體 fibroblast → reprogram → β-cell；理論上免 immunosuppression） - Gene-edited（CRISPR knockout HLA → universal donor cell）

📍 Case 16-1（β-cell replacement 練習）：50 歲 T1DM 35 年，eGFR 45，pump 用 8 年仍 brittle（每月 ≥ 2 次嚴重 hypo）。如何權衡 SPK vs islet vs VX-880？

回答： - 首選評估 SPK（T1DM + 接近 ESRD + 嚴重 hypo brittle）： - 等待期 6-24 個月 - 5-yr graft survival 60-70% - 終身免疫抑制 - 一次解決 DM + 腎 - Islet transplant（Edmonton / Donislecel）： - 若 eGFR 還 OK 且不想做大手術 → islet 是 less invasive option - 1-yr 60-70% / 5-yr 25-30%（差 SPK） - 也需免疫抑制 - 主要 benefit：hypoglycemia awareness 恢復 - VX-880： - 仍 phase 1，N 小 - 需 enroll trial（台灣目前無） - 仍需免疫抑制（VX-264 才免） - 適合研究參與意願強 + 不急 + 願意承擔不確定性的病人 - 老闆與病人共同 decision：考量等待時間 / 共病 / 風險偏好

35.2.13 35.17 Prevention + Reversal of Type 1 Diabetes — Teplizumab Era

35.2.13.1 35.17.1 Teplizumab 完整詳述

Teplizumab（Tzield，PRV-031，hOKT3γ1[Ala-Ala]）： - Anti-CD3 monoclonal antibody（humanized；non-cytolytic Fc-modified） - 結合 T cell receptor complex 的 CD3ε chain - 機轉（複雜，部分仍探索）： - 結合後 → effector T cell partial activation 接 anergy - 增 regulatory T cell（Treg） - 誘 CD8+ T cell 至 exhausted phenotype - 減 CD4+ effector memory T cell + 增 CD8+ central memory T cell

TN-10 trial（Herold 2019 NEJM 381:603）： - 76 名 stage 2 T1DM（≥ 8 歲 + ≥ 2 antibody + dysglycemia + T1DM 一等親） - Randomized：teplizumab 14-day IV course vs placebo - Primary outcome：time to T1DM diagnosis - Results： - Teplizumab 組 progression 中位時間 48.4 個月 - Placebo 組 24.4 個月 - 延緩 ~ 24 個月（HR 0.41） - 部分 teplizumab 病人從未進展 - Side effects：lymphopenia transient + rash + EBV reactivation；多自限

FDA 2022 approval criteria： - 8 歲以上 - ≥ 2 islet autoantibody - Dysglycemia（IFG / IGT / abnormal OGTT 1-hr） - 不需要 family history

PROTECT trial（2023）： - 在 new-onset T1DM 給 teplizumab → 保 C-peptide + 降 insulin 用量 + 可能延 honeymoon

現實限制： - 需要 stage 2 已 documented → 需要先 autoantibody screening（尚未 universal） - IV infusion 14 day 需要 hospital / clinic admit - 非常昂貴（USD ~ 200,000 / course） - 部分 prior authorization 障礙

35.2.13.2 35.17.2 其他 Prevention Strategies（trials 整理）

Trial / Drug	對象	機轉	結果
Teplizumab TN-10（2019 NEJM）	Stage 2 T1DM	Anti-CD3	延緩 stage 3 ~ 24 個月；FDA 2022 approval
Teplizumab PROTECT（2023）	New-onset T1DM	Anti-CD3	保 C-peptide + insulin 需求降
Cyclosporine（1980s）	New-onset T1DM	Calcineurin inhibitor	暫時保 C-peptide；停藥即失效；nephrotoxicity → 棄用
Anti-CD20（rituximab）	New-onset T1DM	B cell depletion	1 年 C-peptide 略保；後失效
CTLA4-Ig（abatacept）	New-onset T1DM	T cell costimulation block	2 年 C-peptide 部分保
Low-dose ATG（T1D-RESET）	New-onset T1DM	Polyclonal T cell depletion	1-2 年 C-peptide 保
Anti-TNF（golimumab，T1GER 2020）	New-onset T1DM	TNF block	52 週 C-peptide 保
GAD-alum（DiAPREV-IT 2）	Stage 2 + intra-lymphatic GAD	Antigen-specific tolerance	部分 metabolic + immunologic benefit
Oral insulin（DPT-1, TrialNet）	Stage 1-2 T1DM	Antigen-specific tolerance	大型 trial 整體 negative；高 IAA subgroup 部分 benefit
Verapamil（Ovalle 2018 + 2023 CLVer）	New-onset T1DM	Calcium channel blocker → β-cell stress 降	Phase 2 顯示保 C-peptide；安全 profile 好
BCG vaccination	長期 T1DM	Trained immunity	Mixed results；持續探索
JAK inhibitor（BANDIT）	New-onset T1DM	JAK1/2 block	Phase 2 進行中
VX-880 / VX-264（Vertex）	T1DM 嚴重 hypoglycemia	Stem-cell-derived β-cell transplant	2023 NEJM Brennan：首例 insulin independence；phase 1 持續

35.2.13.3 35.17.3 Stage 2 Teplizumab 候選 — 臨床決策流程

📍 Case 4：14 歲女孩 T1DM 一等親（哥哥 12 歲確診）+ HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 heterozygote + autoantibody panel：GAD+ + IA-2+ + ZnT8+（3 antibody+）+ HbA1c 5.8%（正常）+ OGTT：fasting 105 + 1-hr 215 + 2-hr 165（1-hr 異常 = dysglycemia = stage 2）。

處置： - Stage 2 T1DM 確診（≥ 2 antibody + dysglycemia） - 5 年內 stage 3 風險 ~ 75%；10 年 > 95% - Teplizumab 為合適 candidate（≥ 8 歲 + 2+ antibody + dysglycemia → FDA 2022 approval criteria） - 流程： 1. 與家庭 / 病人深入諮詢 risk-benefit 2. EBV serology check（baseline） 3. Teplizumab 14-day IV infusion（每天 30-60 min × 14 days） 4. 副作用 monitor：lymphopenia + rash + EBV reactivation 5. 後續 follow-up + autoantibody / OGTT 定期 6. 教育 DKA warning signs - 預期效果：延緩 stage 3 進展 ~ 24-36 個月（部分病人 indefinitely） - 同時 enroll 在 TrialNet / 其他 prevention research（為未來治療貢獻數據）

35.2.14 35.8 Diagnosis（ADA criteria + autoantibody panel + C-peptide + 何時送 GRS）

Source 對應：Williams 15e Ch 35「Diagnosis」節。

35.2.14.1 35.8.1 ADA Diagnostic Criteria（不分 type）

我們先複習 ADA 診斷標準（共四條，任一即可，需重複確認除非急性高血糖症狀明顯）：

Fasting plasma glucose ≥ 126 mg/dL（空腹 ≥ 8 hr）
OGTT 2-hr ≥ 200 mg/dL（75 g glucose load）
HbA1c ≥ 6.5%（NGSP-certified assay；血紅素病變 / 透析 / 鐮刀型紅血球時不適用）
隨機 plasma glucose ≥ 200 mg/dL + 典型 hyperglycemia 症狀（polyuria / polydipsia / 體重減 / DKA）

T1DM 特化線索：年齡 < 20（但成人也可能）+ BMI 不胖 + 起病急 + 體重減 + autoantibody+ + C-peptide 低 + DKA presentation（30-60% 兒童新發）。

35.2.14.2 35.8.2 T1DM 特化線索 + Autoantibody / C-peptide 解讀

「成人 new-onset DM 是 T1DM 嗎？」決策：

年齡 < 30 + BMI < 25 + 體重減 + 起病急（< 3 個月）+ DKA presentation → 高度懷疑 T1DM
立即送 autoantibody panel：GAD + IA-2 + ZnT8 + IAA（4 大）
同步 C-peptide（搭配 simultaneous fasting BG）：
- C-peptide < 0.2 nmol/L（< 0.6 ng/mL）→ T1DM compatible
- C-peptide 0.2-0.6 nmol/L → grey zone（也可能 T2DM 進階期 / LADA 早期）
- C-peptide > 0.6 nmol/L → 較不像 T1DM；考慮 MODY / T2DM
HbA1c（評嚴重度 + 用於分型決策）

Autoantibody 解讀 — 不是越多越嚴重，是越多越確定 T1DM：

GAD：成人 / LADA 最常單獨 +；持久（數十年仍可測）
IA-2 / IA-2β：較晚出現 + 與快速 progression 相關
ZnT8（SLC30A8）：2007 識別；單獨陽性也有 progression risk
IAA：嬰幼兒 first-appearing；治療後與「anti-insulin antibody」混淆 → 治療前抽
5-10% 真 T1DM 病人 autoantibody panel 全陰（可能 antigen 未檢測或免疫反應已退）

何時送 T1D-GRS（基因風險分數）： - Atypical presentation（年輕 + Ab(-) + 強家族史 → 鑑別 MODY） - LADA vs T2DM 邊界（成人 + 控制差 + Ab 模糊） - 目前研究 setting 為主，常規不普及

35.2.14.3 35.8.3 新發兒童 T1DM 30-60% 以 DKA 起病

這是 fellow 考點 + 公衛問題： - 預防：T1DM 一等親篩 autoantibody → 進入 staging 監測 → DKA 機率大幅降 - TEDDY / DIPP cohort：監測組 DKA 率 < 5%，未監測組 30-60% - 教育「polyuria / polydipsia / 體重減」三聯症：家長 + 學校 + 公衛

📍 Case Dx1（Diagnosis 練習）：32 歲女性 BMI 23 + 半年體重減 6 kg + HbA1c 9.8% + fasting BG 230 + 無 DKA + 無強家族史。下一步？

處置： - 不要立刻分型 T2DM（瘦 + 體重減 + HbA1c 高） - 送 GAD + IA-2 + ZnT8 + IAA + C-peptide（搭配 simultaneous BG） - 若 GAD+ → 高度懷疑 LADA → 早 insulin（不靠 SU） - 若 Ab(-) + 強家族史 → 考慮 MODY genetic panel - 若 Ab(-) + C-peptide 正常 + 無家族史 → 可能 atypical T2DM；但不可放棄追蹤（每 6 個月複查 Ab + C-peptide）

35.2.15 35.9 Differential Diagnosis（vs T2DM / LADA / MODY / KPD / Neonatal DM）

Source 對應：Williams 15e Ch 35「Differential Diagnosis」節。台灣臨床第一線最常踩坑：成人 new-onset DM 究竟是 T2DM、LADA、KPD（ketosis-prone）還是 MODY？fellow 考題高頻區。

35.2.15.1 35.9.1 5 類 DM 完整對照表（台灣常見）

分型	典型病人	Autoantibody	C-peptide	處置 hint
T1DM 經典	兒童 / 青少年；瘦；起病急 + DKA 常見	2+ 陽性（GAD / IA-2 / ZnT8 / IAA）	低（隨病程趨 0）	立即 insulin；考 stage 1-2 篩查家屬
T2DM	中老年；BMI ↑；acanthosis；家族史強	陰性	正常或升（IR + β-cell stress）	metformin first；ASCVD / CKD 加 GLP-1 RA / SGLT2i
LADA（latent autoimmune DM of adults）	30-50 歲；起初像 T2DM 但 6 個月內漸需 insulin	GAD+ 為主（多單獨 +）	正常 → 慢慢降	早期 insulin 較好；避 SU（加速 β-cell 衰竭）
KPD（ketosis-prone DM，“Flatbush DM”）	非裔 / 西語裔成人；DKA 起病但後 IR-dominant	多陰性（A−β+ subtype）	急性低 → 後恢復	急性 insulin → 後可轉 oral；要分 4 subtype（Aβ classification）
MODY	< 25 歲；3 代家族史；瘦；無 ketosis	陰性	正常 / 高（≥ 0.6 ng/mL ≥ 病後 3 yr）	MODY 3 (HNF1α) → SU 反應極好；MODY 2 (GCK) → 多不需治；基因檢測必
Neonatal DM	< 6 個月發病	陰性	低	KCNJ11 / ABCC8 → 改 high-dose SU；其他基因 panel

35.2.15.2 35.9.2 工具：何時送 Autoantibody / C-peptide / GRS / 基因 panel

我們的決策樹：

新發 DM
   ↓
< 6 個月 → 直接 ND（neonatal DM）panel + KCNJ11 / ABCC8
   ↓
< 25 歲 + 強家族史（≥ 3 代）+ Ab(−) + C-peptide ≥ 0.6 → MODY panel
（HNF1α、HNF4α、HNF1β、GCK、IPF1）
   ↓
成人 new-onset 看似 T2DM 但 BMI < 25 / 控制不佳 / 體重未升 → 送 GADA + C-peptide
   ↓ Ab(+) → LADA → 早 insulin
   ↓ Ab(−) + C-peptide ≥ 0.2 nmol/L → 想 MODY，T1D-GRS ↓ 支持
   ↓
DKA 起病但後 IR-dominant + 非裔 / 西語裔 → KPD（Aβ classification）
   ↓
T1D-GRS（高分 → T1DM；低分 → MODY / T2DM 偏向）

📍 Case D1（Differential 練習）：35 歲女性、BMI 22、半年前確診「T2DM」用 metformin 但 HbA1c 從 7.2% 升到 9.5%、體重持續減 5 kg、無 ketosis。下一步？

處置思路： - 表面像 T2DM 但瘦 + 控制惡化 + 體重減 → 高度懷疑 LADA - 送 GADA + IA-2 + ZnT8 + fasting C-peptide（早上禁食抽 + simultaneous BG） - 若 GADA+ → LADA → 早期啟動 insulin（不靠 SU）；研究顯示 LADA 早 insulin 保 C-peptide + 延長 honeymoon - 共病自體免疫篩：TPO Ab + 21-OH Ab（APS-2 風險） - 教育：LADA 是 T1DM 譜系；終究多需 full insulin

📍 Case D2：18 歲男生、BMI 19、家族 3 代輕度高血糖（爸爸 + 阿公 fasting 130 但 HbA1c 6.8% 多年無 DKA）+ 自己 fasting 145 + HbA1c 6.5%、Ab(−) + C-peptide 1.8 ng/mL。

處置： - 強家族史（3 代）+ Ab(−) + C-peptide 高 + 輕度高血糖 + 無 DKA → MODY 高度懷疑 - 送 MODY genetic panel（HNF1α、HNF4α、HNF1β、GCK、IPF1、NEUROD1） - 同時 MODY Calculator（exeterdiabetes.org）+ T1D-GRS（低分支持非 T1DM） - 若 HNF1α（MODY 3）→ SU 反應極好（可從 metformin / insulin 轉 glipizide） - GCK（MODY 2）→ 多不需治療（fasting 高但長期 outcome 良好；pregnancy 時例外） - 家屬連鎖檢測 + 遺傳諮詢

35.2.16 35.10 Chronic Complications of Type 1 Diabetes（micro + macro + bone + mental + autoimmune；詳述見 Ch 38）

Source 對應：Williams 15e Ch 35「Chronic Complications of Type 1 Diabetes」節。本節僅整理 T1DM 特化重點 + 篩查時機；機轉詳述見 Ch 38。

35.2.16.1 35.10.1 為什麼把 complications 獨立一節

過去100 年前 insulin 還沒被純化時，T1DM 是「亞急性致死病」（多在發病後數月到數年死亡）。1921 Banting + Best 純化 insulin 後，T1DM 變成「慢性病」——但代價是慢性 complications 開始出現：retinopathy / nephropathy / neuropathy / CVD。這 100 年 T1DM 治療史的核心命題：「以 insulin 換取生存，以併發症為代價」。DCCT/EDIC 證明早期積極控糖能大幅減 complications（76% retinopathy、39% nephropathy、60% neuropathy、57% CV）——是現代 T1DM 治療的奠基性證據。

最新研究：T1DM 比一般人少活 14-18 年（2010 年後 cohort 雖縮小但仍顯著），死因主因為心血管 + ESRD + 嚴重 hypoglycemia。

35.2.16.2 35.10.2 T1DM Complication burden + 篩查 schedule

Complication	T1DM 特點	篩查時機（ADA / ISPAD）
Retinopathy	~ 25% T1DM 5 yr 後出現；50% 10 yr；80% 20 yr（DCCT 前年代）；DCCT intensive 降 76%	診斷 5 yr 後或青春期啟動年篩；之後 q1y dilated fundoscopy
Diabetic kidney disease	~ 30-40% T1DM 終身；microalbuminuria → macroalbuminuria → ESRD；DCCT intensive 降 39% microalbumin	診斷 5 yr 後 q1y UACR + eGFR；腎友 Ch 38
Neuropathy	~ 50% 長期 T1DM；distal symmetric polyneuropathy 為主；DCCT intensive 降 60%	診斷 5 yr 後 q1y monofilament + vibration + ankle reflex
CVD（macrovascular）	T1DM 風險 vs 一般 ↑ 2-10×（特別女性）；MI / stroke / CV death；EDIC 17 yr：intensive 降 57%	診斷時 baseline lipid + BP；ASCVD risk individualized；statin in T1DM ≥ 40 yr 或 risk factor
Bone	T1DM fracture risk ↑ 6-7×（特別 hip）；mechanism：低 IGF-1 + 骨形成 ↓；DXA 評估	長期 T1DM + risk factor 考慮 DXA
Mental health	抑鬱 / eating disorder（“diabulimia”）/ diabetes distress；青少年 + 年輕成人特別	q1y screening；PHQ-9 + diabetes distress
共病自體免疫	Hashimoto 15-30% / 乳糜瀉 5-10% / Addison < 1% / APS-2	診斷時 + q1-2y TPO + TSH；tTG IgA；21-OH Ab if clinical suspicion

35.2.16.3 35.10.3 Acute complications of T1DM（含 hypoglycemia + DKA）

雖然 chronic complications 是主角，但 T1DM 病人最常經歷的「complication」其實是 acute hypoglycemia——詳見 §35.14.7。Hypoglycemia 是 quality-of-life 的最大殺手，比 microvascular 對病人日常更具影響。

35.2.16.4 35.10.4 Quality of Life + 壽命

T1DM 對 QoL 的最大影響：急性 + 慢性 complications（盲、截肢、CKD、嚴重 hypo）
2018 Petrie et al. 大型 cohort：< 10 歲確診 T1DM 男性少活 14.2 年；女性少活 17.7 年
這個 number 雖然震撼，但 1990s vs 2010s 已縮短（DCCT/EDIC + AID + CGM）
2024 估計：< 10 歲確診 + 嚴格控糖 + AID 系統 → 接近一般人壽命（「DM 不一定減壽」是新訊息）

📍 Case Cmp1（Complications 練習）：8 歲確診 T1DM 男性，現 25 歲、HbA1c 平均 9.5%、bedtime BG 反覆 high，眼底未篩過，UACR 未測過。建議？

處置： - 明顯篩查 + 控糖兩者都未到位 - Step 1：眼底擴瞳檢查（17 年 T1DM + HbA1c 9.5% → retinopathy 風險高）+ UACR + eGFR（DKD 篩）+ monofilament + vibration + 足部 - Step 2：脂肪 + BP + lifestyle 評估（CV risk） - Step 3：HbA1c 9.5% 優先處理——AID 系統 + DSMES 重啟（不能光靠藥物） - Step 4：Statin（25 歲 + T1DM 17 年 + HbA1c 9.5% → 高風險，雖 < 40 歲但有 strong indication） - Step 5：Mental health 評估（HbA1c 高常合併 diabetes distress） - 教育「metabolic memory」——現在開始嚴控仍會有長期保護（DCCT/EDIC）

35.2.17 35.15 Use of Adjunctive Drugs in T1D（皆 off-label，特別 SGLT2i euglycemic DKA 警訊）

Source 對應：Williams 15e Ch 35「Use of Adjunctive Drugs in T1D」節。Adjunctive 在 T1DM 都是 off-label（FDA 主流未核准 T1DM 適應症）+ 國考易出陷阱題（特別 SGLT2i euglycemic DKA）。

35.2.17.1 35.15.1 Adjunctive Drugs Overview

藥物	機轉	T1DM 用法	Benefit	風險 / 警訊
Metformin	降肝糖輸出 + IR ↓	BMI ↑ T1DM（“double diabetes”）+ HbA1c 控不佳；500-2000 mg/day	insulin 用量 ↓ ~ 5 U/day；體重微 ↓；LDL 微 ↓	HbA1c 無顯著改善（REMOVAL trial 2017）；GI 不適；ESRD 禁
GLP-1 RA（liraglutide / semaglutide）	GLP-1 受體 agonist	BMI ↑ T1DM；off-label；與 insulin 併用	體重 ↓；HbA1c 微改善；TIR 改善	Hypoglycemia 風險 ↑（需減 insulin 20-30%）；GI；甲狀腺 C cell tumor 警訊
SGLT2i（dapagliflozin / empagliflozin）	近端腎小管 glucose 再吸收 block	歐洲部分核准 dapagliflozin 用於 BMI ≥ 27 T1DM；美國 FDA 未核准；台灣 off-label	HbA1c ↓ 0.4%；體重 ↓ 3 kg；BP ↓；TIR 改善 ~ 10%	⚠️ Euglycemic DKA 風險 ↑ 5-20×（BG < 250 但 ketone 高）；UTI / mycotic infection；脫水；台灣健保不給付 T1DM
Pramlintide（amylin analog）	胰島素 co-secreted hormone analog	SC 餐前 30-60 mcg；目前美國有；台灣無	餐後 BG 改善；體重微 ↓	Severe hypoglycemia（需 insulin 餐前劑量 ↓ 50%）；噁心
Verapamil（CCB）	β-cell stress ↓ via TXNIP downregulation	240 mg/day；新發 T1DM 研究中	保 C-peptide（CLVer 2023 phase 2）；安全 profile 好	BP ↓；便秘；尚未列入常規

35.2.17.2 35.15.2 SGLT2i 的 Euglycemic DKA — 高警覺

這是 fellow 必背 陷阱題：SGLT2i 在 T1DM 引起的 DKA 可在 BG < 250（甚至 < 200）就發生——稱 euglycemic DKA——容易被急診誤判為「不是 DKA」漏診。

機轉： - SGLT2i → 尿糖排出 → 血糖被「人為壓低」 - 但 insulin 量不足 → ketogenesis 不被抑制 - → BG 不高但 ketone 高 + acidosis

臨床警覺： - 任何 T1DM + SGLT2i 病人若出現嘔吐 / 不適 / 倦怠 / 呼吸快 → 立即測 ketone（不要看 BG） - β-hydroxybutyrate > 1.5 mmol/L → 警報；> 3.0 → DKA - 處置：停 SGLT2i + IV insulin + 補水 + 補 K（同 DKA protocol） - 預防：若決定試 SGLT2i → 嚴格 sick-day rules + 病人自備 ketone meter + 胰島素絕不減超過 20%

35.2.17.3 35.15.3 台灣健保 + 實務（2024）

T1DM 健保僅給付 insulin（多種 basal / prandial analog 均涵蓋）
CGM 給付限制：1 型 DM + 經內分泌專科醫師申請；高低血糖頻繁 / pregnancy / 新確診兒童優先
Insulin pump 給付：T1DM ≤ 18 歲 + 嚴格 criteria；AID 整套需自費（pump + CGM + algorithm）；自費 ~ 30-50 萬 NTD/年
Teplizumab 在台灣：尚未 NDA / 健保未討論；目前須跨境取藥（罕病管道）
SGLT2i / GLP-1 RA / Metformin：T1DM all off-label，自費

📍 Case 6（Adjunctive 練習）：32 歲 T1DM 12 年 + BMI 28 + HbA1c 8.2% + insulin TDD 80 U/day（仍超 1 U/kg）+ 想試 SGLT2i 降 weight。如何權衡？

處置思路： - “Double diabetes” 表現（T1DM + IR + 高 TDD） - SGLT2i 在 T1DM 為 off-label + 高警覺 euglycemic DKA：BG < 250 但 ketone 高、診斷易漏 - 替代選項（更安全 + 健保友善）：① 生活型態（地中海飲食 / 阻力訓練）；② AID 系統（algorithm 自動 micro-correction，BMI ↑ T1DM TIR 改善顯著）；③ off-label GLP-1 RA（liraglutide）— 體重 ↓ 5-7 kg + insulin TDD ↓；hypoglycemia ↑ 但 DKA 風險 < SGLT2i - 若仍要試 SGLT2i（病人 informed consent + 嚴格條件）：低劑量 + 教 sick-day rule + 每日 ketone monitoring + insulin 不可隨意減 > 20% + 任何嘔吐 / 噁心 / 不適 → 立即測 ketone + 急診 - 台灣健保不給付 SGLT2i for T1DM；自費 ~ 1,500 NTD/月

35.3 🎯 Self-test 25 MCQ

35.3.1 Q1（T1DM Eisenbarth model 80-90%）

Eisenbarth model：T1DM 臨床症狀出現約對應 β-cell loss 的比例？

A. 30% B. 50% C. 80-90% D. 100% E. 不一定

答案：C

解析：Eisenbarth 1986 model 經典 — 80-90% β-cell loss 才出臨床症狀；但新 ultra-sensitive C-peptide assay 顯示部分 T1DM 病人仍有殘存 β-cell（影響 prognosis + 對 prevention drugs response）。

35.3.2 Q2（Stage 1 vs Stage 2 T1DM）

5 歲女孩 ≥ 2 islet autoantibody + 正常 OGTT。屬於哪 stage？

A. Stage 0 B. Stage 1（2+ antibody + 正常血糖） C. Stage 2 D. Stage 3 E. T2DM

答案：B

解析：JDRF/ADA/ES 2015 staging — Stage 1：2+ antibody + 正常血糖；5 yr T1DM 風險 ~ 44%；10 yr ~ 70%。Stage 2：2+ antibody + dysglycemia；> 95% 10-yr 風險。Stage 3：臨床 T1DM。

35.3.3 Q3（HLA 最高風險 haplotype）

T1DM 風險最高的 HLA genotype？

A. DR2-DQ6 B. DRB115:01 C. DR3-DQ2 / DR4-DQ8 heterozygote D. DR7 E. DRB114:01

答案：C

解析：DR3-DQ2 + DR4-DQ8 heterozygote = 一般人 2.4% + T1DM 50% < 10 歲兒童 carry；風險 1/16（vs 一般 1/300，18× 風險）；機轉是可產 hybrid DQ heterodimers（特別 DQA105:01/DQB103:02）；DQB1 position 57 non-Asp + DQA1 position 52 Arg = 風險。DR2-DQ6 / DRB114:01 / DRB115:01 都是 protective。

35.3.4 Q4（Teplizumab 適應症）

Teplizumab（Tzield，FDA 2022）的適應症？

A. New-onset T1DM only B. Stage 2 T1DM（≥ 8 歲 + ≥ 2 islet autoantibody + dysglycemia）— 延緩 stage 3 progression C. T2DM D. GDM E. MODY

答案：B

解析：Teplizumab anti-CD3 mAb；FDA 2022 approval — first disease-modifying T1DM 藥；適應症是 stage 2（≥ 8 歲 + 2+ antibody + dysglycemia）；TN-10 trial 顯示延緩 stage 3 progression ~ 24 個月（部分病人 indefinite）；14-day IV infusion；副作用 lymphopenia transient + EBV reactivation。

35.3.5 Q5（DKA Treatment 順序）

DKA 病人 BG 480、K 3.0、pH 7.05、HCO3 8。立即下一步？

A. IV insulin 立即起 B. 先 IV K 補充（K < 3.3，暫不給 insulin）+ NS IV 輸液 C. IV bicarbonate D. IM insulin E. 觀察

答案：B

解析：DKA + K < 3.3 → 暫不給 insulin！先補 K（insulin 會把 K 推進細胞 → 加重 hypokalemia → arrhythmia）；同時 NS IV 輸液；K > 3.3 後可起 insulin 0.1 U/kg/hr；pH 7.05 > 6.9 → 不需 bicarbonate。

35.3.6 Q6（Insulin-to-Carb Ratio）

T1DM TDD 50 unit。Insulin-to-Carb Ratio（ICR）約為？

A. 1 unit/g B. 9 g/unit（450/50） C. 50 g/unit D. 不能算 E. 0.5

答案：B

解析：ICR = 450 / TDD（rapid analog）；TDD 50 → 450/50 = 9 → 1 unit covers 9 g carbs；rule of 500 for regular human insulin；ISF（correction factor）= 1800/TDD = 36 mg/dL drop per unit。

35.3.7 Q7（GAD vs IAA 順序）

兒童 T1DM 最常 first-appearing 的 autoantibody？

A. ZnT8 B. IAA（< 5 歲 first-appearing） C. GAD（成人 / LADA 主） D. ICA E. TPO

答案：B

解析：嬰幼兒 T1DM autoantibody appearance order — IAA 多 < 2 歲 first；GAD 多 5-10 歲 first（成人 LADA 也 GAD 為主）；之後 IA-2 + ZnT8 漸 appear；2+ antibody 達 stage 1（destination not journey）。

35.3.8 Q8（DCCT Trial 主要 finding）

DCCT trial（intensive vs conventional T1DM 治療）microvascular outcome？

A. 無 benefit B. Retinopathy 進展減 76%；microalbuminuria 減 39%；neuropathy 減 60%（但 hypoglycemia 升 3×） C. 只 macrovascular benefit D. 增 mortality E. 增 retinopathy

答案：B

解析：DCCT 1993 NEJM 經典 — intensive（HbA1c 7.2% vs 9.1%）→ retinopathy 76% / albuminuria 39% / neuropathy 60% 改善；但 severe hypoglycemia 升 3×；EDIC 17 年 follow-up 顯示 macrovascular（MI/stroke/CV death）也降 57%；「metabolic memory」概念。

35.3.9 Q9（CGM Time-in-Range 標準）

Adult T1DM 的 CGM TIR（70-180 mg/dL）目標？

A. > 30% B. > 50% C. > 70% D. > 90% E. 不重要

答案：C

解析：2024 ISPAD/ADA T1DM 標準 — TIR 70-180 mg/dL > 70%（pregnancy 更嚴格 70-140）；TBR < 70：< 4%；TBR < 54：< 1%；TIR 1% 增 ≈ HbA1c 降 0.05-0.07%；GMI（glucose management indicator）取代 HbA1c estimate；AID 系統可顯著改善 TIR。

35.3.10 Q10（AID 系統）

2024 市售 T1DM AID（automated insulin delivery / hybrid closed-loop）系統的核心組件？

A. 純 pump B. 純 CGM C. Pump + CGM + algorithm（自動調 basal rate + 部分 bolus correction） D. 純 SC injection E. 純口服

答案：C

解析：AID = pump + CGM + algorithm；自動依 CGM 調 basal rate + 部分自動 correction；market：MiniMed 780G、Tandem t:slim with Control-IQ、Omnipod 5、iLet bionic pancreas；TIR 改善 + hypoglycemia 減；2024 ISPAD 強推；新一代 fully closed-loop 在發展中。

35.3.11 Q11（Honeymoon Period）

T1DM honeymoon period 的特徵？

A. 永久 remission B. 新發 T1DM 起 insulin 後部分 β-cell 暫時恢復；持續數月至 2 年；insulin 需求 ↓↓；最終必復發 C. 不存在 D. T2DM 才有 E. 與 insulin 無關

答案：B

解析：Honeymoon period（蜜月期）— 新發 T1DM 起 insulin 後 stress 解除 → 部分 β-cell 恢復；insulin 需求 < 0.5 U/kg/day；持續數月-2 年；最終必復發；不可因此停 insulin（應低劑量繼續以保 β-cell function）；teplizumab 在 honeymoon period 也是 candidate。

35.3.12 Q12（C-peptide for T1DM Diagnosis）

區分 T1DM vs T2DM 的關鍵 lab？

A. HbA1c B. C-peptide（T1DM 多低 / 不可測 + autoantibody 陽性；T2DM 多正常 / 升 + autoantibody 陰） C. Fasting BG D. OGTT E. 體重

答案：B

解析：T1DM = β-cell destruction → C-peptide 低（多 < 0.2 ng/mL fasting）+ autoantibody 陽性（GAD/IA-2/ZnT8/IAA）；T2DM = IR + β-cell dysfunction → C-peptide 正常或升 + autoantibody 陰；MODY autoantibody 陰 + C-peptide 正常 + 強 AD 家族史；GRS 也可輔助。

35.3.13 Q13（SGLT2i in T1DM）

SGLT2i 在 T1DM 的 off-label use 主要顧慮？

A. 無效 B. Euglycemic DKA 風險顯著升（~ 20× vs T2DM）→ 需 ketone 自測 + sick day rules C. 增體重 D. 高血鉀 E. 肝毒

答案：B

解析：SGLT2i（dapagliflozin、sotagliflozin）在 T1DM 可降 insulin 用量 + 體重；但 euglycemic DKA 風險升 20×；歐洲 dapagliflozin 曾有 T1DM 適應症（後撤回）；個別考慮 + 強教育 ketone 自測 + sick day rules（停 SGLT2i 在嘔吐 / 低 carb 攝取 / 急性 illness 時）。

35.3.14 Q14（VX-880 Stem-Cell β-Cell）

VX-880（Vertex 2023 NEJM Brennan）的 paradigm？

A. 純 immunosuppressant B. Stem-cell-derived β-cell transplant — 首例 T1DM 達成 insulin independence C. Anti-CD3 D. Pump E. CGM

答案：B

解析：VX-880 = stem-cell-derived（pluripotent stem cell → 分化為 islet-like cluster）→ T1DM 嚴重 hypoglycemia 病人移植；2023 NEJM Brennan et al. 首例 insulin independence；phase 1 持續；需 immunosuppression；VX-264（包封 cells，免 immunosuppression）也在 trial；可能未來改變 T1DM 治療典範。

35.3.15 Q15（Pre-pregnancy T1DM HbA1c）

Pre-pregnancy T1DM HbA1c 目標？

A. < 8% B. < 7.5% C. < 6.5-7% D. < 5% E. 不重要

答案：C

解析：Pregnancy T1DM 目標 HbA1c < 6.5-7%（避免 fetal anomaly + macrosomia + miscarriage）；pregnancy 期 TIR > 70%（更窄範圍 63-140 mg/dL）；continued CGM monitoring；AID system 助益；insulin 為唯一安全治療（degludec 部分 OK；glargine 部分用；SGLT2i / GLP-1 RA / metformin 在 T1DM pregnancy 不推薦）。

35.3.16 Q16（DKA Cerebral Edema 警訊）

DKA 治療兒童最危險併發症 + 警訊？

A. Hypoglycemia B. Cerebral edema（治療後 4-12 hr 出現；頭痛 / 意識變化 / bradycardia / HTN / cranial nerve palsy） C. 心衰 D. 急性腎衰 E. Stroke

答案：B

解析：兒童 DKA cerebral edema 罕但致命；機轉：BG 太快降 + 大量 hypotonic fluid + 急性 osmotic shift；治療：mannitol 0.5-1 g/kg + 抬頭 + 必要時 hyperventilation；預防：避免 BG 太快降（< 100 mg/dL/hr）+ 適度 fluid。

35.3.17 Q17（Autoantibody panel）

T1DM 確診後常測的 4 大 autoantibody？

A. ANA + ANCA + 其他 B. GAD + IA-2 + ZnT8 + IAA C. TPO + TG D. 不需測 E. CCP

答案：B

解析：T1DM 4 大 autoantibody — GAD（成人 + LADA 最常）+ IA-2（progression marker）+ ZnT8（2007 識別）+ IAA（嬰幼兒 first-appearing；治療後與 anti-insulin 混淆）；ICA 較舊 assay；多 antibody 強 prognostic；2+ = stage 1 destination。

35.3.18 Q18（Insulin Sensitivity Factor 計算）

T1DM TDD 60 unit。Correction Factor / ISF？

A. 5 mg/dL/unit B. 10 C. 30 mg/dL/unit（1800/60） D. 100 E. 600

答案：C

解析：ISF = 1800 / TDD（rapid analog）；TDD 60 → 1800/60 = 30 → 1 unit drops BG 30 mg/dL；correction = (current BG − target BG) / ISF；early morning insulin sensitivity 較低 + late afternoon 較高 → 個別化 ICR + ISF。

35.3.19 Q19（LADA vs T1DM 差別）

LADA（latent autoimmune diabetes in adults）與典型 T1DM 區別？

A. 完全相同 B. LADA 30+ 歲 + 起初不需 insulin（β-cell 失能較慢，3-12 年才需 insulin）；T1DM 多兒童 + 急性 + insulin 立即需要 C. LADA 多兒童 D. T1DM 多老人 E. LADA 無 autoantibody

答案：B

解析：LADA = 「成人遲發 T1DM」/「Type 1.5 DM」；30+ 歲；起初 phenotype 像 T2DM（不需 insulin）→ 3-12 年漸需 insulin；autoantibody 陽性（特別 anti-GAD65）；BMI 偏低 + 缺 metabolic syndrome；C-peptide 漸下降；β-cell 失能較典型 T1DM 慢（vs Q56 in 115-1 國考）。

35.3.20 Q20（Glargine vs Degludec duration）

為何 degludec 比 glargine U-100 更好的 hypoglycemia profile？

A. Degludec 更短 B. Degludec duration > 42 hr + 極穩 + 可彈性 timing；glargine U-100 24 hr 較有 day-to-day 變動 C. Degludec 較貴 D. 兩者相同 E. Glargine 較長

答案：B

解析：Degludec 形成 multihexamer chain 緩慢釋放 → > 42 hr duration + 極穩定；glargine U-100 acid pH precipitation in tissue 緩慢 → 20-24 hr；degludec hypoglycemia 比 glargine 少 (DEVOTE trial)；可彈性 timing（不必固定每日 same hour）；glargine U-300 更穩 + 24-36 hr。

35.3.21 Q21（DKA Resolution Criteria）

DKA resolution criteria + transition 到 SC insulin 的條件？

A. BG < 100 B. pH > 7.3 + HCO3- > 18 + AG closure + BG < 200 + 病人能進食 → SC insulin overlap IV 1-2 hr 後停 C. pH > 7.0 D. 24 hr 後 E. 病人想要

答案：B

解析：DKA resolution criteria — pH > 7.3 + HCO3- > 18 + AG closure（< 12）+ BG < 200 + 意識正常 + 能進食；transition 到 SC：先打 SC long-acting 半量 + overlap IV 1-2 hr 後停（避免 rebound hyperglycemia）；basal-bolus regimen 起始；diabetes education 啟動。

35.3.22 Q22（INS gene VNTR）

INS gene VNTR 與 T1DM 風險？

A. 完全無關 B. 5’ upstream VNTR：Class I（短 repeat）→ T1DM 風險 ↑；Class III（長 repeat）→ 保護（透過 thymic insulin 表現量影響 central tolerance） C. 完全反過來 D. 只在亞洲族群 E. 與 T2DM 一樣

答案：B

解析：INS gene VNTR 在 5’ upstream（1984 Bell）；Class I（短 repeat）→ thymic insulin 表現低 → autoreactive T cell 不被刪 → 增 T1DM；Class III（長）→ thymic 表現高 → 保護；這也是為什麼 APS-1（AIRE mutation）有 T1DM 高風險（thymic insulin 表現崩）。

35.3.23 Q23（DKA vs HHS 比較）

DKA 與 HHS（hyperglycemic hyperosmolar state）區別？

A. 完全相同 B. DKA：T1DM 多 + ketosis 顯著 + acidosis；HHS：T2DM 多 + 嚴重 hyperglycemia（BG 多 > 600）+ 高滲透壓但無 ketosis（仍有殘存 insulin 抑 lipolysis）+ 意識變化深 C. HHS 多兒童 D. DKA 較嚴重 E. 都需 insulin therapy

答案：B

解析：DKA：T1DM 多 + insulin 完全缺 + ketosis + acidosis（pH < 7.3）+ BG 多 > 250；HHS（過去 HHNK）：T2DM 多（特別老人）+ insulin 部分殘存可抑 lipolysis → 少 ketosis + 嚴重 hyperglycemia BG 多 > 600 + 高滲透壓 > 320 mOsm/kg + 嚴重脫水 + 意識變化深；HHS mortality 較 DKA 高；治療相似（IV fluid + insulin + electrolyte）但 HHS 需更小心 fluid 速率。

35.3.24 Q24（Adjunctive metformin in T1DM）

Metformin 在 T1DM 的角色？

A. 完全無效 B. Off-label 在肥胖青少年 / 成人 T1DM 可加 — HbA1c 略降 + insulin 用量減 + 體重控制；REMOVAL trial 部分 CV signal C. 取代 insulin D. 只在 T2DM E. 增低血糖

答案：B

解析：metformin 在 T1DM off-label use（特別青少年 + 肥胖 + IR）；REMOVAL trial 顯示部分 CV benefit（carotid IMT）；HbA1c 略降 + insulin 用量減 5-10% + 體重控制；GLP-1 RA / SGLT2i 也 off-label 但 SGLT2i 有 euglycemic DKA 高警覺；不取代 insulin（T1DM β-cell 完全失能）。

35.3.25 Q25（Pancreas vs Islet transplant）

T1DM β-cell-replacing therapies 比較？

A. 完全相同 B. Pancreas（SPK 主流）— 5 yr graft 60-70% + 終身 immunosuppression；Islet transplant — 1 yr insulin independence 60-70% 但 5 yr 25-30%；VX-880 stem-cell-derived β-cell（2023 NEJM）— phase 1 達 insulin independence C. 都治癒 D. 都失敗 E. 純研究

答案：B

解析：β-cell replacing therapies — ① Pancreas transplant（多 SPK in T1DM + ESRD）：5 yr graft survival 60-70% + 終身 immunosuppression；② Islet transplant（Edmonton 2000）：經肝門靜脈 + 多 donor + 1 yr 60-70% insulin independence + 5 yr 25-30%；③ VX-880（Vertex 2023 NEJM Brennan）：首例 stem-cell-derived β-cell + 達 insulin independence + phase 1；VX-264 包封 cells 免 immunosuppression；可能改變 T1DM 治療典範。

35.4 章末整合

8 個 high-yield pearls：

T1DM 3 stages（2015 JDRF/ADA/ES）：Stage 1（2+ antibody + 正常血糖；10 yr risk 70%）→ Stage 2（+ dysglycemia；> 95%）→ Stage 3（臨床 DM）；2+ antibody = “destination not journey”
HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 heterozygote = 最高風險（一般 2.4% / T1DM 50% < 10 歲）；風險 1/16；DQB1 position 57 non-Asp + DQA1 position 52 Arg；DQ6 + DRB1*14:01 為保護
4 大 autoantibody：GAD（成人 / LADA 主）+ IA-2（progression marker）+ ZnT8（2007 識別）+ IAA（嬰幼兒 first-appearing）；2+ = stage 1
DKA Treatment 5 大支柱：① IV fluid（NS first hour）② IV insulin 0.1 U/kg/hr 持續無 bolus ③ K：< 3.3 暫不給 insulin！3.3-5.2 補 K 20-30 mEq/L ④ Bicarb 通常不需（pH < 6.9 才考慮）⑤ 找 trigger
DCCT trial 經典：intensive（HbA1c 7.2%）vs conventional（9.1%）→ 微血管 76%/39%/60% benefit；EDIC 17 yr CV 也降 57%（metabolic memory）；現代 T1DM 治療基石
Insulin therapy：MDI vs CSII vs AID（hybrid closed-loop）；TDD 0.5-0.7 U/kg；basal 50% + prandial 50%；ICR = 450/TDD；ISF = 1800/TDD；TIR > 70% 為新標準
Teplizumab（Tzield，FDA 2022）：首個 disease-modifying T1DM 藥；anti-CD3 mAb；Stage 2（≥ 8 歲 + 2+ antibody + dysglycemia）→ 14-day IV 延緩 stage 3 ~ 24-36 個月（TN-10 trial）；2023 PROTECT 在 new-onset 也保 C-peptide
β-cell replacing therapies：pancreas transplant（SPK 主流，T1DM + ESRD）+ islet transplant（Edmonton；1 yr 60-70% insulin independence，5 yr 25-30%）+ VX-880 stem-cell-derived β-cell（2023 NEJM Brennan 首例 insulin independence）= future paradigm

Cross-ref：Ch 32 insulin secretion / Ch 33 T2DM IR / Ch 34 T2DM therapeutics（insulin pharmacology 共用）/ Ch 36 complications / Ch 37 monogenic / MODY / neonatal DM / Ch 13 APS-1 / APS-2 / Ch 11 Hashimoto 共病 / Ch 19 pregnancy

35.5 🎯 隨堂 7 Cases

7 個高頻情境涵蓋 T1DM 全光譜：stage 2 預防 → new-onset DKA → 科技治療 → TIR 個別化 → pregnancy → sick-day → 移植候選。Fellow 考試 + 國考 + 臨床查房直接對位。

#	患者 / 場景	關鍵線索	診斷 / 階段	處置（Tx 重點）
1	9 歲女童，T1DM 一等親（哥哥），TrialNet 篩 GAD + IA-2 (+) + dysglycemia（2-h OGTT 158 mg/dL）	2+ Ab + dysglycemia + 無症狀 + 正常 fasting	Stage 2 T1DM（pre-symptomatic）	Teplizumab 14-day IV course（≥ 8y + 2+ Ab + dysglycemia → 延緩 stage 3 約 24-36 個月，TN-10 trial）；療程後續監測 CD4/CD8 ratio + EBV reactivation；不取代 insulin 但延後病程
2	14 歲男童急診：4 天多渴多尿 + 體重 ↓ 5 kg + 嘔吐 + Kussmaul 呼吸；glucose 612 mg/dL、pH 7.08、HCO₃ 6 mEq/L、ketone (+++)、K 5.4	新發 T1DM + 嚴重 DKA（pH < 7.10）	New-onset T1DM with severe DKA	① NS first hour 10-20 mL/kg；② IV insulin 0.1 U/kg/hr 持續無 bolus（兒科無 bolus）；③ K 5.4 → 補 K 20 mEq/L；④ pH > 6.9 → 不給 bicarb；⑤ glucose 250 → switch D5/0.45NS；⑥ 警覺腦水腫（頭痛 / GCS ↓ / 心搏 ↓ → mannitol 0.5-1 g/kg）；resolution = pH > 7.3 + HCO₃ > 18 + AG closed
3	22 歲 T1DM 8 年，MDI（glargine + lispro）TDD 50 U，HbA1c 7.8%，每週 ≥ 2 次 nocturnal hypoglycemia，有 hypoglycemia unawareness	HbA1c 已達標但 hypoglycemia frequency 高 + unawareness	需升級到 AID（hybrid closed-loop）	切換 AID（如 Tandem t:slim X2 Control-IQ / Medtronic 780G / Omnipod 5）：CGM-driven basal microadjustment + auto-correction bolus；目標 TIR > 70% + TBR < 4% + GMI 接近 7%；可改善 unawareness（CGM alarm threshold 設高 70-80 mg/dL）
4	68 歲 T1DM 35 年 + 中度 frailty + 多次跌倒 + eGFR 45；HbA1c 6.8%，TIR 78% 但 TBR 8%	長病程 + 老年 + frailty + TBR 過高	TIR 個別化（高齡 / 高風險族群）	放寬目標：TIR > 50%（70-180）+ TBR < 1%（< 70）+ TAR < 50%（2024 ISPAD/ADA consensus 高風險族群）；HbA1c 目標可放寬到 7.5-8.0%；avoid hypoglycemia 優先於 microvascular benefit；DCCT/EDIC 教訓：「metabolic memory」在年輕族群有益，但老年族群 hypoglycemia 風險 > microvascular benefit
5	28 歲 T1DM 12 年女性，計畫懷孕，目前 HbA1c 7.4%，CSII pump 使用 5 年	pre-conception counseling	Pre-pregnancy T1DM 預備	受孕前 HbA1c < 6.5%（理想 < 6.0%）；folic acid 5 mg/day（高劑量，T1DM）；眼底篩 + microalbumin 基線；繼續 pump + AID（懷孕 evidence-based：CONCEPTT trial CGM 改善 LGA + neonatal outcome）；妊娠中 TIR 目標 > 70% (63-140 mg/dL)；TDD 在 1st trimester ↓、2nd-3rd trimester ↑ 顯著
6	10 歲 T1DM 男童 + 流感 3 天 + 嘔吐 + 拒食 + 居家 ketone 1.8 mmol/L + glucose 280 mg/dL	急性病 + 飲食 ↓ + ketone moderate	Sick-day（將近 DKA）	Sick-day rules：① 絕不停 basal insulin（即使不吃也要打）；② q2-4h 測 glucose + ketone；③ ketone > 1.5 mmol/L → 加 correction dose 10-20% TDD；④ 補水 + 電解質（鹽水 / 運動飲料）；⑤ ketone > 3.0 mmol/L 或無法進食 / 嘔吐 → 急診；⑥ 父母 sick-day kit：blood ketone meter + glucagon + insulin pen 備品
7	42 歲 T1DM 25 年 + ESRD on HD + hypoglycemia unawareness + 已有腎臟移植配對者	T1DM + ESRD + 嚴重 hypoglycemia + 待移植	Pancreas transplant（SPK）候選	SPK（simultaneous pancreas-kidney）為首選（T1DM + ESRD 主流）；5-yr graft survival 60-70%；終身 immunosuppression（tacrolimus + MMF + steroid）；alternative：Islet transplant（Edmonton protocol）1-yr insulin independence 60-70%、5-yr 25-30%；VX-880（2023 NEJM Brennan）stem-cell-derived β-cell 是 future paradigm（phase 1 已達 insulin independence）

35.6 🌟 8 Pearls（考試陷阱與精準醫療反直覺）

「2+ autoantibody = destination, not journey」——一旦 2 個以上 β-cell autoantibody 陽性，10 yr T1DM 風險 ~ 70%、終生風險近 100%；即便目前血糖正常也要進入 stage 1 監測（OGTT q6m + HbA1c）。考試常以「Ab 陽性但血糖正常 → 不用追」當陷阱選項。
HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8 heterozygote 才是最高風險——不是 homozygote！一般族群 2.4%、T1DM ~50%（< 10 歲發病）；OR ~ 16；DQB1 position 57 non-Asp + DQA1 position 52 Arg 是分子層級 hot spot；DQ6（DQB106:02）+ DRB115:01 是強保護等位。
Teplizumab 不是「治癒」是「延緩」——14-day IV 一個 course 延緩 stage 3 約 24-36 個月（中位數），不是永遠不發病；副作用：lymphopenia、cytokine release、EBV reactivation；只用在 stage 2（≥ 8y + 2+ Ab + dysglycemia），stage 1 與 new-onset 不是 FDA 適應症（PROTECT 雖在 new-onset 顯示 C-peptide preservation，但 FDA 尚未擴 label）。
DKA 兒科治療不給 insulin bolus、不給 bicarb——成人 0.1 U/kg bolus 在兒科被廢除（增加腦水腫風險）；bicarb 只在 pH < 6.9 + 心血管不穩才考慮；最致命併發症：腦水腫（兒科死亡率 0.3-1%、占 DKA 死亡 60-90%），警訊：頭痛 / GCS ↓ / 心搏 ↓ / 尿失禁 → mannitol 0.5-1 g/kg or 3% NaCl。
K 補充先於 insulin 啟動——K < 3.3 mEq/L 暫停 insulin、先補 K 20-30 mEq/hr；K 3.3-5.2 同時補 K 20-30 mEq/L；K > 5.2 暫不補 K + 持續監測；「insulin 把 K 推進細胞」是 DKA 致死性 hypokalemia 的機轉，國考必出。
DCCT 是 metabolic memory 的源頭——intensive arm（HbA1c 7.2%）vs conventional（9.1%）→ retinopathy 76% / nephropathy 39% / neuropathy 60% RR reduction；EDIC 17 yr 後即使 HbA1c 收斂，CV event 仍 ↓ 57%（“once intensive, always benefited”）；解釋 ① 早期積極血糖控制終生有益 ② 個別化目標（老年 / frailty）放寬不違背此原則。
C-peptide ≥ 0.6 ng/mL（0.2 nmol/L）= 內生 insulin 仍存——是區分 type 1 vs 其他（MODY / KPD / T2D）的核心 cut-off；T1DM 病程越久 C-peptide 越低，但並非 0（30% T1DM 30 年後仍有可測 C-peptide）；UCPCR ≥ 0.2 nmol/mmol 為 random urine 替代。
AID 不是萬能 — pre-meal bolus 仍要打——hybrid closed-loop 不等於 fully closed-loop；現有 AID（t:slim X2 Control-IQ / 780G / Omnipod 5）仍需 patient announce meal（碳水 input + bolus）；忘記 announce → 餐後高血糖 + 系統 lag；fully closed-loop（無 announcement）目前仍研究階段（iLet/Bionic Pancreas 是少數例外）。

35.7 🔗 Cross-ref to Other Chapters

連到的章節	對位的內容
Ch 13（多腺體自體免疫症候群 APS-1 / APS-2）	T1DM 是 APS-2 三大組成之一（T1DM + Hashimoto/Graves + Addison）；APS-1（AIRE 突變）也可有 T1DM；T1DM 病人篩 TPO Ab + 21-OH Ab + tTG Ab
Ch 11（Hashimoto / 自體免疫甲狀腺）	T1DM 共病 Hashimoto 15-30%（最常見共病自體免疫病）；診斷時 TPO Ab + TSH 篩、之後 q1-2y
Ch 19（妊娠內分泌）	T1DM pre-pregnancy HbA1c < 6.5%、folic acid 5 mg/day；CONCEPTT trial（CGM in pregnancy）改善 LGA + neonatal outcome；TDD 在 1st trimester ↓、2nd-3rd ↑
Ch 32（Insulin Secretion Physiology）	β-cell GSIS / KATP channel / GLUT2 / glucokinase 是 T1DM 自體免疫破壞的標靶；C-peptide 機轉源頭；β-cell mass 在 stage 1-2-3 動態變化
Ch 33（T2DM Insulin Resistance）	T1D-GRS vs T2D-GRS 用於 LADA / monogenic 鑑別；double diabetes（T1DM + obesity + IR）adjunct metformin（off-label）
Ch 34（T2DM Therapeutics）	Insulin pharmacology（basal analog: glargine / degludec / detemir；prandial analog: lispro / aspart / glulisine）共用；SGLT2i 在 T1DM 為 off-label（EuDKA 風險高 ~ 5×）；GLP1-RA off-label 試驗
Ch 36（Diabetes Technology）	CGM（Dexcom G7 / Libre 3）+ AID（t:slim X2 Control-IQ / 780G / Omnipod 5）+ TIR/AGP 視覺化；本章 case 4 / case 3 直接對位 Ch 36
Ch 37（Monogenic Diabetes）	「不典型 T1D」鑑別：Ab(-) + 強家族史 + C-peptide ≥ 0.2 nmol/L → 想 MODY；< 6 個月發病 → ND panel；MODY Calculator + T1D-GRS
Ch 38（Diabetes Complications）	DCCT/EDIC microvascular benefit 直接連結 Ch 38 retinopathy / nephropathy / neuropathy；metabolic memory 概念延伸

35.8 📌 必背數字總表（章末整理）

35.8.1 T1DM 流行病學 + 一般風險

主題	數字 / 內容
美國一般人 lifetime 風險	1 / 300（0.33%）
T1DM 一等親 lifetime 風險	~ 5%（vs 一般 15× 風險）
單卵雙胞胎 concordance	~ 50%
全球發生率最高	Finland ~ 60 / 100,000 / yr
全球發生率最低	中國 ~ 0.1 / 100,000 / yr
美國兒童 T1DM 發生率 50 年趨勢	倍增
新發兒童 T1DM 以 DKA presentation	30-60%
家族史比例	15% T1DM 病人有一等親（多代少）
Eisenbarth 1986 model β-cell loss 才出症狀	80-90%

35.8.2 β-cell Autoantibody Panel（4 大 + ICA）

Autoantibody	Target	特點
IAA（insulin autoantibody）	Insulin	嬰幼兒 first-appearing；< 5 歲常見；治療後與 anti-insulin 混淆
GAD65（GADA）	Glutamic acid decarboxylase（β-cell + GABA neurons）	成人 / LADA 最常見；持久；與 stiff-person syndrome 共病
IA-2 / IA-2β	Tyrosine phosphatase-like	較晚 appear；progression marker
ZnT8（SLC30A8）	β-cell zinc transporter	2007 識別；新 marker；單獨 ZnT8+ 也有 progression risk
ICA	多 antigen 混合（含 GAD + IA-2）	較舊 assay；多被 specific antibody 取代

Risk by autoantibody count：

Antibody 數	5-yr T1DM 風險
0	一般 1/300
1	5-10%
≥ 2	~ 70% / 10 年（達 stage 1）

35.8.3 2015 JDRF/ADA/ES Pre-T1DM Staging

Stage	定義	5-yr 風險	10-yr 風險
Stage 1	≥ 2 antibody + 正常血糖（OGTT 2-hr < 140）	~ 44%	~ 70%
Stage 2	≥ 2 antibody + dysglycemia（IFG / IGT / OGTT 1-hr ≥ 200）	~ 75%	> 95%
Stage 3	臨床 T1DM 確診（ADA criteria）	—	—

Seroconvert < 3 歲：10-yr risk 75%
Seroconvert > 3 歲：~ 60%

35.8.4 HLA + Genetic Risk（佔 T1DM 遺傳風險 ~ 50%）

HLA	一般人比例	T1DM 風險
DR3-DQ2（DRB103:01-DQA105:01-DQB1*02:01）	~ 25%	↑↑（high）；50% T1DM
DR4-DQ8（DRB104:0X-DQA103:01-DQB1*03:02）	—	↑↑（DRB1*04:05 最高）
DR3/4-DQ2/8 heterozygote	2.4% 美國新生兒	↑↑↑↑（最高）；1/16 = 6.25%；18× 風險
DR3/4-DQ2/8 het + 一等親	—	~ 50% 6 歲前出 antibody；後 50% 10 歲前 T1DM
DR3/4-DQ2/8 het carry T1DM 兒童 < 10 歲	—	50%
*DQ6（DQA101:02-DQB106:02）+ DRB115:01**	20%	↓↓（dominant 保護）；< 3% T1DM
DRB1*14:01	—	↓（保護）
HLA loci 已知（GWAS）	—	> 150 個

結構基礎：DQB1 position 57 aspartic acid 保護 / non-Asp 風險；DQA1 position 52 arginine 增風險

35.8.5 Non-HLA Loci

Locus	機轉	RR / 備註
INS gene VNTR（5’ upstream）	Class I 短 → 風險；Class III 長 → 保護（thymic insulin 表現）	最早發現 non-HLA
PTPN22（lymphoid phosphatase）	Trp/Arg 影響 TCR signaling	RR ~ 1.7；增 T1DM + RA + SLE + Graves’
CTLA4	Treg 功能	RR < 1.3；與 Graves’ 共
IL2RA（CD25）	Treg 維持	與 MS 共
AIRE	Thymic insulin 表現崩	APS-1 主因

35.8.6 Genetic Risk Score（GRS）

版本	內容	AUC
GRS1（2014-2015）	HLA + ~ 10 non-HLA	~ 0.91（區分 T1DM vs T2DM）
GRS2（2019 Sharp）	HLA + 30+ SNP + haplotype interaction	~ 0.96
TEDDY GRS2 + family history + age 6	預測 6 歲前 islet antibody	~ 0.85

35.8.7 Diagnosis — ADA Criteria（不分 type）

項目	cutoff
Fasting BG	≥ 126 mg/dL（× 2 確認）
OGTT 2-hr	≥ 200 mg/dL
HbA1c	≥ 6.5%
隨機 BG + 症狀	≥ 200 mg/dL
T1DM C-peptide（fasting）	低 / 不可測 < 0.2 ng/mL
MODY C-peptide 持續可測	> 0.6 ng/mL > 5 年後

35.8.8 DKA Diagnostic Triad + Severity

項目	cutoff
Hyperglycemia BG	> 250 mg/dL（SGLT2i euglycemic DKA 可 < 250）
Anion gap	> 12
pH	< 7.3
HCO3-	< 18
β-hydroxybutyrate	> 3 mmol/L（or urine ketone +++）

Severity	pH	HCO3-	意識
Mild	7.25-7.30	15-18	清醒
Moderate	7.0-7.24	10-15	嗜睡
Severe	< 7.0	< 10	意識變化 / coma

35.8.9 DKA Treatment 5 大支柱

支柱	數字 / Protocol
① IV 輸液	NS 1 L / 第一小時 → 0.45% saline 250-500 mL/hr → BG < 250 加 D5W；總 24 hr 約 4-6 L
② IV insulin	Regular 0.1 U/kg/hr 持續（無 bolus）；目標 BG 降 50-75 mg/dL/hr；BG < 250 減量至 0.05 U/kg/hr
③ K：< 3.3	暫不給 insulin！先補 K 20-30 mEq/hr 至 K > 3.3
③ K：3.3-5.2	每 L IV fluid 加 K 20-30 mEq
③ K：> 5.2	暫不補；每 2 hr 重測
④ Bicarbonate	通常不需要；只有 pH < 6.9 才考慮 50-100 mEq NaHCO3 / 2 hr
⑤ 找 trigger	感染（最常）/ 漏 insulin / 新發 / acute illness / SGLT2i

Resolution criteria：pH > 7.3 + HCO3- > 18 + AG closure + BG < 200 + 能進食；transition SC long-acting 半量 + IV overlap 1-2 hr

Cerebral edema（兒童）：治療後 4-12 hr 出現；mannitol 0.5-1 g/kg；BG 降速 < 100 mg/dL/hr

35.8.10 DKA vs HHS 比較

	DKA	HHS
族群	T1DM 多	T2DM 多（特別老人）
BG	> 250	> 600
滲透壓	—	> 320 mOsm/kg
Ketosis	顯著	少（殘存 insulin 抑 lipolysis）
Acidosis	pH < 7.3	輕微
意識	多清醒-嗜睡	變化深 / coma
Mortality	較低	較高

35.8.11 Insulin TDD + 分配

族群 / 情境	TDD（U/kg/day）
兒童（青春期前）	0.4-0.7
青春期	0.7-1.2（IGF-1 + GH 增 IR）
成人新發	0.5-0.7
肥胖 / DKA 後	0.7-1.5
Honeymoon 暫時	0.1-0.3
Basal 比例	~ 50% TDD
Prandial 比例	~ 50% TDD（分早 / 中 / 晚）

35.8.12 Insulin 計算公式（必背！）

公式	Rapid analog	Regular human
ICR（insulin-to-carb ratio）	450 / TDD	500 / TDD
ISF（insulin sensitivity / correction factor）	1800 / TDD	1500 / TDD
例：TDD 50 → ICR	450/50 = 9 g/unit	—
例：TDD 50 → ISF	1800/50 = 36 mg/dL/unit	—
例：TDD 60 → ICR	450/60 = 7.5 g/unit	—
例：TDD 60 → ISF	1800/60 = 30 mg/dL/unit	—
Total bolus	carb dose（g/ICR）+ correction（(BG-target)/ISF）

35.8.13 Basal Insulin 比較（PK）

製劑	Onset	Peak	Duration
NPH	1-2 hr	4-8 hr	12-16 hr
Detemir	1-2 hr	較弱	14-20 hr
Glargine U-100（Lantus）	2-4 hr	無	20-24 hr
Glargine U-300（Toujeo）	2-4 hr	更穩	24-36 hr
Degludec（Tresiba）	1-2 hr	極穩	> 42 hr
Icodec（Awiqli 2024 FDA）	~ 16-24 hr	穩	1 週（QW）；T1DM 低血糖風險 ↑

35.8.14 Prandial Insulin 比較

製劑	Onset	Peak	Duration
Regular（human）	30 min	2-4 hr	6-8 hr
Lispro / Aspart / Glulisine	5-15 min	~ 1 hr	3-5 hr
Faster Aspart（Fiasp）	~ 4 min	1 hr	3-5 hr
Lispro-aabc（Lyumjev）	更快	1 hr	3-5 hr
Inhaled（Afrezza）	5-10 min	30 min	90-180 min

35.8.15 MDI vs CSII vs AID

	MDI	CSII	AID（hybrid closed-loop）
TIR	~ 50-60%	~ 60-70%	~ 70-80%
Severe hypoglycemia	baseline	↓ ~ 50%	↓ 50-70%
HbA1c 改善	baseline	↓ 0.3-0.5%	↓ 0.4-0.7%
CGM	Optional	Often	Required

Commercial AID（2024）：MiniMed 780G、Tandem t:slim X2 + Control-IQ、Omnipod 5、iLet bionic pancreas（Beta Bionics 2023）；DIY：OpenAPS、Loop、AndroidAPS

35.8.16 CGM Time-in-Range（TIR）共識（2024 ISPAD/ADA）

指標	Adult T1DM 目標	Pregnancy
TIR 70-180 mg/dL	> 70%	> 70%（更窄 63-140）
TBR < 70	< 4%	—
TBR < 54	< 1%	—
TAR > 180	< 25%	—
TAR > 250	< 5%	—
TIR 1% 增 ≈ HbA1c	降 0.05-0.07%	—
TIR 70% ≈ HbA1c	~ 7%	—
TIR 80% ≈ HbA1c	~ 6.5%	—

CGM systems：Dexcom G7（10 天 wear；no calibration）/ Libre 3（14 天）/ Medtronic Guardian 4

HbA1c 目標（2024 ISPAD/ADA）：< 7%（兒童 + 成人，若可避免低血糖；個別化）；Pre-pregnancy < 6.5-7%

35.8.17 DCCT / EDIC Trial 經典數字

項目	Intensive	Conventional	Reduction
年代	1983-1993，N = 1,441（13-39 歲）
Follow-up	6.5 年
HbA1c	7.2%	9.1%	—
Retinopathy 進展	—	—	↓ 76%
Microalbuminuria	—	—	↓ 39%
Clinical neuropathy	—	—	↓ 60%
Severe hypoglycemia	—	—	↑ 3× (HR 3.0)
Macrovascular at 6.5 yr	無顯著差別
EDIC 17 yr：MI/stroke/CV death	—		↓ 57%（“metabolic memory”）

35.8.18 Teplizumab — TN-10 + PROTECT（2022 FDA approval）

項目	數字 / 內容
機轉	Anti-CD3 mAb（humanized；non-cytolytic Fc-modified）
FDA 適應症	Stage 2（≥ 8 歲 + ≥ 2 antibody + dysglycemia）
給藥	14-day IV infusion（每天 30-60 min）
TN-10 trial（Herold 2019 NEJM 381:603）N	76 名 stage 2
TN-10 teplizumab 組 progression 中位	48.4 個月
TN-10 placebo 組 progression 中位	24.4 個月
延緩 stage 3	~ 24 個月（~ 3 年）；HR 0.41
有 benefit 比例	65-79%
2023 PROTECT trial	New-onset T1DM 也保 C-peptide
主要副作用	Lymphopenia transient + rash + EBV reactivation（多自限）
費用 / course	USD ~ 200,000

35.8.19 其他 Prevention Trials 整理

Trial / Drug	對象	結果
Cyclosporine（1980s）	New-onset	暫保 C-peptide；停藥失效；nephrotoxicity 棄
Anti-CD20（rituximab）	New-onset	1 年 C-peptide 略保
CTLA4-Ig（abatacept）	New-onset	2 年部分保
Low-dose ATG（T1D-RESET）	New-onset	1-2 年 C-peptide 保
Anti-TNF golimumab（T1GER 2020）	New-onset	52 週保
GAD-alum（DiAPREV-IT 2 intra-lymphatic）	Stage 2	部分 metabolic + immunologic benefit
Oral insulin（DPT-1, TrialNet）	Stage 1-2	整體 negative；高 IAA subgroup 部分 benefit
Verapamil（Ovalle 2018 + 2023 CLVer）	New-onset	Phase 2 顯示保 C-peptide
BCG vaccination	長期	Mixed
JAK inhibitor（BANDIT）	New-onset	Phase 2 進行中

35.8.20 β-Cell-Replacing Therapies

Modality	1-yr insulin independence	5-yr	備註
Pancreas transplant（SPK 主流）	—	5-yr graft 60-70%	T1DM + ESRD（~ 75% pancreas tx）；終身 immunosuppression
PAK（pancreas after kidney）	—	—	T1DM 已 kidney tx 後
PTA（pancreas alone）	—	—	T1DM 嚴重 hypoglycemia / brittle DM
Islet transplant（Edmonton 2000）	60-70%	25-30%	多 2-3 個 donor；經肝門靜脈；改善 hypoglycemia awareness
VX-880（Vertex 2023 NEJM Brennan）	—	—	首例 stem-cell-derived β-cell 達 insulin independence；phase 1；需 immunosuppression
VX-264（包封 cells）	—	—	免 immunosuppression；phase 1 進行

35.8.21 Adjunctive Drugs in T1DM（off-label）

藥物	角色	顧慮
Metformin	肥胖青少年 / IR；HbA1c 略降 + insulin 用量 ↓ 5-10%	不取代 insulin；REMOVAL trial CV signal
GLP-1 RA（liraglutide / semaglutide）	降 insulin + 體重	Euglycemic DKA 風險升
SGLT2i（dapa / sotagliflozin）	歐洲曾批准 dapa（後撤回）	Euglycemic DKA 風險升 ~ 20× vs T2DM；強教 ketone 自測 + sick-day rules
Pramlintide（amylin analog）	降餐後 BG；與 insulin 同打	噁心
ACEi / ARB	腎保護；始 microalbuminuria	—

35.8.22 Honeymoon Period

項目	內容
持續	數月至 2 年
Insulin 需求	< 0.5 U/kg/day（暫時可降）
啟示	不可因此停 insulin → 應低劑量繼續以保 β-cell
最終	必復發

35.8.23 Pregnancy 預備管理（T1DM）

項目	目標
Pre-pregnancy HbA1c	< 6.5-7%（避免 fetal anomaly + macrosomia）
Pregnancy 期 BG 範圍	63-140 mg/dL（更窄）
Pregnancy 期 TIR	> 70%
推薦治療	AID system + CGM；degludec / glargine + lispro / aspart
禁忌 / 不推	SGLT2i（euglycemic DKA + 致畸）；GLP-1 RA；metformin（T1DM pregnancy 不推）

35.8.24 Major Cohort Studies（T1DM Natural History）

Study	對象	主要 finding
BABYDIAB（德國，1989-）	T1DM 父母子女	Identify autoantibody 演化；定義 stages
DIPP（芬蘭）	HLA 高風險新生兒	世界最高 incidence 國家追蹤
DAISY（Denver Colorado）	HLA 高風險 + 一等親	環境因子（vit D / gluten / 菌叢）
TEDDY（USA + EU）	HLA 高風險新生兒大 cohort	microbiome / metabolomic biomarker
TrialNet（國際）	T1DM 一等親	Recruit 為 prevention trials；TN-10
SEARCH（美國）	< 20 歲 DM	美國兒童 DM 發生率追蹤
INNODIA（歐洲，2015-）	新發 T1DM + 一等親	biomarker 探索

35.8.25 重要 Trial / Year / Reference

項目	年
Eisenbarth model 提出	1986
INS gene VNTR 識別（Bell）	1984
DCCT trial	1983-1993（NEJM 1993）
Edmonton islet transplant protocol	2000
ZnT8 autoantibody 識別	2007
2015 JDRF/ADA/ES Pre-T1DM staging	2015
GRS2（Sharp）	2019
Teplizumab TN-10（Herold NEJM）	2019
Teplizumab FDA approval（Tzield）	2022
Teplizumab PROTECT（new-onset）	2023
VX-880 Vertex（Brennan NEJM）	2023
Verapamil CLVer（Ovalle phase 2）	2023
iLet bionic pancreas（Beta Bionics）	2023
Icodec（Awiqli）FDA approval	2024
2024 ISPAD / ADA 標準	2024