43 Chapter 43 — Neuroendocrine Tumors and Disorders（神經內分泌腫瘤與相關疾病）

本章定位：Williams 15e 把所有「neuroendocrine neoplasm（NEN）」整合在 endocrine、GI、肺、其他 anatomic site 的單一框架——這是 endocrinology 與 oncology 在臨床對話的最高交集，也是過去 5 年治療範式變化最快的一章（PRRT 177Lu-DOTATATE NETTER-1 + NETTER-2 + Belzutifan VHL pNET + Cabozantinib CABINET + Selpercatinib MTC + 新一代 SSA）。

Ch 32-42 我們把 DM + Obesity + Lipoprotein + Endocrine Neoplasia Syndromes 走完；Ch 43 把焦點轉到 NEN 的「症狀-病理-影像-治療」四維整合。NEN 已從 2017 年起被重新分類為 Well-differentiated NET（G1/G2/G3）+ Poorly-differentiated NEC（small cell / large cell），兩類 outcome + treatment 截然不同。

與其他章 cross-ref： - Ch 6（Pituitary Adenomas） — Pituitary 也是 NEN（神經內分泌起源）；現代命名 PitNET - Ch 9（Thyroid Pathophysiology + MTC） — Medullary thyroid carcinoma 是甲狀腺 NEN（C cell 起源）；Selpercatinib / Pralsetinib RET-selective - Ch 14（Endocrine HTN，Pheo / PGL） — Pheo / PGL 為 NEN（chromaffin tissue）；Cluster 1 / 2；HIF-2α inhibitor Belzutifan - Ch 39（Hypoglycemia） — Insulinoma 為 functional pNET；72-hr fast + 68Ga-exendin-4 PET - Ch 42（Endocrine Neoplasia Syndromes） — MEN1 ZES、MEN1 thymic NET、VHL pNET、MEN2 MTC、家族 pheo / PGL — 直接 cross-ref - Ch 13（Adrenal Cortex） — Pheo / 部分 adrenal NEN

2020-2025 關鍵 trial 與更新（必背）： 1. NETTER-1 2017 + 5-year follow 2021（NEJM）— 177Lu-DOTATATE PRRT in midgut NET → PFS 28.4 mo vs octreotide HD 8.5 mo；OS HR 0.84；改變 SSTR2-positive NET 治療範式。 2. NETTER-2 2024（Lancet）— 177Lu-DOTATATE first-line in advanced G2/G3 GEP-NET（vs HD octreotide）→ PFS 22.8 mo vs 8.5 mo；ORR 43% vs 9.3%。確立 PRRT 從 2nd line 進入 1st line in selected patients。 3. Belzutifan VHL pNET 2021 FDA（HIF-2α inhibitor）— LITESPARK-004 trial；ORR ~83% pNET in VHL；改變 VHL pNET 治療。 4. CABINET 2024（Chan JK NEJM）— Cabozantinib in advanced extra-pancreatic NET → PFS 8.4 mo vs placebo 3.9 mo；提早終止 due to efficacy。 5. 2017 → 2019 WHO Classification update：「NEN」umbrella term；分 NET（well-differentiated G1/G2/G3）vs NEC（poorly-differentiated, small/large cell）。G3 NET ≠ NEC 是新範式。 6. Telotristat ethyl 2017 FDA：tryptophan hydroxylase inhibitor → 抑制 5-HT 合成 → 改善 carcinoid syndrome 腹瀉（refractory to SSA）。 7. Surufatinib 2020 China：anti-VEGFR + FGFR + CSF1R；中國 advanced NET 適應症。 8. NETest（mRNA 多基因表達 panel）：blood-based NET monitoring，部分中心進入 routine（替代 chromogranin A 持續監測）；2023 ENETS guideline 認可作為 adjunct。 9. 2024 ENETS update：dual-tracer imaging（68Ga-DOTATATE + 18F-FDG）為高 grade NET 標準（FDG-positive predicts aggressive behavior）。 10. Avapritinib + Imatinib for GIST — 部分 GIST 帶 SDHA/B mutation 與 NEN 領域交集。

本章在台灣專科考的重點分布：NEN 2019 WHO classification（G1 Ki-67 < 3%, G2 3-20%, G3 > 20% well-diff vs NEC poorly-diff）/ Carcinoid syndrome 五 H + 5-HIAA + niacin deficiency / Functional pNET（Insulinoma + Gastrinoma + VIPoma + Glucagonoma + Somatostatinoma + GHRHoma）/ 68Ga-DOTATATE PET vs FDG-PET dual-tracer / NETTER-1/2 PRRT / Octreotide vs Lanreotide / Everolimus + Sunitinib + Cabozantinib / Belzutifan VHL / Telotristat ethyl / Carcinoid heart disease / Liver-directed therapy（TACE/TARE/RFA）。

43.1 🔥 1-Page Summary（17 核心重點，看完抓 70%）

17 點是「分類 + 部位 + functional 症候群 + 病理 + 影像 + 治療」維度乘下來的最少必備量。

43.1.1 概念與分類（3 點）

  1. NEN 2019 WHO Classification — 必背：
Term 分化 Ki-67 / Mitoses Grade Behavior
NET G1 Well-differentiated Ki-67 < 3% / mitoses < 2/10 HPF Low Indolent
NET G2 Well-differentiated Ki-67 3-20% / mitoses 2-20 Intermediate Variable
NET G3 Well-differentiated Ki-67 > 20% / mitoses > 20 High Aggressive but better than NEC
NEC（Small/Large cell） Poorly-differentiated Ki-67 通常 > 55% High Very aggressive；platinum-based chemo
MiNEN Mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine ≥ 30% NEN component 變化 依組分

最重要的範式 shift：G3 NET ≠ NEC——G3 NET 雖 high Ki-67 但分化良好，預後與治療反應好於 NEC。

  1. NEN 起源與部位分布：
    • 腸道（GI）NET 70%：迴腸 + 直腸最多；「midgut」（jejunum-ileum）為 carcinoid syndrome 主要源頭
    • 肺 NEN 20%：typical carcinoid + atypical carcinoid + small/large cell NEC
    • 胰 NET 10%：functional vs non-functional 各半
    • 其他 < 5%：thymic、ovarian、testicular、cutaneous Merkel cell carcinoma
  2. Hereditary NEN 占 ~10-30%：
    • MEN1（pNET、thymic NET、bronchopulmonary NET）
    • VHL（pNET、pheo）
    • MEN2（MTC、pheo）
    • NF1（duodenal somatostatinoma、pheo）
    • TSC1/TSC2（multifocal pNET）
    • Familial pheo / PGL（SDHx, RET, NF1, TMEM127, MAX, FH）
    • DICER1（rare pleuropulmonary blastoma + Sertoli-Leydig）
    • Cluster 1 vs Cluster 2 (Ch 42 cross-ref)

43.1.2 Functional Endocrine Syndromes（4 點）

  1. Carcinoid Syndrome — 5 H：
    • Hot flushing（wet flushing 多 carcinoid，dry flushing 多 medullary thyroid carcinoma 或 mastocytosis）
    • High GI motility / Diarrhea（serotonin-mediated；2-3 L/day 可達）
    • Hypotension / Hypertension（vasoactive paroxysm；tachycardia）
    • Heart disease（右心 carcinoid heart disease：tricuspid regurgitation + pulmonic stenosis；左心罕；source = 5-HT 經肝代謝、未失活的進入 right side）
    • Hyperglycemia / Hypoalbuminemia / niacin deficiency（pellagra-like skin：tryptophan 流向 5-HT 合成、niacin 不足 → 4 D’s: dermatitis, diarrhea, dementia, death）
    • 5-HIAA（24h urine）為診斷 marker；high-meat / 高 tryptophan food 須避（avocado、香蕉、奇異果、咖啡、酪梨等）3 天前
    • 多發生於 metastatic midgut NET（已肝轉移使 5-HT 直接 systemic）；無肝轉移的 midgut NET 多無 carcinoid syndrome
  2. Functional pNET 系列（呼應 Ch 42 + Ch 39）：
腫瘤 分泌 典型表現 診斷
Insulinoma Insulin Fasting Whipple’s triad；體重 ↑ 72-hr fast：insulin ≥ 3、C-peptide ≥ 0.6、proinsulin ≥ 5、β-OHB ≤ 2.7、SU 陰
Gastrinoma (ZES) Gastrin 反覆 ulcer + diarrhea + 上腹痛 fasting gastrin > 10× ULN（off PPI）+ pH < 2 + secretin stim
VIPoma (Verner-Morrison, WDHA) VIP Watery diarrhea > 3 L/day + hypokalemia + achlorhydria 血漿 VIP ↑（> 200 pg/mL）+ 大便 osmotic gap 低
Glucagonoma Glucagon Necrolytic migratory erythema + DM + 體重 ↓ + DVT + glossitis + cheilitis 血漿 glucagon ↑ (> 500 pg/mL)
Somatostatinoma Somatostatin DM（多 mild）+ Cholelithiasis + Steatorrhea + Hypochlorhydria（4D’s by mnemonic） 血漿 somatostatin ↑；多 duodenal in NF1
GHRHoma GHRH Acromegaly via 異位 GHRH GHRH ↑ + IGF-1 ↑；多 pancreas / lung / thymic NET
ACTHoma ACTH Ectopic Cushing（rapid + severe + 高 K loss） ACTH ↑ + cortisol ↑ + dexamethasone non-suppression
PTHrPoma / GRFoma 多種 Rare —

  1. Non-functional NEN 占 50%+：多透過 incidentaloma、mass effect symptom（壓迫 / 痛 / 阻塞）或 metastatic disease 偶發發現；診斷依靠 SSTR2-positive imaging + biopsy + Ki-67。

  2. Carcinoid heart disease（CHD）：

    • 約 ~50% advanced carcinoid syndrome 病人
    • 主要右心：tricuspid regurgitation（thickened/retracted leaflets）+ pulmonic valve stenosis/regurgitation
    • 左心罕（pulmonary metabolism 5-HT；除非 PFO / 直接 metastasis to lung 或 bronchial NET）
    • NT-proBNP + 經胸 echo 監測；5-HT control 是 prevention 關鍵
    • 嚴重 CHD → 心瓣膜置換手術（VR 高風險但延長 OS）

43.1.3 Pathology + Markers + Imaging（3 點）

  1. NEN Markers — 雙軸監測：
    • Chromogranin A（CgA）：通用 NEN marker；但 PPI 干擾（升高假陽性）+ kidney / 肝功能 + 慢性 atrophic gastritis 升高 → 實用性有限
    • Pancreastatin：CgA 衍生物，更穩定；某些中心 routine
    • Specific hormone：依 functional type（insulin、gastrin、VIP、glucagon、somatostatin、5-HIAA、GHRH、ACTH）
    • NETest（multi-gene mRNA panel）：blood-based 51-gene assay，sens/spec 高；2023 ENETS guideline 認可作為 monitoring adjunct
    • NSE（neuron-specific enolase）：多 small cell NEC
  2. NEN Imaging — Dual-Tracer Paradigm（2024 ENETS）：
Modality 適應症 Sensitivity
68Ga-DOTATATE PET/CT（SSTR PET） Well-diff G1/G2 NET 標準；定位 + staging + 預測 PRRT 候選 ~90-95%
18F-FDG PET/CT High grade（G3 / NEC）+ aggressive；dual-tracer 對 G2/G3 邊界 case FDG-positive = aggressive behavior predictor
68Ga-exendin-4 PET Insulinoma 定位（GLP-1 receptor PET）
95%
EUS Pancreas + duodenum 小 NEN（< 2 cm） 80-95%
MRI / CT Staging + 肝轉移評估 —
123I-MIBG Pheo / PGL；少數 carcinoid heart 評估 限用
Octreoscan（111In-DTPA-octreotide） 已被 68Ga-DOTATATE 取代 歷史

Dual-tracer 邏輯（2024 ENETS）： - G1/G2 well-diff → 68Ga-DOTATATE 為主 - G2 高 Ki-67（接近 20%）/ G3 well-diff / NEC → 68Ga-DOTATATE + 18F-FDG 兩個都做 - FDG 陽性 → 預示 aggressive；可能不適合 PRRT；考慮 chemo

  1. 2017-2019 WHO Classification 必背 + Pathology：
    • G1: Ki-67 < 3% + mitoses < 2/10 HPF
    • G2: Ki-67 3-20% + mitoses 2-20/10 HPF
    • G3 NET（well-diff）: Ki-67 > 20% + mitoses > 20 — 新分類，與 NEC 區分
    • NEC（poorly-diff）: small cell / large cell；Ki-67 通常 > 55%；molecular 多 TP53/RB1 mutation
    • MiNEN: ≥ 30% NEN component + ≥ 30% non-NEN component
    • IHC：Synaptophysin + Chromogranin A + CD56 + 特定 hormone IHC

43.1.4 Management + Antiproliferative（4 點）

  1. Management 哲學整合：
Step 1: 確診 + WHO classification + grading（Ki-67 必）
Step 2: Imaging staging（CT/MRI + 68Ga-DOTATATE PET ± FDG）
Step 3: Biochemistry baseline（依 functional type 個別化）
Step 4: Hereditary screening（NEN > 10-30% hereditary）
Step 5: Functional syndrome → 控制症狀（octreotide / lanreotide）
Step 6: Tumor control → antiproliferative therapy
   □ 手術（curative or debulking）
   □ Liver-directed therapy（TACE / TARE / RFA / cryo）
   □ Systemic：SSA → mTOR / TKI → PRRT → chemo
Step 7: Surveillance / follow-up（依 grade 與 staging）
  1. Therapy of Hormonal Syndromes（控症狀）：
    • SSA（octreotide / lanreotide）：first-line；多 SSTR2-positive NEN 都響應（80-90%）
      • Octreotide LAR 20-30 mg IM q 4 wk
      • Lanreotide depot 90-120 mg SC q 4 wk
      • 短效 octreotide SC 100-300 μg q8h for breakthrough
    • Pasireotide LAR：multi-SSTR receptor（SSTR1/2/3/5）；refractory carcinoid + Cushing；副作用：高血糖嚴重
    • Telotristat ethyl 250 mg PO tid（tryptophan hydroxylase inhibitor）：refractory carcinoid 腹瀉（5-HT 合成 ↓ ~40%）；TELESTAR trial 2017 → 啟動 FDA approval
    • PPI 高劑量 for ZES
    • Diazoxide for insulinoma（refractory）
    • Refractory acute carcinoid crisis in OR / ICU：octreotide 50-100 μg IV bolus + drip 50-100 μg/h
  2. Antiproliferative Therapy（控腫瘤）：
Well-differentiated G1/G2 NET（midgut/pancreas）：
  □ SSA（octreotide / lanreotide）— **PROMID + CLARINET trial** PFS benefit
  □ Everolimus 10 mg PO qd — **RADIANT-3 (pNET) + RADIANT-4 (lung/GI NET)** PFS benefit
  □ Sunitinib 37.5 mg PO qd — **pNET only**（SUNITINIB trial）
  □ **PRRT 177Lu-DOTATATE 7.4 GBq IV q 8 wk × 4 cycles**
    — NETTER-1（midgut）+ NETTER-2（first-line G2/G3 GEP-NET）
  □ 肝轉移：TACE / TARE / RFA / cryoablation

NET G3 (well-diff)：
  □ 個別化；可考慮 SSA + everolimus + PRRT；FDG-positive 才 chemo
  □ Capecitabine + Temozolomide (CAPTEM) regimen

NEC（poorly-diff, small / large cell）：
  □ Platinum-based chemo（cisplatin/etoposide）
  □ Atezolizumab + carboplatin/etoposide（small cell extrapulmonary）
  □ Surveillance：response 多短

VHL pNET：
  □ **Belzutifan**（HIF-2α inhibitor）— LITESPARK-004 ORR ~83%

Refractory advanced extrapancreatic NET：
  □ **Cabozantinib**（CABINET 2024）— PFS 8.4 mo vs 3.9 mo placebo
  □ **Surufatinib**（中國）

Carcinoid heart disease：
  □ 嚴重 → 心瓣膜置換（高風險 surgery 但延長 OS）
  □ NT-proBNP + echo 監測
  1. PRRT 177Lu-DOTATATE 詳述（NETTER-1 + NETTER-2）：
    • 機轉：DOTATATE binds SSTR2 → endocytosis → 177Lu β-radiation 局部殺死腫瘤
    • NETTER-1 2017（midgut NET, after octreotide failure）：PFS 28.4 vs 8.5 mo (HR 0.21)；OS HR 0.84 5-yr
    • NETTER-2 2024（first-line G2/G3 GEP-NET）：PFS 22.8 vs 8.5 mo；ORR 43% vs 9.3% — PRRT 從 2nd-line 推到 1st-line in selected G2/G3
    • 治療程序：4 cycles × q 8 wk；每次併 amino acid infusion 保腎
    • 副作用：噁心、嘔吐、骨髓抑制（lymphopenia）、腎毒性（amino acid 緩衝）、長期 MDS / AML 罕（~2%）
    • 候選條件：SSTR2-positive on 68Ga-DOTATATE、好的 performance status、足夠骨髓 + 腎功能

43.1.5 預後 + Surveillance（1 點）

  1. Prognosis（粗略）：
    • NET G1：5-y OS 80-90%（依 staging）
    • NET G2：5-y OS 60-80%
    • NET G3 (well-diff)：5-y OS 30-50%
    • NEC：5-y OS < 20%（platinum chemo 仍多後復發）
    • Stage IV pNET：5-y OS 40-60%
    • Stage IV midgut NET：5-y OS 60-70%（即使 metastatic 仍可長期 manage）

43.1.6 Genetic / Hereditary Considerations（2 點）

  1. Hereditary NEN screening 觸發 + 處置：
    • 多發 / bilateral NEN → panel
    • Young onset (< 50y) + family history
    • Specific syndromic features（Ch 42）
    • Confirmation → cascade screening + life-long surveillance（Ch 42）
  2. Functional NEN 治療整合 — 「先控症狀，再控腫瘤」：
    • 嚴重 functional → SSA + 對應藥物（PPI、insulin、telotristat）
    • 同時規劃 antiproliferative
    • Curative surgery 是首選（早期 + localized）
    • Metastatic / unresectable → SSA → mTOR/TKI → PRRT → chemo 階梯

43.2 📌 必背數字（速覽，詳細在最後總表）

主題 數字
NET G1/G2/G3 Ki-67 < 3% / 3-20% / > 20%
NEN 全球 incidence 變化 ↑ 顯著（早期偵測 + 影像）
NEN 部位分布 GI/肺/胰/其他 ~70% / 20% / 10% / < 5%
Carcinoid syndrome 多在 metastatic midgut（多有肝轉移） 70%
68Ga-DOTATATE PET sensitivity ~90-95%
68Ga-exendin-4 PET（insulinoma） > 95%
Octreotide LAR 20-30 mg IM q 4 wk
Lanreotide depot 90-120 mg SC q 4 wk
Telotristat ethyl 250 mg PO tid
NETTER-1 PFS 28.4 mo vs 8.5 mo
NETTER-2 first-line PFS 22.8 mo vs 8.5 mo
CABINET cabozantinib PFS 8.4 mo vs 3.9 mo placebo
Belzutifan VHL pNET ORR ~83%
177Lu-DOTATATE 劑量 7.4 GBq IV q 8 wk × 4

43.3 📘 Detail（10 個 sub-section 對齊原書 ### 結構 + 1 個章末 wrap-up）

本章 Detail 嚴格依 Williams 15e 原書 chapter 43 的 10 個 ### sub-section 切分，這也是 ENETS / NANETS guideline 的標準論述順序：① Introduction → ② Genetic Syndromes With NENs → ③ Endocrine-Related Symptoms and Syndromes → ④ Non-Endocrine-Related Symptoms → ⑤ NEN Pathology → ⑥ NEN Circulating Markers Including Hormones → ⑦ NEN Imaging → ⑧ Management → ⑨ Therapy of Hormonal Syndromes → ⑩ Antiproliferative Therapy。最後再附 Section 11 章末 wrap-up（Hereditary 整合 + Surveillance + Future Directions），把分散在 Section 2、Section 8.6 與 2024-2025 NEN 領域趨勢整合成臨床決策閉環。

43.3.1 Section 1 — Introduction

43.3.1.1 1.1 為什麼 NEN 是 2020s 最值得學的腫瘤學主題之一

我們先把這章為什麼重要講清： - NEN incidence 全球持續上升——美國 SEER 數據從 1973 年 1.09/100,000 升到 2012 年 6.98/100,000（約 6.4 倍），主要因 incidental detection（CT/MRI 普及）與 awareness 提升 - 5-year prevalence 相對高（多 indolent 病程）→ NEN 在臨床上其實是「常見 cancer」，多數內分泌科醫師都會遇到 - 過去 5 年治療範式劇變：PRRT、Belzutifan、Cabozantinib、新一代 SSA、dual-tracer imaging、NETest mRNA panel - 內分泌科與腫瘤科的高交集領域：functional syndromes 由內分泌科診斷與長期監測；tumor control 則需與外科、interventional radiology、nuclear medicine 多學科合作

43.3.1.2 1.2 NEN 起源與部位分布

我們依胚胎發育來源把 NEN 分三大區，方便對應 carcinoid syndrome、預後、imaging tracer 選擇：

  • 腸道（GI）NET 占 70%：
    • Midgut（jejunum-ileum, appendix）35-40% — 是 carcinoid syndrome 的主要源頭
    • Hindgut（rectum）20% — 多為 non-functioning + 預後較好
    • Foregut（stomach、duodenum、pancreas）15-20%
  • Lung NEN 占 20%：
    • Typical carcinoid（well-differentiated, 低 grade）
    • Atypical carcinoid（intermediate）
    • Small cell / Large cell NEC（poorly-differentiated）
  • Pancreas NET 占 10%：functional 與 non-functional 各約半
  • 其他 < 5%：thymic NEN、ovarian NEN、testicular NEN、cutaneous Merkel cell carcinoma、cervical NEN

43.3.1.3 1.3 NEN 自然史與 staging 概觀

  • 多數 well-differentiated NET 病程慢（years to decades）；與 lung small cell、pancreatic adenocarcinoma 完全不同
  • Liver metastasis 是 NEN 主要預後分歧點——有肝轉移代表「不可治癒但仍可長期 manage」
  • ENETS + AJCC TNM staging 系統（pancreatic / GI / lung 各有獨立系統）
  • Stage III-IV 仍可長期生存（PFS 數年）— 與其他癌症完全不同的特色，也是治療策略需「長戰線、漸進升階」的原因
  • 台灣脈絡：依健保資料庫，2007-2018 年 NET incidence 上升明顯，發生率約每年 1-2/100,000；這個數字仍低於美國，部分因 imaging 普及度差異 + 早期診斷率差異

43.3.2 Section 2 — Genetic Syndromes With NENs

對齊原書 ### Genetic Syndromes With NENs。Hereditary NEN 占所有 NEN 約 10-30%；對年輕、multifocal、有家族史的病人必須觸發 NGS panel。

43.3.2.1 2.1 主要 hereditary syndromes 對應 NEN 類型

呼應 Ch 42 但聚焦 NEN-specific：

Syndrome 主要 NEN 機轉與基因
MEN1 pNET（多發 + functional / non-functional 都有）、thymic NET、bronchopulmonary NET、duodenal gastrinoma menin tumor suppressor (11q13)
VHL pNET（多發 non-functional + cystic 為主）、pheochromocytoma、hemangioblastoma、RCC HIF-α regulator (3p25)
MEN2A / 2B Medullary thyroid carcinoma、pheochromocytoma RET gain-of-function (10q11)
NF1 Duodenal somatostatinoma（典型）、pheochromocytoma、carcinoid neurofibromin loss-of-function (17q11)
TSC1 / TSC2 Multifocal pNET、subependymal giant cell astrocytoma mTOR pathway dysregulation
DICER1 Pleuropulmonary blastoma、Sertoli-Leydig、rare NEN DICER1 LoF
Familial Pheo / PGL Pheo / PGL（headneck、abdominal）、少數 GIST、RCC SDHA/B/C/D/AF2、TMEM127、MAX、FH、EPAS1

43.3.2.2 2.2 NEN-specific 表型重點

  • MEN1 ZES：約 50% MEN1 病人會出現 gastrinoma；多 duodenal、multifocal — 這也是 MEN1 ZES 與 sporadic ZES 在「手術 vs 長期 PPI」決策上不同的原因
  • VHL pNET：多為 non-functional + cystic + 多發；近年因 Belzutifan（HIF-2α inhibitor, LITESPARK-004）改變治療範式
  • NF1 + duodenal somatostatinoma：典型考題組合，psammoma body 是經典病理特徵
  • TSC pNET：對 mTOR inhibitor（everolimus）反應好，是 mechanism-driven targeted therapy 的範例

43.3.2.3 2.3 篩檢觸發點（必背三條）

下列任一即觸發 multi-gene NGS panel： 1. 年齡 < 50 歲 2. Multifocal、bilateral、或多 organ involvement 3. Family history of endocrine tumor 或 syndromic features

NGS panel 內容：MEN1、CDKN1B（MEN4）、RET、VHL、NF1、TSC1/2 為基本；若 pheo / PGL 加 SDHx + TMEM127 + MAX + FH + EPAS1；若 multifocal pNET 加 TSC1/2；DICER1 與 Cowden（PTEN）視特定特徵加做。

43.3.5 Section 5 — NEN Pathology

對齊原書 ### NEN Pathology。所有疑似 NEN 都需取得組織學（biopsy 或 resection）。2019 WHO classification + IHC panel 是病理診斷雙基石。

43.3.5.1 5.1 2019 WHO NEN Classification（GEP-NEN 為例）

Well-differentiated Neuroendocrine Tumor (NET):
  □ NET G1: Ki-67 < 3% / mitoses < 2 per 10 HPF
  □ NET G2: Ki-67 3-20% / mitoses 2-20 per 10 HPF
  □ NET G3: Ki-67 > 20% / mitoses > 20 per 10 HPF
       — 「well-differentiated G3」是 2017 年新增分類
       — 預後與治療反應均優於 NEC

Poorly-differentiated Neuroendocrine Carcinoma (NEC):
  □ Small cell NEC（多見於 lung；TP53 + RB1 mutation 為主）
  □ Large cell NEC

Mixed Neuroendocrine-Non-Neuroendocrine Neoplasm (MiNEN):
  □ ≥ 30% NEN component + ≥ 30% non-NEN component
  □ 治療依各 component aggressive 程度決定

最重要的範式 shift：G3 NET 與 NEC 不一樣——G3 NET 雖然 Ki-67 高，但分化良好，治療反應與預後皆優於 poorly-differentiated NEC。NETTER-2 也證實 G2/G3 well-diff NET 對 PRRT 有極好反應。

43.3.5.2 5.2 IHC Panel — 必標項目

  • Synaptophysin + Chromogranin A + CD56——核心 neuroendocrine marker；至少 2/3 陽性才能下 NEN 診斷
  • Specific hormone IHC：insulin、gastrin、glucagon、VIP、somatostatin、ACTH、GHRH 等，依臨床 functional 疑似決定
  • Ki-67（MIB-1）為必標——以高 power field 取最高 hot spot 計算，這是分 G1/G2/G3 的關鍵
  • TTF-1：lung primary marker
  • CDX-2：mid/hindgut primary marker
  • PDX-1 / Islet-1：pancreatic origin marker
  • SSTR2：PRRT 候選評估（搭配 68Ga-DOTATATE imaging）
  • Lung typical / atypical carcinoid 用 Ki-67 + mitoses + 是否有 necrosis 區分（與 GEP-NEN 標準不同）

43.3.5.3 5.3 Pathology 取樣陷阱

  • Ki-67 必須在「最 hot」的 area 計算，不可平均化（會低估 grade）
  • Small biopsy 可能 underestimate Ki-67 → 必要時 repeat biopsy 或以 resection 為準
  • MiNEN 在 small biopsy 容易漏診 non-NEN component
  • NEC vs G3 NET 區分若 borderline，形態學（mitotic figure 型態、necrosis pattern）+ molecular（TP53、RB1、ATRX、DAXX） 可協助

43.3.6 Section 6 — NEN Circulating Markers Including Hormones

對齊原書 ### NEN—Circulating Markers Including Hormones。Circulating markers 用於診斷、treatment monitoring、surveillance；但每個 marker 都有 pitfall，必須與臨床 + imaging 共同判讀。

43.3.6.1 6.1 Chromogranin A（CgA）— 通用 NEN marker

  • 通用於 well-differentiated > poorly-differentiated NEN
  • 5 大限制（必背）：
    1. PPI / H2 blocker 升高（假陽性） — 必須停 1-2 週才能測
    2. Atrophic gastritis 升高
    3. Renal failure 升高
    4. 肝功能異常升高
    5. 不同 lab 的 assay 變異大
  • 動態 trend 比單次值更有意義；> 2-3 倍 baseline → 警示
  • 對 functional carcinoid + 部分 pNET 較敏感；對 insulinoma 不太靈

43.3.6.2 6.2 NETest（mRNA 多基因表達 panel）

  • Blood-based 51-gene mRNA panel（量化 RT-qPCR）
  • Sens/spec 約 95% / 85%
  • Score 0-100，動態追蹤；> 40 警示
  • 2023 ENETS guideline 認可作為 surveillance adjunct
  • 部分中心已成 routine（特別是 PRRT 後 follow-up）
  • 仍未獲 FDA approval；目前是 US lab-developed test（Wren Laboratories）為主
  • 台灣現況：尚未健保給付，少數中心研究使用

43.3.6.3 6.3 Functional-specific Markers 對照表

Functional NEN Marker 採檢特殊處理
Carcinoid syndrome 24h urine 5-HIAA 採尿前 3 天避 tryptophan-rich food（avocado、香蕉、奇異果等）
Insulinoma 72-hr fast → insulin、C-peptide、proinsulin、β-OHB、SU 篩 詳見 Ch 39
Gastrinoma Fasting gastrin > 10× ULN（off PPI）+ pH < 2 + secretin stimulation PPI 必停 1-2 週
VIPoma 血漿 VIP > 200 pg/mL —
Glucagonoma 血漿 glucagon > 500 pg/mL —
Somatostatinoma 血漿 somatostatin 升高 —
GHRHoma GHRH 升高 + IGF-1 升高 詳見 Ch 7
ACTHoma ACTH 升高 + cortisol 升高 + dex non-suppression 詳見 Ch 13
Pheo / PGL Plasma metanephrines / normetanephrines 詳見 Ch 14 + Ch 42
MTC Calcitonin + CEA 詳見 Ch 9 + Ch 42

43.3.6.4 6.4 Markers 在 surveillance 的角色

  • 單一 marker 永遠不能取代 imaging
  • 動態 trend 比 single value 重要
  • CgA + NETest + functional marker（依 NEN 類型）三者並用是當代趨勢

43.3.7 Section 7 — NEN Imaging — Dual-Tracer Paradigm（2024 ENETS）

對齊原書 ### NEN Imaging。NEN imaging 在過去 10 年從「OctreoScan + CT」升級到「68Ga-DOTATATE + 18F-FDG dual-tracer + 特殊 tracer」。

43.3.7.1 7.1 68Ga-DOTATATE / 68Ga-DOTANOC / 68Ga-DOTATOC PET/CT

  • SSTR2-binding tracer（DOTATATE 對 SSTR2 親和力最高）
  • Sensitivity 約 90-95% well-differentiated NET
  • 同時完成 staging + 預測 PRRT 候選
  • Krenning score（0-4）：tumor uptake 相對 liver / spleen / kidney
    • 0：< liver
    • 1：= liver
    • 2：> liver
    • 3：> spleen
    • 4：> kidney（PRRT best candidate）
  • 已完全取代 111In-DTPA-octreotide（Octreoscan）
  • 台灣健保：68Ga-DOTATATE PET 在台灣已可用（北榮、長庚、高醫、中國附醫等核醫量能成熟），健保適應症需符合 NEN 確診 + 治療策略決定需求

43.3.7.2 7.2 18F-FDG PET/CT

  • High grade（G3 / NEC）+ aggressive 行為的 marker
  • Dual-tracer 對 G2 / G3 邊界 case 特別有用：
    • FDG-positive → aggressive、預後較差、chemo 角色 ↑
    • FDG-negative → indolent、PRRT 候選佳
  • 治療決策：FDG-positive G2/G3 → 考慮加 chemo / PRRT 反應較不確定

43.3.7.3 7.3 68Ga-exendin-4 PET / CT

  • Insulinoma 定位金標準（GLP-1 receptor PET）
  • Sensitivity > 95%（連 < 1 cm 小 insulinoma 也能定位）
  • 取代過去需要 selective arterial calcium stimulation 的侵襲性檢查
  • 台灣現況：尚未成熟普及，少數中心研究使用；多數仍以 EUS + 68Ga-DOTATATE 組合替代

43.3.7.4 7.4 EUS（endoscopic ultrasound）

  • Pancreas + duodenum 小 NEN（< 2 cm）的金標準
  • Sensitivity 80-95%（操作者經驗依賴大）
  • 同時可做 fine-needle biopsy 取得病理

43.3.7.5 7.5 MRI / CT（傳統解剖影像）

  • Staging + liver lesion 評估的基礎
  • MRI > CT for liver（尤其多發小 lesion、well-differentiated NET 的 hypervascular 特徵）

43.3.7.6 7.6 其他特殊 tracer

  • 123I-MIBG：Pheo / PGL 用；少數 carcinoid heart disease 評估
  • 18F-FDOPA：metastatic small intestinal NEN、部分 pheo/PGL 替代 tracer
  • Echo + cardiac MRI：carcinoid heart disease 評估與 follow-up

43.3.7.7 7.7 Imaging 選擇 algorithm

Suspected NEN：
  ↓
Stage 1: CT / MRI（chest + abdomen + pelvis）— 解剖 staging
  ↓
Stage 2: 68Ga-DOTATATE PET（well-differentiated 候選）
  ↓
Stage 3 (依 grade)：
  G1/G2 → 68Ga-DOTATATE 主導
  G2 高 Ki-67 / G3 well-diff / NEC → **加 18F-FDG（dual-tracer）**
  Insulinoma → 加 68Ga-exendin-4（若可得）或 EUS
  Pheo / PGL → 加 123I-MIBG ± 18F-FDOPA

PRRT 評估 → Krenning score 3-4 為候選；FDG-negative 為加分

43.3.8 Section 8 — Management

對齊原書 ### Management。Management 不只是「給 SSA」，而是要分階段：watchful waiting → 局部 disease 治癒手術 → extensive disease 系統治療 → liver-directed。

43.3.8.1 8.1 Management 框架（兩軸並行）

我們把 NEN 治療看成兩個並行軸： - Hormonal syndrome control（控症狀）——交給 Section 9 - Tumor control / antiproliferative（控腫瘤）——交給 Section 10

多學科 team 是必要條件：endocrinology + medical oncology + surgery + interventional radiology + nuclear medicine + pathology + genetics + nutrition

43.3.8.2 8.2 Watchful Waiting（觀察等待）

並非所有不可切除或轉移性 NEN 都需要立即上 first-line antiproliferative therapy：

  • G1 NET、tumor sites 有限：可考慮 watchful waiting
    • PROMID trial 數據佐證：octreotide 組與 placebo 組 median OS 相似（84.7 vs 83.7 mo）— 為 watchful waiting 提供 rationale
  • Localized non-functioning G1-2 panNET ≤ 2 cm：PANDORA + ASPEN prospective study + retrospective series 顯示不一定要切除，可 careful follow-up
    • 特別在 MEN1 + VHL 病人，這個策略可避免反覆手術

43.3.8.3 8.3 Therapies for Local-Regional Disease（Stage I-III）

對於 stage I-III 局部疾病，要積極評估 curative surgical resection：

  • Gastroduodenal NEN（直徑 1-2 cm，無 lymph node mets）：可 endoscopic mucosal resection（EMR）治癒
  • Rectal NEN（直徑 < 1.5 cm，無 lymph node mets）：可 EMR、ligation-assisted endoscopic submucosal resection（ESMR-L）、endoscopic submucosal dissection（ESD）、或 full-thickness transanal endoscopic microsurgery（TEMS）
  • Well-differentiated BP NEN 或 thymic NEN（無 distant mets）：可手術治癒，包括 segmentectomy、wedge resection、(bi)lobectomy、pulmonectomy + lymph node dissection
  • Gastric NEN 分型治療：
    • Type 1（< 1 cm）：預後極佳，1-2 年內視鏡 surveillance 即可
    • Type 2：考慮同時處理共病的 gastrinoma；individual 切除
    • Type 3 / Type 4：surgical partial / complete gastrectomy + lymphadenectomy
  • Duodenal NEN：≤ 1 cm 用 endoscopic；較大者外科 duodenectomy
  • Functioning panNEN ≤ 2 cm：除 enucleation / resection 外，EUS-guided RFA 也是新選項

43.3.8.4 8.4 Therapies for Extensive Disease（Stage IV）

  • Midgut NEN 多 metastatic at presentation：palliative surgery 仍有角色
    • Symptomatic patients with desmoplastic mesenteric mets + 將來 ischemia / obstruction / perforation 風險 → 即使 palliative 也可考慮切除 primary
  • Colon NEN：行為較 small bowel NEN 更 aggressive，多為 metastatic at presentation；resect primary 仍是常見策略
  • 系統性治療（SSA / everolimus / TKI / PRRT / chemo）：詳見 Section 10

43.3.8.5 8.5 Liver-Directed Therapies

NEN 多為 liver-dominant metastasis pattern → 肝特異治療延長 OS：

Modality 適應症 副作用與限制
Surgical resection / debulking + hemihepatectomy Resectable liver mets 顯著延長 OS
RFA / Microwave ablation（MWA） Oligometastatic、< 5 cm、< 5 lesions 局部 + 簡單
TAE（trans-arterial bland embolization） 多發 liver mets 較少 systemic toxicity
TACE（trans-arterial chemoembolization） 多發 liver mets，分區治療 post-embolization syndrome（發燒、腹痛、噁心）；toxicity 高於 TAE
TARE（trans-arterial radioembolization, Y-90） 多發 liver mets；可重複 機轉不同：radiation-induced DNA damage（非 ischemia）
Liver transplant Highly selected：年輕 + low-grade + 完全 primary 切除後 + > 6 mo stable disease + 無 extra-hepatic disease 罕見但 reported；只在 specialized center

43.3.8.6 8.6 Surveillance after Treatment

Stage 頻率 Imaging Biomarker
Resected G1, low risk q 6-12 mo × 5 y, then q 1 y MRI / CT + 68Ga-DOTATATE q 12-24 mo CgA + functional
Resected G2 q 3-6 mo × 5 y, then q 1 y MRI / CT + 68Ga-DOTATATE q 6-12 mo CgA + NETest + functional
G3 / NEC post-treatment q 3 mo × 2 y, q 6 mo × 3 y MRI / CT + dual-tracer CgA + NETest + functional
Metastatic on therapy q 3-6 mo MRI / CT ± dual-tracer + symptom control

43.3.9 Section 9 — Therapy of Hormonal Syndromes

對齊原書 ### Therapy of Hormonal Syndromes。NEN 病人「症狀控制」是 quality of life 的關鍵，且 hormonal control 不一定等於 tumor control。

43.3.9.1 9.1 SSA — Somatostatin Analogues（first-line）

機轉： - SSA 結合 somatostatin receptor（特別 SSTR2、SSTR5） - 下游效應：抑 hormone secretion（5-HT、insulin、glucagon、VIP、gastrin、ACTH、GHRH）+ 抑 cell proliferation + 誘導 apoptosis - 雙重作用：症狀控制 + 抗增生 — 這也是 SSA 在 NEN 治療「跨越症狀軸與腫瘤軸」的特殊地位

Octreotide LAR： - IM 每 4 週 1 針 - 劑量：20-30 mg；refractory 個案可 up-titrate 到 40 mg 或加 short-acting octreotide - 副作用：膽結石（cholelithiasis 約 20%）、steatorrhea、葡萄糖代謝異常

Lanreotide depot： - SC 每 4 週 1 針 - 劑量：90-120 mg - 與 octreotide LAR 效果相當；深部 SC 注射的副作用比 IM 略好

Pasireotide LAR： - multi-SSTR 1/2/3/5 binding - 適應症：refractory carcinoid + Cushing（包括 ectopic Cushing） - 嚴重高血糖副作用 → 60-70% 病人需 metformin / insulin - Octreotide-refractory acromegaly 也用（呼應 Ch 7）

Short-acting Octreotide SC： - 100-300 μg q 8 h - Breakthrough 症狀或 carcinoid crisis 急救用

43.3.9.2 9.2 Telotristat ethyl

  • Tryptophan hydroxylase inhibitor（peripheral 作用，不入 CNS）
  • 抑制 5-HT 合成約 40%（5-HIAA 也下降）
  • 適應症：refractory carcinoid 腹瀉 + SSA 不夠的個案
  • 劑量：250 mg PO tid
  • TELESTAR 2017 trial 為 FDA approval 依據
  • 副作用：噁心、腹痛、嗜睡、肝酶升高

43.3.9.3 9.3 其他症狀控制策略

  • PPI 高劑量 for ZES：lansoprazole 60-120 mg/day（gastrinoma 終身）
  • Diazoxide for refractory insulinoma：50-200 mg PO bid-tid（KATP channel opener）
  • Insulin for glucagonoma DM
  • Volume + 電解質補充 for VIPoma
  • Anticoagulation for glucagonoma DVT
  • Octreotide 急救 for carcinoid crisis：50-100 μg IV bolus + drip 50-100 μg/h

43.3.9.4 9.4 Carcinoid Heart Disease 處置

  • 嚴重 tricuspid regurgitation + pulmonic stenosis → 心臟外科 valve replacement
  • 病人 OS 顯著影響因子；早期 echo 監測（每 12 個月）
  • 同時積極控制 5-HT 來源（SSA + telotristat + PRRT）以減緩進展

43.3.10 Section 10 — Antiproliferative Therapy

對齊原書 ### Antiproliferative Therapy。這是過去 5 年 NEN 治療最劇變的軸。SSA、everolimus、TKI、PRRT、chemo、Belzutifan 各有 niche。

43.3.10.1 10.1 SSA 的 antiproliferative role（雙作用再強調）

  • PROMID trial 2009（octreotide LAR vs placebo in midgut NET）→ PFS 14.3 mo vs 6 mo
  • CLARINET trial 2014（lanreotide vs placebo in GEP-NET）→ PFS not reached vs 18 mo
  • 適應症：well-differentiated G1/G2 NET（任何 stage）
  • 兼具 hormonal control + antiproliferative，是真正的「first-line 通用治療」

43.3.10.2 10.2 mTOR Inhibitor — Everolimus

  • Everolimus 10 mg PO qd
  • RADIANT-3 trial 2011：advanced pNET → PFS 11 mo vs 4.6 mo
  • RADIANT-4 trial 2016：advanced lung / GI NET → PFS 11 mo vs 3.9 mo
  • 機轉：mTOR pathway 抑制 → 抗 proliferation + anti-angiogenesis
  • 副作用：mucositis、infection、interstitial pneumonitis（致命約 1%）、高血糖、高血脂、貧血
  • 適應症：pNET + 肺/GI carcinoid；多在 SSA progression 後使用

43.3.10.3 10.3 TKI — Sunitinib + Cabozantinib + Surufatinib

43.3.10.3.1 10.3.1 Sunitinib
  • Sunitinib 37.5 mg PO qd
  • SUNITINIB pNET trial 2011：advanced pNET → PFS 11.4 vs 5.5 mo
  • 機轉：multi-tyrosine kinase（VEGFR、PDGFR、c-KIT、RET）
  • 適應症：pNET only（GI NET 證據不足）
  • 副作用：高血壓、手足症候群、皮疹、疲勞、胃腸毒性、QT 延長、心衰
43.3.10.3.2 10.3.2 Cabozantinib（CABINET 2024 突破）
  • Cabozantinib 60 mg PO qd
  • CABINET 2024 trial（Chan JK et al. NEJM）— advanced extra-pancreatic NET（多為 GI carcinoid + lung NEN）
  • PFS 8.4 mo vs 3.9 mo（placebo）
  • 提早終止 due to efficacy
  • 機轉：multi-kinase（VEGFR2、MET、AXL、RET）
  • 副作用：類 sunitinib + GI 顯著
  • 改變 extra-pancreatic NET 治療階梯（2nd / 3rd line 主力）
43.3.10.3.3 10.3.3 Surufatinib（中國）
  • VEGFR + FGFR + CSF1R inhibitor
  • 中國 advanced NET 適應症（2020 NMPA）
  • 美國 / 歐洲尚未上市
  • 台灣尚未引進

43.3.10.4 10.4 PRRT — 177Lu-DOTATATE（NETTER-1 + NETTER-2）

43.3.10.4.1 10.4.1 機轉
  • DOTATATE = somatostatin analogue 結構（SSTR2-binding peptide）
  • 177Lu = β-emitting radionuclide（low-energy β + γ for imaging）
  • DOTATATE 結合 SSTR2-positive 腫瘤 → endocytosis → 177Lu β-radiation 區域殺死腫瘤細胞
  • 健康組織 SSTR2 表現低 → 選擇性高
43.3.10.4.2 10.4.2 NETTER-1（2017 NEJM）
  • n=229 advanced midgut NET，progression on octreotide LAR 30 mg
  • Randomization：177Lu-DOTATATE 7.4 GBq IV q 8 wk × 4 cycles + octreotide 30 mg vs HD octreotide 60 mg
  • Primary endpoint PFS 28.4 mo vs 8.5 mo（HR 0.21）
  • ORR 18% vs 3%
  • 5-year OS HR 0.84（NS）
  • 改變 midgut NET 2nd-line 標準
43.3.10.4.3 10.4.3 NETTER-2（2024 Lancet）
  • n=226 advanced G2/G3 GEP-NET（first-line!）
  • Randomization：177Lu-DOTATATE + octreotide 30 mg vs HD octreotide 60 mg
  • PFS 22.8 mo vs 8.5 mo（HR 0.28）
  • ORR 43% vs 9.3%
  • PRRT 從 2nd line 推到 1st line in selected G2/G3 SSTR2-positive
43.3.10.4.4 10.4.4 治療程序與副作用
Pre-PRRT 評估：
  □ 確認 SSTR2-positive（68Ga-DOTATATE Krenning score 3-4）
  □ FDG-PET 評估 aggressive component（FDG-negative 為 best candidate）
  □ 骨髓功能 + 腎功能評估
  □ 排除 active 第二腫瘤

Treatment：
  □ 177Lu-DOTATATE 7.4 GBq IV over 30 min
  □ Concurrent **lysine + arginine amino acid infusion** 4 hr（保護腎臟）
  □ Antiemetics（5-HT3 antagonist + steroid）
  □ q 8 wk × 4 cycles

副作用：
  □ Acute：噁心、嘔吐、疲勞
  □ Subacute：lymphopenia、neutropenia、thrombocytopenia
  □ Long-term：MDS / acute leukemia 約 2%（發生在 1-7 年後）
  □ 腎毒性：amino acid infusion 緩衝；creatinine 持續監測

Follow-up：
  □ 68Ga-DOTATATE PET 6 個月後
  □ Biomarker（CgA / NETest）
  □ CT/MRI staging
43.3.10.4.5 10.4.5 台灣現況
  • 177Lu-DOTATATE 在台灣已可使用（北榮、高醫、中國附醫等核醫量能成熟）
  • 健保部分給付 / 部分自費——依個案情況與 prior line 不同；台灣 NET 學會立場是「SSTR2-positive 標準 indication 應積極爭取健保」
  • 自費部分一個療程（4 cycles）約百萬等級，是治療負擔的主要 bottleneck

43.3.10.5 10.5 Belzutifan for VHL pNET

  • HIF-2α inhibitor
  • LITESPARK-004 trial → ORR 約 83% pNET in VHL（也包括 RCC 約 50%、hemangioblastoma 約 30%）
  • FDA 2021 年核可 for VHL-related tumors
  • 副作用：anemia、fatigue、hypoxia
  • VHL 多器官 paradigm shift——一個藥同時治療多個 hereditary tumor

43.3.10.6 10.6 Cytotoxic Chemotherapy

43.3.10.6.1 10.6.1 Well-differentiated NET（限選）
  • CAPTEM regimen（capecitabine + temozolomide）：advanced pNET（特別 high Ki-67、SSA progression 後）
  • ORR 約 30-50%；PFS 約 14-18 mo
  • 副作用：噁心、骨髓抑制、淋巴細胞低下
  • 台灣常用組合，相對 PRRT 更易取得
43.3.10.6.2 10.6.2 Poorly-differentiated NEC
  • Platinum-based chemo（cisplatin or carboplatin + etoposide）first-line
  • ORR 30-50%（多反應快但短）
  • 進展後選項：FOLFOX、FOLFIRI、temozolomide-based
  • Atezolizumab + carboplatin / etoposide for extrapulmonary small cell NEC（延伸自 IMpower133 lung small cell 證據）
  • Median OS 12-19 mo（vs well-diff NET 多年——這是 NEC 與 well-diff NET 預後最大差距）

43.3.10.7 10.7 治療階梯整合（well-differentiated GEP NET）

Step 1: 確診 + grading + dual-tracer imaging（68Ga-DOTATATE + 必要時 FDG）
Step 2: Curative surgery if localized
Step 3: SSA（octreotide LAR / lanreotide depot）
        — 同時控症狀 + 控腫瘤
Step 4: Progression on SSA：
        □ pNET → Everolimus or Sunitinib or PRRT
        □ Midgut / Extra-pancreatic → Everolimus or PRRT or Cabozantinib
        □ G2/G3 SSTR2-positive → **PRRT 1st-line（NETTER-2 era）**
Step 5: Liver-dominant → liver-directed（TACE / TARE / RFA）
Step 6: Refractory：
        □ CAPTEM
        □ Cabozantinib（CABINET）
        □ 二線 mTOR / TKI 切換
        □ Surufatinib（中國）
        □ 臨床試驗
        □ Carcinoid heart → valve replacement
Step 7: Surveillance + symptom control

43.3.11 Section 11 — Hereditary 整合 + Surveillance + Future Directions（章末整合 wrap-up）

本節為章末整合，不對應原書單一 ###，而是把 Section 2 hereditary、Section 8.6 surveillance、與 2024-2025 NEN 治療範式正在向前推進的方向，整合在同一段給 fellow 一個臨床決策的閉環視角。

43.3.11.1 11.1 NEN Hereditary 整合（呼應 Ch 42 與 Section 2）

任何 NEN 病人在初診時都應問三個 trigger 問題： 1. 是否 < 50 歲？ 2. 是否 multifocal、bilateral、或多 organ involvement？ 3. 是否 family history of endocrine tumor 或 syndromic features？

任一答「是」即觸發 multi-gene NGS panel；建議內容： - 基本 panel：MEN1、CDKN1B（MEN4）、RET、VHL、NF1、TSC1/2 - 若 pheo / PGL：加 SDHA/B/C/D/AF2、TMEM127、MAX、FH、EPAS1 - 若 multifocal pNET：加 TSC1/2 - DICER1 + Cowden（PTEN）：依特定特徵加做

NEN 與 hereditary 的對應已在 Section 2 詳述，章末這一段是要強調「NEN diagnosis 永遠要把 hereditary 視為平行軸的鑑別動作」，而不是診斷完才補做基因。

43.3.11.2 11.2 Surveillance（post-treatment 整合表）

呼應 Section 8.6 的 surveillance 表（依 grade 分層），這裡再以「治療後狀態」維度整合：

治療後狀態 追蹤頻率 Imaging 模組 Biomarker
已切除 G1、low risk q 6-12 個月 × 5 年，之後 q 1 年 MRI / CT + 68Ga-DOTATATE PET q 12-24 個月 CgA + functional marker
已切除 G2 q 3-6 個月 × 5 年，之後 q 1 年 MRI / CT + 68Ga-DOTATATE PET q 6-12 個月 CgA + NETest + functional
G3 / NEC post-treatment q 3 個月 × 2 年，q 6 個月 × 3 年 MRI / CT + dual-tracer（DOTATATE + FDG） CgA + NETest + functional
Metastatic on therapy q 3-6 個月 MRI / CT ± dual-tracer 加上症狀控制評估

關鍵 take-home： - 單一 marker 永遠不能取代 imaging，動態 trend 比 single value 重要 - Dual-tracer 在 G2/G3 與 NEC 是 standard，不是 optional - PRRT 治療後 6 個月 68Ga-DOTATATE PET 是基本 follow-up 點

43.3.11.3 11.3 Future Directions（2024-2025 趨勢）

NEN 接下來 5 年值得追的方向：

  • Theranostics 升級：alpha-PRRT（225Ac-DOTATATE）替代 β-emitter，理論上 dose-density 更高且可克服 β-PRRT 抗藥；多個第一/第二期試驗進行中
  • Liquid biopsy：cfDNA、circulating tumor cells、NETest mRNA panel 三線並用做 early progression detection
  • Combination immunotherapy：checkpoint inhibitor（pembrolizumab、atezolizumab）合併 PRRT 或 SSA；目前小型研究訊號正面但尚未 phase 3 confirm
  • Molecular-driven targeted therapy：HIF-2α（Belzutifan 已上）、RET-selective（selpercatinib / pralsetinib，呼應 Ch 9 MTC）、MET（cabozantinib 主力之一）、新一代 SSTR antagonist（理論上 internalization 不一定優於 agonist 但 receptor binding 更廣）
  • AI-assisted dual-tracer 影像自動量化 + treatment planning：北榮、長庚、高醫已開始累積本土 dual-tracer dataset
  • Microbiome 與 NEN diarrhea：carcinoid syndrome 腹瀉與 gut microbiome 交互作用為 emerging research topic

台灣脈絡：台灣 NET 學會立場是「SSTR2-positive standard indication 的 PRRT 應積極爭取健保覆蓋」；目前 177Lu-DOTATATE 北榮、高醫、中國附醫核醫量能已成熟，自費一個療程（4 cycles）約百萬等級為主要 bottleneck。68Ga-DOTATATE PET 健保適應症逐步放寬中。

43.4 🎯 Self-test 25 MCQ

範圍涵蓋 6 sections，臨床情境為主；每題完整詳解。

43.4.1 Q1（NEN classification）

下列何者最符合 2019 WHO NEN classification？

A. NET G1 Ki-67 < 20%
B. NET G3 為 well-differentiated 但 Ki-67 > 20%；預後優於 NEC
C. NEC 都是 small cell
D. MiNEN ≥ 50% NEN component
E. NET G2 Ki-67 < 3%

答案：B

2019 WHO update 把 well-differentiated G3 NET（Ki-67 > 20% 但分化保留）獨立出來，與 poorly-differentiated NEC 區分；治療反應與預後好於 NEC。MiNEN 定義：≥ 30% 各 component。

43.4.2 Q2（Carcinoid syndrome 5-HIAA 採尿前）

下列何者最符合 5-HIAA 24h urine 採尿前準備？

A. 高蛋白飲食前 24h
B. 避吃 tryptophan/serotonin-rich food 3 天前（avocado、香蕉、鳳梨、奇異果、咖啡）
C. 高 carb 飲食
D. 急速禁食
E. 不需任何準備

答案：B

5-HIAA 是 5-HT 代謝物；外源 tryptophan / 5-HT-rich food 會升高假陽性。禁食 3 天前（包括 avocado、香蕉、鳳梨、奇異果、核桃、番茄、咖啡、酪梨、可可）。某些藥物（acetaminophen、levodopa、salicylate）也干擾。Cut-off > 25 mg/24h 為 high suggestive。

43.4.3 Q3（Carcinoid heart）

50 歲 metastatic midgut NET + 腹瀉 + 紅潮 + 漸進性下肢水腫 + 心雜音。下列最可能心臟 valve？

A. 二尖瓣 stenosis
B. 主動脈 regurgitation
C. 三尖瓣 regurgitation + 肺動脈瓣 stenosis（右心 carcinoid heart disease）
D. 二尖瓣 prolapse
E. 主動脈 stenosis

答案：C

Carcinoid heart disease 經典：右心 → 三尖瓣 thickened/retracted → regurgitation + 肺動脈瓣 stenosis。左心 spared（pulmonary metabolism 5-HT），除非 PFO 或 lung primary 直接 systemic。NT-proBNP + echo 監測；嚴重 → 心瓣膜置換。

43.4.4 Q4（PRRT NETTER-1）

NETTER-1 trial 主要結果？

A. PFS 不變
B. 177Lu-DOTATATE PFS 28.4 mo vs 高劑量 octreotide 8.5 mo（HR 0.21）
C. PRRT 副作用過大未通過
D. OS HR > 1（PRRT 較差）
E. 試驗在小細胞 NEC 進行

答案：B

NETTER-1（2017 NEJM, n=229 advanced midgut NET, 後 octreotide LAR 30 mg progression）：177Lu-DOTATATE 7.4 GBq × 4 cycles vs HD octreotide 60 mg → PFS 28.4 vs 8.5 mo（HR 0.21）；改變 midgut NET 2nd-line 標準。

43.4.5 Q5（NETTER-2 突破）

NETTER-2 trial 2024 主要 take-home？

A. PRRT 對 NEC 有效
B. PRRT 在 advanced G2/G3 GEP-NET first-line（PFS 22.8 vs 8.5 mo, ORR 43% vs 9.3%）
C. PRRT 取代 chemo
D. PRRT 在 lung NEC first-line
E. NETTER-2 negative

答案：B

NETTER-2（2024 Lancet）= advanced G2/G3 GEP-NET first-line，PFS 22.8 vs 8.5 mo（HR 0.28）, ORR 43% vs 9.3%。PRRT 從 2nd line 推到 1st line in selected G2/G3 SSTR2-positive — 重大 paradigm shift。

43.4.6 Q6（Belzutifan for VHL）

Belzutifan 機轉與適應症？

A. RET inhibitor
B. PRRT
C. HIF-2α inhibitor for VHL-related RCC + hemangioblastoma + pNET
D. SSA
E. mTOR inhibitor

答案：C

Belzutifan (Welireg) 2021 FDA approved for VHL-related tumors；HIF-2α 直接 inhibition 打 VHL pathway 下游。LITESPARK-004 trial：RCC ORR ~50%、hemangioblastoma ~30%、pNET ~83%。改變 VHL paradigm。

43.4.7 Q7（CABINET 2024）

CABINET trial 2024 結論？

A. Cabozantinib 對 pNET only 有效
B. Cabozantinib 在 advanced extra-pancreatic NET PFS 8.4 mo vs 3.9 mo placebo；提早終止 due to efficacy
C. Cabozantinib 取代 SSA first-line
D. 試驗 negative
E. 副作用無法接受

答案：B

CABINET（2024 NEJM Chan JK）= cabozantinib in extra-pancreatic NET（GI carcinoid + lung），PFS 8.4 vs 3.9 mo；提早終止 due to efficacy；改變 extra-pancreatic NET 後線階梯。

43.4.8 Q8（Octreotide LAR 給藥）

Octreotide LAR 標準 maintenance 劑量？

A. 0.5 mg PO qd
B. 5 mg SC qd
C. 20-30 mg IM q 4 wk
D. 100 mg IV q wk
E. 1000 mg IV q month

答案：C

Octreotide LAR 20-30 mg IM q 4 wk maintenance；refractory 可加到 40 mg or 短效 SC（100-300 μg q8h）為 breakthrough。Lanreotide depot 90-120 mg SC q 4 wk 為等效選擇。

43.4.9 Q9（Telotristat ethyl）

Telotristat ethyl 機轉與適應症？

A. SSA
B. Tryptophan hydroxylase inhibitor → ↓ 5-HT 合成；refractory carcinoid 腹瀉
C. mTOR inhibitor
D. PRRT
E. PCSK9 inhibitor

答案：B

Telotristat ethyl 250 mg PO tid；peripheral tryptophan hydroxylase inhibitor → ↓ 5-HT 合成 ~40%。TELESTAR trial 2017 → FDA approval for SSA-refractory carcinoid 腹瀉。副作用：噁心、腹痛、肝酶 ↑。

43.4.10 Q10（68Ga-DOTATATE PET vs FDG-PET）

下列何者最符合 2024 ENETS dual-tracer paradigm？

A. 所有 NEN 都做 FDG-PET
B. 68Ga-DOTATATE 取代 CT
C. G1/G2 用 68Ga-DOTATATE 為主；G2 高 Ki-67 / G3 / NEC 邊界 case 加做 FDG-PET（FDG-positive = aggressive）
D. FDG-PET 不應用於 NEN
E. 兩者僅做一次

答案：C

2024 ENETS dual-tracer：G1/G2 → 68Ga-DOTATATE 主導；G2 高 Ki-67、G3 well-diff、NEC → 加 18F-FDG。FDG-positive 預示 aggressive behavior + 治療決策（chemo over PRRT）。

43.4.11 Q11（Krenning score）

68Ga-DOTATATE PET 上 tumor uptake > kidney 的 Krenning score 是？

A. 1
B. 2
C. 3
D. 4
E. 5

答案：D

Krenning score：0（< liver）、1（= liver）、2（> liver）、3（> spleen）、4（> kidney）。Score 3-4 為 PRRT best candidate。

43.4.12 Q12（VIPoma WDHA）

40 歲女性 watery diarrhea > 5 L/day + 嚴重 hypokalemia (K 2.5) + acidosis + DM。最可能？

A. Carcinoid syndrome
B. Insulinoma
C. Glucagonoma
D. VIPoma (Verner-Morrison, WDHA)
E. Somatostatinoma

答案：D

WDHA (Watery Diarrhea + Hypokalemia + Achlorhydria/Acidosis) = VIPoma 經典；多 pancreas tail；血漿 VIP > 200 pg/mL；急救 octreotide + IV fluid + K replacement；後續 pancreatic surgery + SSA + everolimus / sunitinib。

43.4.13 Q13（Glucagonoma NME）

50 歲女性 DM 6 月 + 反覆 perineal、leg、唇 脫屑 erythema + 體重 ↓ 8 kg + DVT。下列最關鍵診斷？

A. T1D
B. 血漿 glucagon ↑ → glucagonoma
C. Lupus
D. Drug eruption
E. Pellagra

答案：B

Necrolytic Migratory Erythema (NME) + DM + 體重 ↓ + DVT 是 glucagonoma 經典；血漿 glucagon > 500 pg/mL（多 > 1000）；治療：SSA（NME 反應）+ 手術 + anticoagulation；DVT 風險高 → 手術前 anticoagulate。

43.4.14 Q14（MEN1 ZES vs sporadic）

下列正確比較 MEN1 ZES vs sporadic ZES？

A. MEN1 多 single + pancreas
B. MEN1 多 multiple + duodenal（70%）；sporadic 多 single + pancreas
C. MEN1 必有 single primary
D. Sporadic 必有 family history
E. 兩者治療相同

答案：B

MEN1 ZES 多發 + 多 duodenal（70%）；sporadic 多 single + pancreatic。手術角色：sporadic 切除可治癒；MEN1 multi-focal 手術爭議（多 PPI 高劑量 mainstay + > 2 cm or metastatic 才優先）。

43.4.15 Q15（Insulinoma 影像首選）

小 insulinoma（疑 < 1 cm）最佳定位影像？

A. CT abdomen
B. MRI
C. 68Ga-exendin-4 PET（GLP-1 receptor PET）
D. FDG-PET
E. 123I-MIBG

答案：C

68Ga-exendin-4 PET 對 insulinoma sensitivity > 95%（小 < 1 cm 也可定位）；取代之前需要 selective arterial calcium stimulation (SACST)。EUS 為 second tier。FDG-PET 對 well-differentiated insulinoma 不敏感。

43.4.16 Q16（Octreotide 副作用）

SSA 長期使用最常見副作用？

A. 心衰
B. 腎衰
C. 膽結石（cholelithiasis ~20%）
D. 肝衰
E. 高 K

答案：C

SSA 抑制膽囊收縮（CCK 路徑下游）→ 膽汁淤積 → 膽結石 ~20%；腹瀉 / steatorrhea + glucose 異常為其他。Pasireotide 多種 SSTR → 高血糖 60-70% 病人需 metformin / insulin。

43.4.17 Q17（Carcinoid crisis prophylaxis）

Carcinoid 病人 OR 中突發 hypotension + flushing + bronchospasm。下列最緊急處置？

A. Adrenaline（catecholamine）
B. Octreotide 50-100 μg IV bolus + drip 50-100 μg/h
C. Hydrocortisone
D. Calcium
E. NSAID

答案：B

Carcinoid crisis 處置：octreotide IV bolus + drip 為標準；避用 catecholamine（會釋放更多 mediator + 加重 vasoplegia）。所有 carcinoid 病人 OR 中應 prophylactic octreotide drip（50-100 μg/h 從 induction 起）。Methylene blue 在 vasoplegia refractory。

43.4.18 Q18（Everolimus 副作用）

60 歲男 advanced pNET 服 everolimus 4 月後出現呼吸困難 + 低氧。下列最可能診斷？

A. PE
B. Everolimus-induced interstitial pneumonitis（致命 ~1%）
C. Heart failure
D. CHD progression
E. COVID

答案：B

Everolimus interstitial pneumonitis ~10-15% any grade、~1% 致命；多 4-12 週發生；CT 顯示 ground glass opacity。處置：停 everolimus + steroid（low-grade 1）/ permanent discontinuation（high-grade 3-4）。其他副作用：mucositis、infection、高血糖、貧血、高血脂。

43.4.19 Q19（CAPTEM regimen）

下列何者最符合 CAPTEM regimen？

A. Cisplatin + etoposide
B. Capecitabine + Temozolomide
C. Carboplatin + temozolomide
D. Cabozantinib + Telotristat
E. Cisplatin + atezolizumab

答案：B

CAPTEM = Capecitabine + Temozolomide；advanced pNET 後 SSA progression（特別 high Ki-67）；ORR 30-50%、PFS ~14-18 mo；副作用：噁心、骨髓抑制（淋巴細胞低下）、皮膚反應。

43.4.20 Q20（NEC 治療）

Small cell extrapulmonary NEC first-line treatment？

A. SSA
B. PRRT
C. Platinum-based chemo（cisplatin/carboplatin + etoposide）± atezolizumab
D. Everolimus
E. Sunitinib

答案：C

Poorly-differentiated NEC = aggressive；platinum + etoposide first-line（類似 small cell lung cancer）；ORR 30-50% 但反應短。Atezolizumab + carboplatin/etoposide 在 extrapulmonary small cell NEC（IMpower133-like）。Median OS 12-19 mo（vs well-diff 多年）。

43.4.21 Q21（Liver-directed）

65 歲 metastatic G2 midgut NET + 多發肝 mets + carcinoid syndrome。下列最合適 liver-directed？

A. 立即 hepatectomy
B. 不需 liver-directed
C. TACE / TARE 控制 liver burden + symptom
D. Liver transplant first
E. 只 systemic SSA

答案：C

Liver-dominant disease + symptom → TACE（trans-arterial chemoembolization）/ TARE（Y-90 radioembolization）控制 liver burden + 症狀 + OS 延長。RFA 對 < 5 cm 局部。Hepatic resection / debulking 在 limited 適合者。Liver transplant 限 highly selected（young + low grade + > 6 mo stable disease）。

43.4.22 Q22（NETest 角色）

NETest 在 NEN 監測的角色？

A. 取代 imaging
B. 取代 biopsy
C. 51-gene mRNA panel；CgA adjunct；早期偵測 progression
D. 只用於 NEC
E. 已 FDA approved 為 standard

答案：C

NETest = blood-based 51-gene mRNA panel；sens/spec ~95%/85%；2023 ENETS guideline 認可作為 monitoring adjunct（特別 CgA 干擾大時）。尚未 FDA approved；US 為 lab-developed test (Wren Laboratories)。

43.4.23 Q23（Pasireotide 副作用）

Pasireotide LAR 與 octreotide LAR 最主要副作用差異？

A. Pasireotide 致 Cushing
B. Pasireotide 致 60-70% 病人嚴重高血糖（multi-SSTR1/2/3/5 抑 insulin + GLP-1 + glucagon 平衡破壞）
C. Octreotide 致更多膽結石
D. Pasireotide 較少 GI 副作用
E. 兩者副作用相同

答案：B

Pasireotide multi-SSTR receptor → 更強抑 insulin + GLP-1（同時抑 glucagon），net hyperglycemia；60-70% 病人需 metformin / insulin。適應症：refractory carcinoid / Cushing / acromegaly；糖尿病監測必要。

43.4.24 Q24（PRRT 候選評估）

下列何者最適合 PRRT 177Lu-DOTATATE？

A. NEC + Krenning score 0
B. G2 well-diff NET + Krenning score 4 + FDG-negative + 充足骨髓 / 腎功能
C. NET + Krenning score 0
D. Aggressive G3 + FDG-positive
E. 廣泛骨髓抑制病人

答案：B

PRRT 候選最佳 profile：SSTR2-positive（Krenning 3-4）+ FDG-negative（well-differentiated）+ adequate marrow + renal function + stable disease。NEC 通常 SSTR2-negative + FDG-positive → 不適合 PRRT，走 chemo。

43.4.25 Q25（綜合 — VHL pNET）

30 歲女性 VHL 確診（family history + 已 RCC + retinal hemangioblastoma），surveillance MRI 發現 pancreas tail 1.8 cm pNET（68Ga-DOTATATE positive，FDG-negative）。下列最現代取向？

A. 立即 distal pancreatectomy
B. 觀察 forever
C. 個別化決策；可考慮 Belzutifan（HIF-2α inhibitor，VHL pNET ORR ~83%）+ surveillance
D. Cisplatin chemo
E. Liver transplant

答案：C

VHL pNET：< 3 cm 多觀察 + surveillance；> 3 cm or 快速增長 or symptomatic 才手術。Belzutifan 2021 FDA for VHL-related tumors → ORR ~83% pNET in VHL（LITESPARK-004）；不需傳統手術即可 manage 多 organ tumor。VHL 是 multi-organ 治療 paradigm shift 經典案例。

43.5 🎯 隨堂 7 Cases

# 患者 診斷 重點 take-home
1 50 歲 metastatic midgut NET + 紅潮 + 腹瀉 + 三尖瓣 regurgitation Carcinoid syndrome + Carcinoid heart disease 5-HIAA 24h + 68Ga-DOTATATE + SSA first-line + telotristat refractory + 嚴重 valve replacement
2 40 歲 watery diarrhea 5 L + K 2.5 + 嚴重 acidosis + DM VIPoma (WDHA) 急救 octreotide + IV fluid + K；血漿 VIP；手術 + SSA + everolimus / sunitinib
3 50 歲女 DM 6 月 + NME + DVT + 體重 ↓ Glucagonoma 血漿 glucagon；SSA 控 NME；anticoagulation；手術
4 30 歲 VHL + RCC + retinal hemangioblastoma + pancreas 1.8 cm pNET (DOTATATE+/FDG−) VHL pNET Belzutifan (HIF-2α) ORR 83%；個別化 surveillance vs surgery
5 65 歲 advanced G2 midgut NET + octreotide LAR 30 mg progression + Krenning score 4 + FDG− PRRT 候選 177Lu-DOTATATE 7.4 GBq × 4 cycles（NETTER-1 paradigm）
6 50 歲 small cell extrapulmonary NEC + multiple liver mets Poorly-differentiated NEC Cisplatin + etoposide ± atezolizumab（IMpower-like）；不適合 PRRT
7 60 歲 advanced pNET 後 SSA progression + Ki-67 18% G2 advanced pNET Everolimus or Sunitinib or PRRT（依 SSTR2 imaging）；CAPTEM 在後線

43.6 🌟 8 Pearls

  1. G3 NET ≠ NEC（2017-2019 WHO 範式）：G3 well-diff NET 預後與治療反應好於 NEC；不要單看 Ki-67 > 20% 就當 NEC 治。

  2. NETTER-2 推 PRRT 到 1st line：advanced G2/G3 GEP-NET + SSTR2-positive 不必再等 SSA progression；2024 起 PRRT 進入 first-line 選項。

  3. Dual-tracer paradigm 區分 indolent vs aggressive：68Ga-DOTATATE + 18F-FDG 一起做（G2 高 Ki-67 / G3 / 邊界 case）；FDG-positive 預示 aggressive + 影響治療策略。

  4. Belzutifan 改變 VHL paradigm：HIF-2α inhibitor 一個藥治 VHL 多器官 tumor（RCC + hemangioblastoma + pNET）；ORR 顯著，特別 pNET ~83%。

  5. Carcinoid syndrome 必伴 liver metastasis（除 lung、ovarian primary）：5-HT 經肝代謝；無肝轉移多無症狀；surveillance 病人若出現症狀立即 staging。

  6. SSA 雙重作用：控症狀 + 抗增生（PROMID + CLARINET）；first-line 對所有 well-diff NET（不分 functional / non-functional）；副作用主膽結石 ~20%。

  7. Pasireotide 高血糖警示：multi-SSTR receptor 抑 insulin + GLP-1 → 60-70% 嚴重高血糖；refractory 才用，必須糖尿病監測 + 預備 metformin/insulin。

  8. NEC 治療完全不同 NET：platinum-based chemo first-line；SSA + PRRT 多無效；prognosis 差（OS 12-19 mo）；早期 + accurate classification 是關鍵。

43.7 🔗 Cross-ref to Other Chapters

連到的章節 對位的內容
Ch 6（Pituitary Adenomas） PitNET 也是 NEN；現代 nomenclature
Ch 9（Thyroid + MTC） MTC 為 NEN；calcitonin/CEA + Selpercatinib
Ch 14（Endocrine HTN, Pheo） Pheo / PGL；Cluster 1 vs 2；Belzutifan
Ch 39（Hypoglycemia） Insulinoma 72-hr fast + 68Ga-exendin-4 PET
Ch 42（Endocrine Neoplasia Syndromes） MEN1/2/4 + VHL + NF1 + 家族 pheo cascade
Ch 13（Adrenal Cortex） Pheo / 部分 adrenal NEN
Ch 40（Obesity） 部分 GLP-1 / GIP pathway 與 NEN imaging 共享

43.8 📌 必背數字總表（章末整理 ~50 條）

43.8.1 Classification

主題 數字
NET G1 Ki-67 / Mitoses < 3% / < 2/10 HPF
NET G2 Ki-67 / Mitoses 3-20% / 2-20
NET G3（well-diff）Ki-67 / Mitoses > 20% / > 20
NEC Ki-67 通常 > 55%
MiNEN ≥ 30% NEN + ≥ 30% non-NEN

43.8.2 流行病學

主題 數字
US NEN incidence 1973 → 2012 1.09 → 6.98 / 100,000（~6.4 倍）
GI NEN 部位分布（midgut / hindgut / foregut） 35-40% / 20% / 15-20%
Hereditary NEN ~10-30%
Functional pNET vs NF ~50/50

43.8.3 Functional NEN markers

Tumor Marker Cut-off
Carcinoid 24h urine 5-HIAA > 25 mg/24h
Insulinoma 72-hr fast Insulin/C-pep/Proins/β-OHB Ch 39 spec
Gastrinoma Fasting gastrin（off PPI） > 10× ULN
VIPoma 血漿 VIP > 200 pg/mL
Glucagonoma 血漿 glucagon > 500 pg/mL
Somatostatinoma 血漿 somatostatin ↑
MTC Calcitonin + CEA basal + stimulated
Pheo Plasma metanephrines > 4× ULN

43.8.4 Imaging

Modality Sensitivity 適用
68Ga-DOTATATE PET ~90-95% Well-diff
68Ga-exendin-4 PET > 95% Insulinoma
18F-FDG PET aggressive marker G2 高 / G3 / NEC
EUS 80-95% 小 pancreas/duodenum NEN
Krenning score 3-4 PRRT 候選 —

43.8.5 Treatment 數字

治療 劑量 Trial
Octreotide LAR 20-30 mg IM q 4 wk PROMID
Lanreotide depot 90-120 mg SC q 4 wk CLARINET
Pasireotide LAR 40-60 mg IM q 4 wk refractory
Telotristat ethyl 250 mg PO tid TELESTAR
Everolimus 10 mg PO qd RADIANT-3, 4
Sunitinib 37.5 mg PO qd pNET only
Cabozantinib 60 mg PO qd CABINET 2024
177Lu-DOTATATE 7.4 GBq IV q 8 wk × 4 NETTER-1, 2
Belzutifan 120 mg PO qd LITESPARK

43.8.6 Trial 結果

Trial 年 結果
PROMID 2009 Octreotide LAR PFS 14.3 mo（midgut NET）
RADIANT-3 2011 Everolimus pNET PFS 11 vs 4.6 mo
SUNITINIB pNET 2011 Sunitinib pNET PFS 11.4 vs 5.5 mo
CLARINET 2014 Lanreotide PFS not reached vs 18 mo
RADIANT-4 2016 Everolimus lung/GI NET PFS 11 vs 3.9 mo
NETTER-1 2017 177Lu-DOTATATE midgut PFS 28.4 vs 8.5 mo
TELESTAR 2017 Telotristat carcinoid 腹瀉 ↓
LITESPARK-004 2021 Belzutifan VHL pNET ORR ~83%
NETTER-2 2024 177Lu-DOTATATE 1st-line G2/G3 GEP-NET PFS 22.8 vs 8.5 mo
CABINET 2024 Cabozantinib extra-pancreatic NET PFS 8.4 vs 3.9 mo

43.8.7 Carcinoid 重點

主題 數字
Carcinoid syndrome 多 metastatic midgut（已肝轉移） ~70%+
Carcinoid heart disease in advanced syndrome ~50%
Octreotide crisis prophylaxis（OR 中） 50-100 μg IV bolus + drip 50-100 μg/h

43.8.8 預後（粗略）

Stage 5y OS
NET G1 80-90%
NET G2 60-80%
NET G3 (well-diff) 30-50%
NEC < 20%
Stage IV pNET 40-60%
Stage IV midgut NET 60-70%

43.9 📖 章末小結

Williams 15e Ch 43 把 NEN 從「rare incidentaloma」確立為「Endocrinology + Oncology 高交集 + 過去 5 年治療範式劇變」的整合領域。我們用五句話收尾：

  1. 2019 WHO classification + dual-tracer imaging（68Ga-DOTATATE + 18F-FDG）是現代 NEN 評估雙基石——G3 NET ≠ NEC，FDG-positive 預示 aggressive。
  2. Functional NEN「先控症狀，再控腫瘤」——SSA 為 first-line 同時雙作用；telotristat、PPI、insulin、diazoxide 各有 indication。
  3. PRRT 177Lu-DOTATATE 進入 1st line（NETTER-2 2024 G2/G3 GEP-NET）— SSTR2-positive 不再需等 SSA progression。
  4. Belzutifan + Cabozantinib + Selpercatinib + Surufatinib 共同構成 NEN 2020-2024 targeted therapy 武器庫；VHL paradigm shift 最戲劇化。
  5. NEC 治療完全不同 NET——platinum-based chemo first-line + atezolizumab（IMpower-like）；prognosis 差但需早期 + accurate classification。

下一章 Ch 44 起進入 Polyglandular Autoimmune Syndromes（APS-1 / APS-2 / IPEX 等多腺體自體免疫），完成 Section X。

本章 Williams 15e 原文 reference：de Herder WW, Feelders RA, Hofland J. Neuroendocrine Tumors and Disorders. In: Williams Textbook of Endocrinology, 15th ed. Elsevier; 2024.