10 Ch 10. Hyperthyroid Disorders（甲狀腺功能亢進症）

10.1 🔥 一頁速讀（1-Page Summary — 10 核心重點）

看完這一頁，有整章 70% 分數底氣：

① 概念分層：Thyrotoxicosis（多因）vs Hyperthyroidism（甲狀腺自己產）。Thyrotoxicosis 涵蓋 thyroiditis、factitious、struma ovarii 等；Hyperthyroidism 只算 Graves、toxic nodule/MNG、TSH-oma、hCG-induced。

② 流行病學：Graves 4:1 女男、平均 47 歲、盛行率 1-5%；碘足地區 Graves > TMNG > Toxic adenoma。老年 AF 找不到原因 → 驗 TSH（Framingham: TSH 壓 × 2.8 AF 風險）。

③ 實驗室診斷三步驟： - Step 1: TSH < 0.1 + FT4 ↑ = thyrotoxicosis 成立 - Step 2: RAIU 正常/↑（自產型 Graves、TMNG、adenoma、TSH-oma、hCG）vs RAIU 低（thyroiditis、exogenous、iodine load、struma ovarii） - Step 3: TRAb（Graves 特異）+ US Doppler（Graves hypervascular “thyroid inferno” vs thyroiditis hypovascular）+ Scintigraphy

④ Graves 免疫機轉：TSHR 的 α-subunit 是 autoantigen；Stimulating TRAb 是 IgG1 subclass（Th1-dominant）；吸菸 OR 3.3 最強可修正 RF；selenium 跟 Graves 預防無關（但對 GO 有效）。

⑤ ATD（thionamide）三藥： - 等效劑量 30 MMI = 400 PTU；MMI T½ 6 hr（OD）、PTU T½ 1.5 hr（TID） - PTU 大劑量才抑制 T4→T3 peripheral conversion → storm 首選 - Agranulocytosis 0.28%（亞洲族群 up to 1.2%），前 3 個月突發 — 患者衛教 > routine CBC monitoring - PTU 肝毒性黑框（限 pregnancy 1st trimester / storm / MMI intolerance） - Titration method：MMI 20-30 mg → 4-6 週 normalize → maintenance 5-10 mg × 12-18 月 - GREAT score 預測 relapse：age + FT4 + TBII + goiter size（停藥前驗 TRAb 是最重要 indicator）

⑥ RAI vs Surgery： - RAI 單劑 90% 有效；終身 hypothyroid > 80%；15% GO 惡化（吸菸 + active GO + 高 TRAb 是預測 factor） - 嚴重活動 GO 避開 RAI；必要時 oral prednisone 0.3-0.5 mg/kg × 3 個月 cover - Surgery 首選於：大 compressive goiter、懷疑 cancer、severe active GO、second trimester 孕婦 - Complications：RLN 1-2%、permanent hypoparathyroidism 1-3%

⑦ GO（20% Graves 得 GO）： - 評估雙軸：CAS（活動性 ≥ 3/7）× EUGOGO severity（mild/moderate-severe/sight-threatening） - 治療分層： - Mild → wait-and-see + selenium 200 μg/day × 6 個月 - Moderate-severe active → IVMP 4.5 g / 12 週 + mycophenolate - Sight-threatening (DON) → IVMP pulse 1 g × 3 days → 反應不佳 → urgent decompression - Teprotumumab（IGF-1R mAb，OPTIC 83% 反應）台灣未引進 - Rehabilitative surgery 順序：decompression → squint → eyelid

⑧ 懷孕期 Graves 處置 — 高頻考點： - 1st trimester = PTU（避免 MMI embryopathy） - 2nd + 3rd trimester = 切回 MMI（避 PTU 肝毒性） - 最低有效劑量 + FT4 維持 high-normal；過度治療會造成胎兒 hypothyroid - RAI 絕對禁忌；Thyroidectomy second trimester safer window - 即便已治癒 Graves 的孕婦，TRAb > 3× ULN 仍會造成胎兒 thyrotoxicosis - 哺乳：MMI up to 20-30 mg + PTU up to 450 mg 安全

⑨ Amiodarone-Induced Thyrotoxicosis — AIT type 1 vs 2 核心鑑別： - Type 1：iodine excess activate latent disease，underlying goiter、Doppler hypervascular、onset 早（3.5 個月）→ 高劑量 MMI + sodium perchlorate - Type 2：destructive thyroiditis，無 goiter、Doppler hypovascular、onset 晚（30 個月）→ Prednisone 30 mg/day × 3 個月 - Doppler 是最可靠鑑別 tool；carbe contrast 後不可用 RAIU - 碘足地區（如台灣）type 2 比 type 1 常見；碘缺地區反之

⑩ Thyroid Storm — ICU 五大 Pillars（BPISS）： - Burch-Wartofsky Score ≥ 45 = highly suggestive → 立即 full treatment - B β-blocker（propranolol IV 0.5-1 mg slow / esmolol 250 μg/kg + 50 μg/kg/min infusion；asthma → verapamil IV） - P PTU 500-1000 mg load + 250 mg q4h（> MMI，因 PTU 抑制 peripheral conversion） - I Iodide 1 hour after PTU（KI 250 mg q6h）— 順序錯會 fuel fire - S Steroid（Hydrocortisone 300 mg IV + 100 mg q8h）— cover adrenal + 抑 peripheral conversion - S Supportive — acetaminophen 降溫（禁 aspirin！Aspirin displaces T4 from TBG 會惡化）、IV fluid、broad-spectrum Abx、治 precipitant - Mortality 10-25% even under 現代 ICU 治療

10.2 📘 詳細內容（Detail by Subsection）

10.2.1 10.1 Clinical Manifestations of Thyrotoxicosis（甲狀腺毒症的臨床表現）

10.2.1.1 📌 Section 開宗

Thyrotoxicosis（甲狀腺毒症） 指血中 T3 / T4 過量而導致的多系統代謝亢進狀態；hyperthyroidism（甲狀腺機能亢進症） 則專指甲狀腺本身分泌過量。臨床上這兩個詞常被混用，但在專科考的命題邏輯要分清：thyrotoxicosis 涵蓋範圍大（含 thyroiditis 釋放型、外源性補充、factitious），hyperthyroidism 範圍小（只算甲狀腺自己在產）。

我們在面對疑似 thyrotoxicosis 的病人，第一個要抓的臨床線索是 症狀持續時間：

  • Hyperthyroidism（Graves、toxic nodular）：病人通常數個月才來，因為週週增加幅度小，病人自己常把疲勞怪到工作、把怕熱怪到天氣、把體重減輕當成「減肥終於有效」。
  • Thyroiditis（de Quervain、painless thyroiditis、postpartum thyroiditis）：病人可以精確講得出起始時間（幾週內），因為腺體在短時間釋放 30-60 天份的甲狀腺素。

這個「病人能不能說出起始日期」在 bedside 是很便宜的鑑別線索。

再來一個基本概念：年齡差異。年輕病人典型症狀多（心悸、手抖、體重減、怕熱），老年人則表現 apathetic（masked）thyrotoxicosis — 只看到心衰竭 / AF / 不明原因體重減輕，沒有經典 adrenergic 症狀。第一次看到老人家 AF 找不到病因，TSH 一定要驗。

從 2020 年之後 sensitive TSH assay 普及後，嚴重的 full-blown thyrotoxicosis 其實比較少見了，Subclinical hyperthyroidism（TSH↓但 FT4/FT3 正常）反而成為日常會議討論的主題 — 什麼時候要治、什麼時候觀察，後面 10.11 會細講。

10.2.1.2 10.1.1 心血管系統（Cardiovascular System）

核心機轉：T3 過量帶來兩層作用疊加：

  1. 間接作用（metabolic demand）：代謝率↑ → 產熱↑ → 需要更大 CO 排熱
  2. 直接作用（ionotropic）：T3 直接把心肌 α-myosin / β-myosin heavy chain 比例往 α 方向推（α 收縮快、力強）

結果血行動力學（hemodynamics）的 profile 很有特色，我們一條條看：

參數 方向 機轉
Peripheral vascular resistance (PVR) ↓ NO 生成↑（PI3K/AKT pathway）
Cardiac output ↑↑ HR↑ + SV↑（嚴重時才 SV↑）
Systolic BP ↑ 收縮力↑
Diastolic BP ↓ PVR↓
Pulse pressure ↑↑ 上兩者相加
Preejection period ↓ 心室充填後迅速收縮
S1 心音 加強 收縮力↑

聽診陷阱：左胸骨旁會聽到 Means-Lerman scratch（類 pleuropericardial friction rub 的 systolic scratch），是 thyrotoxicosis 特有但不常考到；真正命題要記的是 Mitral valve prolapse（MVP） 與自體免疫甲狀腺疾病（Graves、Hashimoto）共病率高於一般族群。

專科考高頻考點：心房顫動（AF）與 thyrotoxicosis 的關聯

  • Thyrotoxicosis 族群 AF 比例 2-20%（老年明顯偏高）
  • 15% 以上「找不到原因」的 AF 驗出甲狀腺問題
  • Framingham 研究：>60 歲 TSH 被壓制者 AF 風險 ×2.8
  • Thyrotoxicosis 伴隨 AF 時，不要急著 cardioversion；先把甲狀腺治好，約 60% 的病人會在 4 個月內自動回復 sinus rhythm
  • 即便過了一年仍在 AF，thyrotoxicosis 治好後 cardioversion 成功率仍高
  • Anticoagulation 的決策：< 50 歲 thromboembolism 風險不高，權衡出血風險再決定；>50 歲或有其他 risk factor 就要考慮（依 CHA₂DS₂-VASc）

那如果病人本來就有心臟病，thyrotoxicosis 會怎樣？答案就是：心衰竭風險大增。心臟本來就不好的人被加上 high-output 的代謝壓力，很容易 decompensate。老年人身上如果出現「不明原因的心衰」，TSH 驗起來。

10.2.1.3 10.1.2 代謝（Protein, Carbohydrate, and Lipid Metabolism）

Thyrotoxicosis 的代謝特徵用一句話總結：什麼都加速，淨值看 breakdown 比 synthesis 快多少。

  • 蛋白質：synthesis ↑，degradation ↑↑ → 淨值 loss（muscle wasting、proximal myopathy、albumin 輕降）
  • 脂質：lipogenesis ↑，lipolysis ↑↑ → 血中 FFA、glycerol ↑；血清 cholesterol 反而會降、TG 稍降（考試陷阱：很多人以為高代謝 = 高脂質，其實 cholesterol 是降的）
  • 碳水化合物：既有 DM 者血糖常惡化 — 機轉之一是 insulin turnover 加快（T3 促進 insulin 降解）

臨床提示：

  • 病人常講「吃得很多但是一直瘦」— 這是 caloric intake 不足以追上 energy expenditure 的表現
  • Basal body temperature 通常不會顯著升高（只有 heat intolerance、盜汗），這跟感染性發熱不同
  • 既有 T2DM 的病人如果 HbA1c 莫名失控，除了 compliance、藥物，我們會想要驗 TSH

10.2.1.4 10.1.3 交感神經系統（Sympathetic Nervous System）

這裡有個很重要的觀念落差：thyrotoxicosis 的「擬交感」症狀其實不是因為 catecholamine 升高。

  • 血中 epinephrine / norepinephrine 濃度、尿液 catecholamine 代謝物 —— 都不升高
  • 真相：心臟對 catecholamine 的敏感度↑（β-adrenergic receptor signaling 強化）
  • Mouse model 顯示：即便敲掉 β-adrenergic receptor，T3 仍能單獨刺激心臟，所以 β-blocker 能治但不是機轉全部

臨床治療意義：

  • Thyrotoxicosis 第一線 symptom relief 是 β-blocker（propranolol 優先），因為它同時壓住心悸、手抖、焦慮、且 propranolol 還有額外的 peripheral T4→T3 deiodination 抑制效果
  • 第一個選 propranolol、第二個選 atenolol（氣喘者）、再來是 CCB（β-blocker 真的完全不能用時，例：severe asthma）

寧可先壓住 β 訊號，也不要讓病人因為心悸、手抖、焦慮交織而出現「看起來像 thyroid storm」的 cascade。

10.2.1.5 10.1.4 神經系統（Nervous System）

神經症狀是 thyrotoxicosis 的「高辨識度表現」：

  • Nervousness、emotional lability、hyperkinesia（病人在診間坐不住、動作大而快）
  • 失眠 + 疲勞（肌力差 + 睡不好）
  • 嚴重者：manic-depressive、schizoid、paranoid reactions
  • 兒童：注意力不集中、成績退步，常被誤診 ADHD
  • 震顫：手、舌、輕閉眼瞼，細震顫（fine tremor）
  • EEG：fast wave 活動增加；已有 seizure disorder 者發作頻率上升

考試陷阱：如果病人本來沒 seizure history 突然癲癇發作，thyrotoxicosis 可以誘發 — 需要驗 TSH。

10.2.1.6 10.1.5 肌肉（Muscle）

Thyrotoxic myopathy 特徵：

  • 近端肌力弱 + 肌肉萎縮（爬樓梯吃力、提東西吃力、抱小孩吃力）
  • 嚴重時才延伸到 distal 肌群
  • 眼外肌通常倖免（若有「眼肌無力 + 上眼瞼下垂」— 要往 myasthenia gravis 想）

高頻考點：Graves disease 與 myasthenia gravis 的共病

  • Myasthenia gravis 病人有 3-5% 合併 Graves
  • Graves 病人有 1% 合併 myasthenia gravis
  • 共病機轉：TSH receptor 與 acetylcholine receptor 都受 T cell / antibody 攻擊
  • 女性 preponderance 特別明顯
  • 治療 thyrotoxicosis 時 myasthenia 症狀常會加重
  • 一種只侵犯 orbital muscle 的 myasthenia 要跟 Graves orbitopathy 鑑別（key: bilateral ptosis、程度變動）

Thyrotoxic periodic paralysis（TPP, hypokalemic type）：

  • 亞洲男性與拉丁裔男性族群風險特別高（台灣是高發區，內分泌專科考高頻）
  • 機轉：hyperthyroid state 下 Na-K ATPase 活性↑ + insulin response → K+ 跑進細胞內 → serum K+ 急降
  • 發作常在進食高碳水後、劇烈運動後、飲酒後
  • 急性期治療：口服 KCl + 非選擇性 β-blocker（propranolol），避免過度靜脈補 K+（可能 rebound hyperkalemia）
  • 根治 = 治好甲狀腺（whatever cause）

10.2.1.7 10.1.6 眼睛（Eyes）— 非 Graves-specific 部分

這段的重點是先分辨哪些眼症是「所有 thyrotoxicosis 共通」，哪些是 Graves 特有（infiltrative orbitopathy）。

所有 thyrotoxicosis 都可能有（adrenergic tone 引起）：

  • Lid retraction（上下眼瞼縮，露出 sclera） → 典型「瞪視（stare）」
  • Lid lag（von Graefe sign）：病人眼球向下看，上眼瞼追不上
  • Globe lag：眼球向上看時，眼球比上眼瞼慢

Graves 特有（infiltrative autoimmune orbitopathy） → 見 10.4 細講：proptosis、extraocular muscle enlargement、chemosis、optic nerve compression 等。

鑑別重點：Lid retraction 可以在 toxic nodular goiter 看到（adrenergic），proptosis 只在 Graves 看到。

10.2.1.8 10.1.7 皮膚與毛髮（Skin and Hair）

  • 皮膚：溫暖、潮濕（vasodilation + 多汗）；手肘光滑粉紅；面色 rosy；palmar erythema（像 liver palm）；telangiectasia
  • 毛髮：細、脆、容易掉
  • 指甲：軟、脆；典型但少見的 Plummer nails — onycholysis（甲床剝離），典型侵犯第 4、5 指
  • Vitiligo 與自體免疫甲狀腺共病（都是 autoimmune 體質）

10.2.1.9 10.1.8 呼吸系統（Respiratory System）

嚴重 thyrotoxicosis 的 dyspnea 機轉有幾個：

  1. 呼吸肌無力 → Vital capacity 下降
  2. 運動時 ventilation 相對於 O2 uptake 不成比例地上升（但 diffusing capacity of lung 是正常的 — 這是跟 pulmonary disease 的區分點）
  3. 整體氧耗量上升 → 既有慢性肺病者症狀惡化

10.2.1.10 10.1.9 消化系統（Alimentary System）

  • 食慾↑（輕症不一定有；重症食量怎麼加都追不上）
  • 排便次數↑；真正 diarrhea 其實少，但排便快
  • 胃排空、腸蠕動加速 → 輕度脂肪吸收不良（治療後會恢復）
  • Celiac disease 與 Graves 共病率比以往認知的高 — 病人如果頑固性 GI 症狀要想到
  • Pernicious anemia 盛行率↑（autoimmune 體質）
  • 肝功能異常：重症常見 — hypoalbuminemia、ALT ↑、bone 或 liver origin ALP ↑
  • 在治療前時代，thyrotoxicosis 病人死於 progressive hepatomegaly + jaundice 並不罕見（多半受 heart failure 惡化）

10.2.1.11 10.1.10 骨骼（Skeletal System: Calcium and Phosphorus Metabolism）

核心概念：Thyrotoxicosis = 高骨轉換（high bone turnover）狀態。

  • Urinary Ca、PO4 排泄↑
  • Bone resorption > formation → 淨 demineralization
  • Urinary collagen breakdown products（teleopeptides）↑
  • 長期：osteopenia / osteoporosis，病理性骨折，老年女性風險特別高
  • 機轉：T3 直接透過 osteoclast 核內受體 → 骨吸收加速
  • TSH 本身也可能有獨立作用（某些研究顯示 TSH 抑制 osteoclast、促進 osteoblast），在 hyperthyroidism 下 TSH 被壓 → 骨保護作用消失

臨床重要性（考試常考）：

  • Subclinical hyperthyroidism 長期未治療 → 骨密度加速流失，特別是停經後婦女
  • 治療 thyrotoxicosis 後，年輕病人多半骨密度恢復，但不是全部；停經後女性常需加上抗骨鬆治療（bisphosphonate 或依個別情境用 denosumab）
  • 2022 年以來 ATA / ETA 指引強調：subclinical hyperthyroidism + 停經後女性 → 積極治療的門檻要放低

10.2.1.12 10.1.11 腎臟、水電解質（Kidney / Fluid / Electrolytes）

  • GFR 輕微↑（renal blood flow 增加）
  • 夜尿（輕度 polyuria）常見
  • Hypercalciuria 如前述
  • Thyrotoxicosis 不是典型的 SIADH / DI 病因，但嚴重時可有輕度 hyponatremia（與代謝亢進、food intake 異常、藥物相關）

10.2.1.13 10.1.12 造血系統（Hematopoietic System）

  • 正常情況下 RBC volume 會適度增加以配合代謝需求
  • Pernicious anemia 共病率↑（如 10.1.9）
  • White blood cell count 通常正常，但嚴重 Graves 可有 neutropenia — 這個很重要，因為之後若要用 antithyroid drug（methimazole / PTU）要先 baseline CBC（後面 10.3 會再提）

10.2.1.14 10.1.13 內分泌、生殖系統（Endocrine / Reproductive）

  • 女性：月經量減少、偶爾無月經；不孕率上升；流產率↑
  • 男性：gynecomastia（SHBG 升高，estrogen:testosterone 相對比例改變）；libido、erection 可受影響
  • Adrenal：cortisol turnover 加速，clearance 變快但 total production 也增加 → 平衡點通常正常，但嚴重 thyrotoxicosis 遇到 stress 有 adrenal insufficiency 風險
  • Pituitary：TSH 被抑制（除 TSH-oma 之外的所有 hyperthyroidism 都是）

10.2.1.15 📝 10.1 練習題（3 題，A-E 單選 + 詳解）

Q1. 一位 72 歲女性因為反覆心悸、呼吸困難與下肢水腫被送急診。心電圖為 atrial fibrillation with rapid ventricular response，BP 142/58 mmHg，HR 130 bpm。病人否認甲狀腺病史。Physical exam 除了 fine tremor 外並無 goiter、無 proptosis。下列何者是此病人最可能的臨床診斷？

  1. Hyperthyroid storm
  2. Apathetic thyrotoxicosis (masked hyperthyroidism)
  3. Subclinical hypothyroidism 引發的 AF
  4. Toxic nodular goiter 合併 Graves orbitopathy
  5. Painless thyroiditis

Answer：(B) Apathetic thyrotoxicosis

詳解： - 年長女性呈現「不典型 thyrotoxicosis」— 只有 AF、心衰、weight loss 表現，缺乏年輕病人典型的 adrenergic symptoms（焦慮、多汗）— 這就是 apathetic / masked thyrotoxicosis 的定義。 - (A) 錯：Storm 要有更明顯 decompensation（fever、altered mentation、GI symptom、BP 極端），此 case 尚未達 Burch-Wartofsky 20 分門檻。 - (C) 錯：Subclinical hypothyroidism 跟 AF 沒有強因果關係，真正跟 AF 高度相關的是 TSH 被壓制（Framingham: >60 歲 TSH↓ → AF 風險 ×2.8）。 - (D) 錯：physical exam 沒 goiter 也沒 proptosis，不支持 Graves orbitopathy。 - (E) 錯：Painless thyroiditis 症狀常幾週內急性起，老年人不是典型族群，且通常不以 AF 首發。 - 考試 pearl：老人「不明原因的 AF」一律驗 TSH；TSH 被壓就要往 thyrotoxicosis 方向走，不論有沒有典型症狀。

Q2. 一位 32 歲亞裔男性因為劇烈運動後突發全身無力被送急診，意識清楚。檢驗：K+ 1.9 mEq/L、TSH < 0.005 μIU/mL、FT4 2.8 ng/dL。下列處置最適當？

  1. 靜脈快速補 KCl 40 mEq over 1 hour
  2. 口服 KCl + propranolol
  3. 立即啟動 RAI 治療
  4. Hydrocortisone 100 mg IV
  5. Methimazole 40 mg 立即給予

Answer：(B) 口服 KCl + propranolol

詳解： - 這是經典 Thyrotoxic Periodic Paralysis（TPP, hypokalemic type）。亞裔男性、運動後、低血鉀 + thyrotoxicosis 證據 → 診斷成立。 - 治療原則：口服 KCl + 非選擇性 β-blocker（propranolol）。propranolol 抑制 Na-K ATPase、阻斷細胞內鉀的流向，同時抑制 T4→T3 peripheral deiodination（多一項好處）。 - (A) 錯：急速靜脈補 K+ 會造成 rebound hyperkalemia — 因為 TPP 的 K+ 是「位移」不是「真的 total body 缺」；肌肉恢復活動後 K+ 從細胞內跑出來會疊加造成高血鉀。補鉀要慢、少量、口服優先。 - (C) 錯：RAI 是根治方案但急性期不做，且要先控 thyrotoxicosis。 - (D) 錯：沒有腎上腺不全的臨床表現，不是首選。 - (E) 錯：Methimazole 是根治藥物之一，但急性期目的是鉀回復 + 肌力恢復，ATD 不是第一步。治好甲狀腺是長期目標。 - 考試 pearl：TPP 高發於亞洲 / 拉丁男性，台灣專科考高頻；記住「慢補鉀 + propranolol」的反直覺處置。

Q3. 關於 thyrotoxicosis 與心血管系統之敘述，下列何者錯誤？

  1. Peripheral vascular resistance 下降是因為 nitric oxide 經 PI3K/AKT pathway 生成增加所致
  2. Pulse pressure 變寬（systolic↑、diastolic↓）
  3. Cardiac output 增加主要來自 heart rate 上升，嚴重時才伴隨 stroke volume 上升
  4. 合併 atrial fibrillation 時應立即 cardioversion，不需等甲狀腺治療
  5. 老年人 thyrotoxicosis 出現 AF 的比例可達 ~25%

Answer：(D) — 此敘述錯誤

詳解： - (D) 錯（為答案）：Thyrotoxicosis 合併 AF 時，不應立即 cardioversion。先把甲狀腺毒症治好，約 60% 的病人會在 4 個月內自發回復 sinus rhythm。強行 cardioversion 在毒症未控時 recurrence 率極高。 - (A) 對：NO 經 PI3K/AKT pathway 是 Williams 15e 明確提到的 PVR↓ 機轉。 - (B) 對：systolic↑ + diastolic↓ → pulse pressure 變寬，這是 thyrotoxicosis 經典 bedside finding。 - (C) 對：早期 HR 上升主導 CO↑，嚴重時才出現 SV↑。 - (E) 對：老年 thyrotoxicosis AF 盛行率 ~25%；也是為什麼老人 AF 一定要驗 TSH。 - 考試 pearl：AF + thyrotoxicosis 的 bedside algorithm 是「控甲 → 60% 自發回復 → 未恢復者再考慮 rhythm control」；anticoagulation 的決策獨立於上述，要看 CHA₂DS₂-VASc 與年齡。

10.2.2 10.2 Laboratory Diagnosis（實驗室診斷）

10.2.2.1 📌 Section 開宗

Thyrotoxicosis 的實驗室診斷其實不難，TSH 永遠是第一步。只要 TSH < 0.1 mU/L + FT4 升高，thyrotoxicosis 這件事就成立。難的是下一步：知道病人是「自己的甲狀腺過度產」還是「別的地方過度釋出」？這兩類的治療方向完全不同，ATD 對 Graves 有效、對 thyroiditis 無效甚至有害。

我們在本節要依序看三件事：

  1. 第一步：甲狀腺功能檢驗三軸 — TSH / FT4 / FT3 的 pattern 判讀
  2. 第二步：用 radioactive iodine uptake（RAIU） 分 endogenous 產 vs thyroiditis / 外源性釋出
  3. 第三步：抗體 + 超音波 + scintigraphy 把具體病因釘牢

10.2.2.2 10.2.1 TSH / FT4 / FT3 三軸判讀

TSH（thyroid-stimulating hormone）

  • 第三代 sensitive TSH assay（LOD < 0.01 mU/L）是目前的 standard of care
  • TSH < 0.1 mU/L 是 thyrotoxicosis 的 threshold；< 0.01 mU/L 通常代表已經 full-blown
  • 例外：TSH 升高 + thyrotoxicosis = TSH-oma（rare）、或 assay artifact（heterophile antibody 偽陽性，需換另一 lab 驗證，見 Ch 4、Ch 6）

FT4 與 FT3 的相對型態（專科考必考）

Pattern 機轉 常見病因
FT3 ↑↑ > FT4 ↑（T3-toxicosis） 甲狀腺自己在產：產多 T3 Graves 早期、toxic nodule / MNG、碘缺乏地區
FT4 ↑↑ > FT3 ↑ T4 先被釋放，周邊 deiodinase 還沒追上 Thyroiditis（de Quervain、painless、postpartum）、exogenous levothyroxine 攝取
FT4 ↑、FT3 normal 早期 subclinical 或 assay issue 需追蹤

意思就是說： - 病人 FT3 單獨飆高、FT4 只有邊緣高 → 想 Graves / toxic nodule - 病人 FT4 飆高、FT3 比例沒那麼高 → 想 thyroiditis 或病人自己多吃 levothyroxine

Total T4 / Total T3 的現在角色：SHBG、懷孕、estrogen therapy 會改變 total hormone 但不改 free，所以現代主要看 free；total 只用來 cross-check（例如懷疑 assay interference）。

10.2.2.3 10.2.2 RAIU（Radioactive Iodine Uptake）— 病因鑑別的關鍵

這是本節的核心考點。在 TSH 被壓制的前提下，24-hour RAIU 的結果把 thyrotoxicosis 分成兩大類（Fig. 10.1）：

RAIU 正常或升高（甲狀腺自己在產過量）

  • Graves disease：diffuse 攝取
  • Toxic nodular goiter（TMNG）：多處 focal 攝取（patchy）
  • Toxic adenoma：單處 focal hot（其他 suppressed）
  • TSH-producing pituitary tumor（TSH 反而正常或升高）
  • hCG-induced hyperthyroidism：trophoblastic tumor、hyperemesis gravidarum

RAIU 極低（< 5%）— 非自產型

  • Thyroiditis（subacute / painless / postpartum）— 甲狀腺被破壞，儲存的 hormone 釋出
  • Exogenous thyroid hormone 攝取（factitious thyrotoxicosis）
  • Iodine excess（Jod-Basedow）早期、或 iodine induced 後期
  • Struma ovarii（卵巢 teratoma 含 ectopic thyroid tissue）
  • Metastatic functional thyroid carcinoma

考試陷阱 — RAIU 低 ≠ 一定是 thyroiditis

  • 最常見的「假的 RAIU 低」是最近有碘接觸：CT contrast、angiography、amiodarone、海帶昆布大量攝取
  • 碘接觸後 RAIU 可以被壓 3-6 個月
  • 確認方法：24-hour urinary iodine
    • 正常尿碘：100-199 μg/L
    • 碘 load 過後可 > 1000 μg/L
  • 所以問診時「最近有沒有做過 CT 打顯影？」「最近有沒有吃很多海帶？」一定要問

那如果病人懷孕 / 哺乳不能做 RAIU 呢？我們就改用： - TRAb 高度陽性 → Graves 幾乎成立 - Thyroid Doppler ultrasound：hypervascular diffuse 型態 → Graves；hypovascular → thyroiditis - Thyroglobulin（Tg）：thyroiditis 會升高（腺體破壞釋出），factitious 會很低（外源性抑制腺體產 Tg）

10.2.2.4 10.2.3 抗體檢驗（Thyroid Autoantibodies）

TRAb（TSH Receptor Antibody）

  • 統稱 TSHR-Ab，有三種功能：
    1. Stimulating（TSI, thyroid-stimulating immunoglobulin） → Graves hyperthyroidism 主角
    2. Blocking（TBAb） → autoimmune hypothyroidism（Hashimoto）的部分亞型
    3. Neutral → 無功能
  • 臨床檢驗分兩代：
    • 第二代 TBII assay（competitive binding）：靈敏度 95-99%，但不分 stimulating / blocking
    • 第三代 bioassay / cAMP assay：可區分 stimulating vs blocking
  • 2022 年 ATA 指引 建議：診斷 Graves 時 TRAb 應 first-line（取代純 RAIU）— 非侵入、無 radiation、懷孕可做
  • TRAb 強度 > 5-10 IU/L 與：活動性 Graves orbitopathy、胎兒/新生兒甲狀腺功能異常風險相關
  • 治療過程 TRAb 下降 → 停 ATD 的參考依據（但不是唯一）

TPOAb / TgAb（Hashimoto 相關）

  • TPOAb（thyroid peroxidase antibody）：Hashimoto、postpartum thyroiditis、Graves 也可共存
  • TgAb（thyroglobulin antibody）：多伴 TPOAb；Tg 測量時 TgAb 會干擾，需一起驗

健保給付重點（台灣）：

  • TSH + FT4 是 first-line，事前不必審查，thyrotoxicosis 臨床疑似就可開
  • TRAb 健保給付限定於「甲狀腺機能亢進症之病因鑑別」，一次就診給付 1 次
  • Thyroid scintigraphy + RAIU 需事前申請；目前醫學中心多採 I-123 或 Tc-99m pertechnetate

10.2.2.5 10.2.4 甲狀腺超音波與 Doppler

甲狀腺超音波 + colour Doppler 在 2020 年後成為 thyrotoxicosis bedside 的 extension：

診斷 US 所見 Doppler
Graves 擴散性 goiter、hypoechoic（低回音）、heterogeneous hypervascular，俗稱 “thyroid inferno”
Toxic MNG 多結節 部分結節 hypervascular
Toxic adenoma 單結節（≥ 2 cm 常見） 結節 hypervascular，其他 parenchyma 低血流
Thyroiditis（subacute） Hypoechoic 塊狀病灶、疼痛時部位明顯 Hypovascular（關鍵鑑別）
Thyroiditis（painless/postpartum） Diffuse hypoechoic、無痛 Hypovascular

寧可先做 US，也不要急著 RAIU：US 無 radiation、可用於懷孕、可立即床邊做、能同時看 nodule 需不需要 FNA。

10.2.2.6 10.2.5 Thyroid Scintigraphy（核醫掃描）

  • 核種：I-123（半衰期 13.2 小時、理想）、Tc-99m pertechnetate（便宜、半衰期 6 小時、台灣多用）
  • 用來看攝取 pattern：
    • Diffuse uniform uptake → Graves
    • Focal hot spot + 背景 suppressed → Toxic adenoma
    • Multi focal → Toxic MNG
    • Absent / very low uptake → thyroiditis、exogenous、iodine load

注意 scintigraphy vs RAIU 的差異： - Scintigraphy = 影像（看 pattern） - RAIU = 數字（量化攝取百分比） - 通常一起做，相輔相成

10.2.2.7 10.2.6 其他支持性檢驗

  • ESR（紅血球沉降速率）：subacute thyroiditis 典型 > 50 mm/hr（de Quervain 的經典特徵）
  • Thyroglobulin（Tg）：
    • Thyroiditis ↑↑（腺體 storage 被釋出）
    • Factitious（外源性）Tg 非常低（因為外源 T4 抑制 Tg production）→ 這是唯一能 100% 抓到 levothyroxine 偷吃的實驗室線索
  • CBC + LFT + electrolyte：baseline，因為 ATD 可能引起 agranulocytosis、肝炎；RAI 治療前也要確認

10.2.2.8 📝 10.2 練習題（3 題，A-E 單選 + 詳解）

Q1. 一位 45 歲女性因心悸就診，TSH 0.005 μIU/mL、FT4 3.1 ng/dL、FT3 850 pg/dL。Thyroid ultrasound 顯示 diffuse goiter with hypovascular pattern。她 2 個月前因腹部不適接受過腹部 CT with contrast。下列最合理的 next step？

  1. 24-hour RAIU
  2. 24-hour urinary iodine + TRAb
  3. 立即啟動 methimazole 30 mg/day
  4. 立即轉介 RAI 治療
  5. Thyroid biopsy (FNA)

Answer：(B) 24-hour urinary iodine + TRAb

詳解： - 病人有 recent iodine load（CT with contrast）→ RAIU 結果會被壓制，做了也無法解讀 - 24-hour urinary iodine 可以量化碘暴露程度（正常 100-199 μg/L，carbon load 後 > 1000） - TRAb 非侵入性、無 radiation，可以直接確認 Graves - Hypovascular pattern 不典型 Graves（Graves 應 hypervascular “thyroid inferno”），需再驗證 - (A) 錯：iodine load 會讓 RAIU 失真；先用 urinary iodine 判斷是否適合做 - (C) 錯：病因未釐清前不啟動 ATD；若其實是 iodine-induced 或 thyroiditis，ATD 無效 - (D) 錯：同上，病因未定不能 RAI - (E) 錯：FNA 用於 nodule 細胞學，跟 thyrotoxicosis 鑑別無關 - 考試 pearl：碘 load 史一定要問；CT 顯影、amiodarone、海帶、kombu 都會壓 RAIU 3-6 個月

Q2. 一位 28 歲女性懷孕 10 週時被診斷 thyrotoxicosis：TSH < 0.005、FT4 2.8 ng/dL、FT3 420 pg/dL。懷孕禁忌 RAIU。下列何項檢驗對於鑑別 Graves vs **gestational transient thyrotoxicosis（hCG-induced）最具診斷價值？

  1. TPOAb
  2. Thyroid scintigraphy
  3. TRAb
  4. Thyroglobulin
  5. 24-hour urinary iodine

Answer：(C) TRAb

詳解： - 懷孕期 thyrotoxicosis 兩大常見病因：Graves（需要積極治療）vs hCG-induced gestational transient thyrotoxicosis（gestational transient，通常 18-20 週自然緩解） - TRAb 陽性 → 強烈指向 Graves，需治療 + 考慮對胎兒影響 - TRAb 陰性 + 症狀 mild + hyperemesis gravidarum → gestational transient，通常只要 supportive - (A) TPOAb 在 Hashimoto、postpartum thyroiditis 常見，無法區分 Graves vs gestational - (B) Scintigraphy 懷孕禁忌（胎兒 radiation exposure） - (D) Thyroglobulin 在 gestational transient 和 Graves 都可能升高，鑑別度低 - (E) Urinary iodine 跟 Graves vs gestational 鑑別無關 - 考試 pearl：孕婦 thyrotoxicosis 的診斷是 TRAb + US + clinical；RAIU 與 scintigraphy 絕對禁忌

Q3. 關於 thyrotoxicosis 的實驗室檢驗，下列敘述何者錯誤？

  1. Thyrotoxicosis 的 sensitive TSH cut-off 為 < 0.1 mU/L
  2. T3-toxicosis 典型表現為 FT3 升高幅度 > FT4
  3. Thyroiditis 的典型 FT4 變化大於 FT3
  4. Factitious thyrotoxicosis（偷吃 levothyroxine）特徵為 Tg 反而升高
  5. Tc-99m pertechnetate scintigraphy 可評估攝取 pattern 以鑑別病因

Answer：(D) — 此敘述錯誤

詳解： - (D) 錯（為答案）：Factitious thyrotoxicosis（病人偷吃 T4）由於外源性 T4 抑制內源性 TSH → 抑制 Tg production → Tg 反而非常低。「Tg 低 + thyrotoxicosis」幾乎是 factitious 的 signature。 - (A) 對：sensitive TSH assay < 0.1 mU/L 是 thyrotoxicosis 的 biochemical threshold - (B) 對：自產型 thyrotoxicosis FT3 比例較高，因為甲狀腺產 T3 > T4 - (C) 對：Thyroiditis 釋放的主要是 storage 中的 T4，FT4 上升幅度 > FT3 - (E) 對：Tc-99m pertechnetate scintigraphy 是台灣常用的 scan，用於看攝取 pattern - 考試 pearl：偷吃 levothyroxine 的 4 連線索 — TSH↓、FT4↑、Tg↓、RAIU↓。看到 Tg 很低的 thyrotoxicosis 就要直問病人有沒有自行服藥。

10.2.3 10.3 Graves Hyperthyroidism（格雷氏甲狀腺機能亢進症）

10.2.3.1 📌 Section 開宗

Graves hyperthyroidism 是碘充足國家（含台灣）最常見的 hyperthyroidism 病因。它在本章有 1300+ 行原文，是真正的主菜。我們把它拆成上半部（流行病學、免疫病理、臨床表現、實驗室診斷）與下半部（治療三選項 ATD / RAI / 手術 + 懷孕專章 + 追蹤）。

核心身份：Graves = 多系統自體免疫疾病，機轉是 TSH receptor antibody（TSHRAb / TRAb）停不下來地刺激甲狀腺 → hyperthyroidism + 眼病變 + 皮膚病變（pretibial myxedema）三聯的「Merseburg triad」。

幾個開頭要釘住的事實：

  • 女男比 4:1（最常考的 ratio）
  • 全球盛行率 1-5%，年發生率 20-50 / 100,000 / 年
  • 平均發病 47 歲（不是年輕人的病！）
  • 兒童 Graves 相對罕見；13 歲後 incidence 開始爬升，30 歲後平穩
  • 診斷時 症狀已存在 < 6 個月 者占 61%
  • 家族史 AITD 陽性率 50%
  • 現代 Graves 的表現比過去輕（早診斷、碘營養改善、吸菸下降）

10.2.3.2 10.3.1 Clinical Presentation（臨床表現）

典型主訴：體重減輕（食慾反而↑）、heat intolerance、多汗、心悸、fine finger tremor、緊張、軟便。

Goiter：

  • 約 50% 有明顯 goiter，另一半 goiter 很小甚至摸不到
  • 典型是擴散性、質地軟到中等 firm、表面平滑
  • 嚴重時上下極可觸診 thrill（甲狀腺上下動脈入口）+ 聽診 systolic bruit
  • 若摸到單一 nodule → 要懷疑 Graves 合併 thyroid cancer（cross reference thyroid cancer 章節），不能只當作 Graves 本身
  • 老年人 Graves goiter 常很小 / 不明顯

GO（Graves orbitopathy）：

  • 診斷 Graves hyperthyroidism 當下 26% 已有 GO，之後再 9% 發作
  • 累計終身 35% Graves 病人會有 GO
  • 詳細內容見 10.4

疾病嚴重度分層（以 Merseburg triad 嚴重度：FT4、甲狀腺大小、GO 評分）：

嚴重度 占比
重度 44%
中度 34%
輕度 22%

10.2.3.3 10.3.2 Pathology（病理）

  • 甲狀腺均一性擴大（diffuse toxic goiter），幾乎沒有單側 Graves
  • Follicles 小、lined with hyperplastic columnar epithelium（不再是 cuboidal）
  • Colloid 稀少、邊緣 scalloped + 有 vacuolization
  • Papillary projections 往 follicle 腔內突出
  • Vascularity ↑（這就是 US Doppler “thyroid inferno” 的組織學基礎）
  • 淋巴細胞浸潤：B cells、Th1、Th2（少量 Th17、Treg）；B-cell germinal centers 比 Hashimoto 少
  • 甲狀腺上皮細胞 HLA class II 表達上調（正常甲狀腺不表現 class II）
  • ATD 治療後 hyperplasia 和 vascularity 消退、papillary 退縮、follicle 恢復 colloid 充填

10.2.3.4 10.3.3 Immunopathogenesis（免疫病理）

一張圖先抓核心：

Genetic susceptibility（HLA、CTLA4、PTPN22、CD40、TSHR）
    ↓ ＋
Environmental trigger（iodine load、smoking、postpartum、stress、HCV）
    ↓ ＋
Female sex / parity（存在性因子）
    ↓
Central + peripheral tolerance 失效
    ↓
TSHR-reactive T cells 活化 → B cells 活化 → 產生 stimulating TRAb
    ↓
TRAb 結合 TSHR α-subunit → 經 Gαs / Gq pathway 刺激
    ↓
甲狀腺細胞增生 + hormone 合成釋放 + vascularity ↑
    ↓
Thyrotoxicosis + 甲狀腺外（eye、skin）TSHR 受影響

考試重點：

  1. TSHR 的 α-subunit 是真正的 autoantigen（holoreceptor 切開後 α 被 shed 出細胞膜成為 free antigen）
  2. TRAb 的三類功能：stimulating（主角）、blocking（少數 → Hashimoto 亞型）、neutral
  3. Stimulating TRAb 主要是 IgG1 subclass，由 Th1 induced → Graves 是 Th1-dominant 疾病
  4. Treg 在 Graves 病人周邊血少、Th17 多 — methimazole 治療後會恢復正常（現代 monitoring response 的理論基礎）
  5. TPOAb 在 70% 的 Graves 也陽性 — 不要以為 TPOAb 只代表 Hashimoto
  6. RAI 治療後 TRAb 反而會升高（damaged follicular cells 釋出更多 α-subunit）→ 是 GO 惡化的機轉之一

10.2.3.5 10.3.4 Etiology — 誰會得 Graves？

Existential Factors（存在性因子）

  • 女性 preponderance（4:1）原因仍不完全清楚，主要假說：
    • Skewed X-chromosome inactivation（XCI） — meta-analysis OR 2.54
    • FOXP3（Treg 關鍵基因，位於 X 染色體）的 polymorphism
    • Fetal microchimerism（胎兒細胞殘留母體）角色不定
  • Parity（生育）：有小孩比無小孩的女性 RR 1.19
  • Postpartum onset 占所有女性 Graves 的 7.2%

Genetic Variants（基因）

  • 雙胞胎研究：79% liability 歸因於基因
  • 已知 susceptibility genes：
    • 甲狀腺特異：TSHR、Tg
    • 免疫調節：HLA、CD25、CD40、CTLA4、PTPN22
  • 以上加總僅解釋 ~10% heritability，代表還有很多未知 loci
  • HLA class I（HLA-C）比 class II 更強相關於 Graves（Caucasians 資料）— 這跟 Hashimoto 主要是 class II 不同
  • PTPN22 gene 變異有 gene-dose effect（基因量決定 age of onset）

Environmental Insults（環境）

因素 作用 臨床意義
吸菸 OR 3.30（current smokers vs never smokers） 戒菸後風險幾年內回復；GO 風險特別強，Graves 病人必須強烈衛教戒菸
Iodine fortification 初期 thyrotoxicosis incidence↑（主要是 toxic MNG + Graves），長期下降 台灣 1967 年起鹽加碘；近年碘營養良好
Alcohol（moderate） OR 0.22-0.56 保護作用（劑量依賴） 有趣但不建議「喝酒預防 Graves」— 其他 harm 蓋過 benefit
Selenium 跟自體免疫甲狀腺炎有關、跟 Graves 無直接相關 考試陷阱：別搞混 Selenium 在 GO 是 mild-to-moderate 有 benefit（EUGOGO 建議），但在預防 Graves hyperthyroidism 本身沒有證據
Stress 重大情緒 stress 前後 Graves 發作有相關 產婦、喪親、重大變故後要警覺
Infection Yersinia enterocolitica 分子模擬（molecular mimicry）有理論基礎但流行病學未證實；HCV 與 autoimmune thyroiditis 明確相關 HCV 病人啟動 IFN 治療前後驗甲狀腺
Drugs Amiodarone、lithium、IFN-α、IL-2、checkpoint inhibitor（ICI） 都可誘發，詳見 10.12 和藥理章節

那如果病人問「我為什麼會得 Graves？」

我們可以這樣說：「基因體質打底（約 79% 責任）+ 環境誘發（吸菸、產後、壓力、最近碘過量）+ 女性因子，這三個一起，讓 T 細胞失控去攻擊甲狀腺。治療目標是把免疫反應壓下去，或直接把甲狀腺處理掉（RAI / 手術）。」

10.2.3.6 10.3.5 Laboratory Diagnosis of Graves（Graves 特有的實驗室診斷）

除了 10.2 的通用 thyrotoxicosis diagnostic workup，Graves 特異的檢驗重點：

  1. TRAb（TSI 或 TBII）陽性 — 幾乎是 Graves 的 signature；> 5-10 IU/L 與 GO 活動性、胎兒甲狀腺風險相關
  2. Thyroid ultrasound + Doppler — diffuse goiter + hypervascular “thyroid inferno”
  3. Scintigraphy（需要時）— diffuse homogeneous uptake
  4. TPOAb 常陽性（~70%） — 支持自體免疫，但不能用來區分 Graves vs Hashimoto
  5. 抽血注意事項：
    • TSH assay 低於 0.005 mU/L 時 FT4 升高才算 full-blown
    • Subclinical Graves：TSH ↓、FT4 / FT3 正常 — 後面 10.10 專講

特殊情況的 lab 判讀：

  • Pregnancy：hCG 導致 TSH 生理性下降（first trimester），此時 Graves 的 TSH 可能更低，但 hCG-induced gestational thyrotoxicosis 也可以 TSH ↓，TRAb 是關鍵
  • RAI 治療後 TRAb 可能反升 — 這不是治療失敗，是 α-subunit 釋放
  • Assay interference：抗-animal IgG（heterophile antibody）可以讓 TRAb / TSH 都 falsely 升高 — 換另一 platform 重驗

10.2.3.7 📝 10.3 練習題（上半 part — 3 題，A-E 單選 + 詳解）

Q1. 一位 35 歲女性生產後 6 個月出現心悸、體重減 4 公斤、手抖。TSH 0.01 μIU/mL、FT4 2.5 ng/dL、FT3 420 pg/dL。TRAb 強陽性（8.5 IU/L）、TPOAb 陽性、thyroid US 顯示 diffuse goiter with hypervascular “thyroid inferno” pattern。下列何項是她最可能的診斷？

  1. Postpartum thyroiditis
  2. Graves hyperthyroidism（postpartum flare）
  3. Hashimoto thyroiditis 急性惡化
  4. Silent thyroiditis
  5. Factitious thyrotoxicosis

Answer：(B) Graves hyperthyroidism

詳解： - 產後 Graves 並不少見（佔女性 Graves 的 7.2% 是產後發作） - 關鍵分辨線索：TRAb 強陽性 + Doppler hypervascular 幾乎 100% 指向 Graves - (A) Postpartum thyroiditis 的 Doppler 是 hypovascular，TRAb 陰性 - (C) Hashimoto 急性期雖可短暫 thyrotoxic phase（“Hashitoxicosis”），但 Doppler 不會 hypervascular，TRAb 不會 8.5 這麼高 - (D) Silent thyroiditis 也是 hypovascular + TRAb 陰性 - (E) Factitious 的 Tg 會非常低，case 沒提但 Doppler hypervascular 本身就排除 - 考試 pearl：TPOAb 陽性在 Graves（~70%）和 Hashimoto 都會有，不能單獨用來鑑別；真正鑑別靠 TRAb + Doppler

Q2. 關於 Graves disease 的免疫病理機轉，下列敘述何者正確？

  1. Graves 的真正 autoantigen 是 TSH receptor 的 β-subunit
  2. Stimulating TRAb 主要屬 IgG4 subclass，反映長期 Th2 免疫
  3. Graves 是 Th1-dominant cytokine 疾病，stimulating TRAb 以 IgG1 為主
  4. TPOAb 陽性是排除 Graves 的診斷依據
  5. Graves 病人 peripheral blood 的 Treg 會上升以反映 activation

Answer：(C) Graves 是 Th1-dominant 疾病

詳解： - (C) 對：stimulating TRAb 主要 IgG1（Th1-induced）→ Graves 是 Th1-dominant 疾病。這跟 Hashimoto 的 cell-mediated immunity 印象不同，Hashimoto 的 TPOAb 也有 IgG4（Th2）成分。 - (A) 錯：真正 autoantigen 是 TSHR 的 α-subunit（holoreceptor 切割後被 shed 出細胞表面） - (B) 錯：stimulating TRAb 是 IgG1（Th1），不是 IgG4 - (D) 錯：TPOAb 在 Graves 70% 陽性，不能排除 Graves - (E) 錯：Graves 病人 Treg 下降、Th17 上升 — methimazole 治療後恢復 - 考試 pearl：記住三個 pathogenesis 高頻考點：α-subunit autoantigen / IgG1 subclass / Th1-Th17 dominance

Q3. 下列何者不是 Graves disease 已確立的環境 trigger？

  1. Iodine fortification 初期暴露
  2. Tobacco smoking（current smokers OR ~3.3）
  3. Postpartum period
  4. Low dietary selenium intake
  5. Hepatitis C virus infection

Answer：(D) Low selenium — 此非 Graves trigger

詳解： - (D) 錯（為答案）：Selenium 缺乏在中國 population-based study 顯示與 autoimmune thyroiditis（Hashimoto）有關、與 Graves hyperthyroidism 無直接相關。Selenium 在 GO（mild-to-moderate）治療有 benefit（EUGOGO 建議 6 個月 200 μg/day），但不是用來預防 Graves 本身。 - (A) 對：碘 fortification 初期 thyrotoxicosis incidence 上升（含 toxic MNG + Graves），長期下降 - (B) 對：smoking OR 3.30（current vs never），戒菸幾年後風險降回 baseline - (C) 對：產後 Graves 佔女性 Graves 的 7.2% - (E) 對：HCV 與 autoimmune thyroiditis 明確相關；HCV 病人啟動 IFN 治療前後要驗 TSH - 考試 pearl：Selenium 的兩個記憶點：Graves 預防不有效 / GO 治療有效

10.2.3.8 10.3.6 治療總覽（Three Treatment Options）

Graves 的根本「免疫針對性治療」目前不存在。我們有三個「有效但不完美」的選項：

治療 優點 缺點 適合誰
ATD（thionamides） 非破壞性，可能 remission；懷孕可用 40-60% remission；1-3% 嚴重副作用（agranulocytosis、肝炎、vasculitis） 年輕、gland 小、TRAb 不高、沒有 GO、病人偏好保守
RAI（I-131） 單劑 90% 有效；outpatient；無手術風險 終身 hypothyroid（幾乎必然）；GO 惡化風險；pregnancy/lactation 禁忌；碘 load 後不能做 Gland 中等、relapse 後、ATD 無效 / 不耐受、老年無 severe GO
Surgery（total / near-total thyroidectomy） 一次根治；大 gland / compressive symptom 適用；癌症疑慮可處理 RLN injury 1-2%、hypoparathyroidism（transient 10-30%、permanent 1-3%）；依賴 experienced surgeon 極大 goiter、compressive symptom、懷疑 cancer、severe active GO、懷孕 second trimester 需立即處理者

重點觀念：

  • 死亡率：Danish population study 顯示 Graves hyperthyroidism all-cause mortality HR 1.42（心血管 + 肺疾病）
  • 累積 low TSH 時間 跟超額死亡率相關 → 積極治療、穩定 euthyroid 是有存活 benefit 的
  • RAI 治療病人長期心血管風險 > 手術；但 follow-up 若為 hypothyroid，反而 outcome 更好

10.2.3.9 10.3.7 Antithyroid Drugs（ATD / Thionamides）— 核心藥物

三個藥物與等效劑量：

藥 等效劑量 T½ 每日頻次
Methimazole（MMI），台灣 Thyrozol / Thioca 30 mg 6 hr 1 次（單日劑量）
Carbimazole（CBZ） — 肝代謝成 MMI 40 mg 視代謝成 MMI （台灣較少用）
Propylthiouracil（PTU），台灣 Procil / Polytu 400 mg 1.5 hr 3 次（每 8 hr）

機轉：

  • 三者都抑制 thyroid peroxidase（TPO）→ 阻 iodide oxidation / organification / iodotyrosine coupling → 阻 thyroid hormone synthesis
  • PTU 在「大劑量」時能抑制 peripheral T4→T3 deiodination（D1 enzyme） — MMI 無此效果 → 這是 thyroid storm 選 PTU 的 rationale
  • MMI 有免疫調節效應（降 HLA-DR on thyroid cells、降 intrathyroidal activated T cells、降 TRAb）— RAI 前 MMI pretreatment 可以 blunt 後續 TRAb 上升（glucocorticoids 做不到這個）

副作用（Table 10.3 — 嚴格記住）：

小副作用（~5%，可處理）

  • Skin rash、urticaria → antihistamine，多數不用停藥
  • 若是嚴重 allergy → 不能換另一 thionamide（cross-reactivity 高）

大副作用（< 5% but 嚴重）

副作用 發生率 特徵 處置
Agranulocytosis（ANC < 500/mm³） 0.28%（前 3 個月）；HLA-B/NOX3 易感族群 up to 1.2%；亞洲族群風險高 突發性，常伴 fever + 喉嚨痛 立即停藥 + 抗生素 + G-CSF；一旦發生永遠不能再用任何 thionamide
PTU fulminant hepatic necrosis 第三常見 drug-induced liver failure；占所有 drug-related liver transplant 10%；小孩風險 > 大人 任何時間發生，不一定 dose-dependent FDA 2009 黑框警告 — PTU 不當 first-line；只用於 pregnancy 第一孕期 / storm / MMI 無法用者
MMI hepatitis + cholestasis Dose-dependent 較輕，無報告 liver transplant 停藥 + supportive
ANCA-associated vasculitis Rare MMI early / PTU 累積時 停藥 + 必要時 steroid
MMI 急性胰臟炎 0.02-0.56% 前 3 個月風險高、老年 停藥

Monitoring 規範（ATA / ETA 共識）：

  • 啟動 ATD 前：baseline CBC with differential、LFT（AST/ALT/bilirubin/ALP）
  • 治療中：不建議 routine WBC monitoring（agranulocytosis 突發 1-2 天內發展完成，weekly CBC 抓不到）
  • 關鍵是 patient education：衛教書面給病人 — 發燒、喉嚨痛、jaundice、dark urine、light-colored stool → 立即停藥 + 聯繫醫師
  • ATD + agranulocytosis 症狀出現 → ER、CBC、抗生素 empirical

10.2.3.10 10.3.8 ATD 治療流程（Titration vs Block-and-Replace）

Titration method（台灣最常用）：

  1. Start dose：MMI 20-30 mg once daily
  2. 4-6 週 後 FT4 / FT3 normalize
  3. Taper to maintenance：5-10 mg MMI daily，維持 euthyroid
  4. 療程 12-18 個月
  5. 停藥後追蹤 remission

Block-and-replace：

  • 維持 high-dose MMI（20-30 mg）+ 加 LT4 補充（once euthyroid）
  • 優點：甲狀腺功能更穩定、抽血次數少
  • 缺點：MMI 副作用風險略高（因 dose 持續高）
  • Remission rate 與 titration 類似

Single daily dose 原則：MMI 單日一劑提升 compliance；PTU 必須 TID-QID（T½ 短）。嚴重 thyrotoxicosis 時 MMI 可暫時拆 BID。

TSH 為何會延遲 normalize？

  • FT4、T3 已正常但 TSH 仍 < 0.1 達數月常見
  • 原因：殘餘 TRAb 綁 pituitary folliculostellate cells 的 TSHR 抑制 TSH 釋放
  • 臨床意義：追蹤 FT4 / T3 為主，TSH 延遲 normalize 不算治療失敗

10.2.3.11 10.3.9 停藥時機與 Relapse Prediction（GREAT Score）

停藥時機：

  • 12-18 個月療程後
  • 停藥前驗 TRAb 是關鍵：
    • TRAb 陰性 → remission 機率高（可以停）
    • TRAb 仍陽性 → relapse 機率高，考慮延長 ATD

Remission rates：

  • 整體 40-60%
  • 藥物劑量、療程長短對 remission rate 影響不大
  • 非常長期 ATD（> 14 年） 兩個 systematic review 顯示 relapse 反而低 — 特別適合：老人、小孩、GO 優先者
  • 大部分 relapse 發生在停藥後第一年
  • Stress 事件（喪親、離婚、重大事故）顯著增加 relapse 風險
  • 終身 remission 約 1/3 的病人達成
  • Relapse 後選項：再 ATD、RAI、手術（依病人偏好 shared decision-making）

GREAT Score（Graves Recurrent Events After Therapy）— 2016 Vos 等人提出：

4 項 readily available 因子：

  1. 年齡
  2. FT4
  3. TBII（TRAb 定量）
  4. Goiter size（inspection + palpation）

分 Class I-III，predict 1 年 recurrence 概率：

  • Class I（低風險）：recurrence ~16% → 可選 ATD
  • Class II（中）：~44%
  • Class III（高）：~68% → 建議 definitive therapy（RAI 或手術）first-line

Clinical 應用：

  • 老人，goiter 小，FT4 不極端，TBII 低 → 低風險，ATD 合理
  • 年輕女性，大 goiter，TBII 極高（> 20 IU/L） → 高風險，先跟病人討論 RAI / 手術

10.2.3.12 10.3.10 其他輔助藥物

β-Blocker（症狀控制第一線）

  • Propranolol 優先：除了 β-blockade 還有 5’-deiodinase 抑制（降 peripheral T4→T3）
    • 80 mg/day → T3 降 20%
    • 160 mg/day → T3 降 30%
  • 適應症：心悸、手抖、焦慮、RHR > 90 或有心血管共病
  • 氣喘 / COPD 禁忌 propranolol → 改 atenolol（25-100 mg OD-BID）或 metoprolol（25-50 mg BID-TID）
  • 橋接角色：ATD / RAI 起效前 / 手術前 / storm 急性期

Iodine（Lugol / SSKI）

  • 機轉：抑制 hormone release（不是 synthesis） — 這跟 thionamide 不同
  • Plummer effect：iodine 迅速降低甲狀腺 hormone 釋放速率
  • Acute Wolff-Chaikoff effect：短期 organification 抑制（暫時性）
  • Iodine escape 現象：長期 iodine 治療效果會消失（不要跟 Wolff-Chaikoff escape 混）
  • 劑量：
    • Minimum effective：6 mg/day = 1/8 drop SSKI = 1 drop Lugol
    • 建議：SSKI 2-3 drops BID（不要太多，多不會更好）
  • 臨床場景：
    • 甲狀腺手術前 7-10 天 pre-op preparation（降血流 + 降 hormone 釋放）
    • Thyroid storm 急性期（必須先給 thionamide 1 小時後再給 iodine — 不然 iodine 反而 fuel the fire）
    • ATD 無法用但需快速壓 thyroid hormone（如 severe allergy）
  • 副作用：皮疹、drug fever、sialadenitis（流口水腫）、conjunctivitis、vasculitis、leukemoid eosinophilic granulocytosis

Lithium（300-450 mg q8h）

  • 抑制 hormone release（不影響 iodine accumulation，所以可搭配 RAI）
  • 僅用於：thionamide + iodine 雙重過敏、或 RAI 輔助

Selenium

  • 單純 Graves 預防 remission 無效（placebo-controlled trial）
  • Selenium + Vitamin D 缺乏者加上 MMI 可能加速 euthyroid → 有 value in nutrient-deficient subgroup
  • GO mild-to-moderate 有 benefit（EUGOGO 建議 200 μg/day × 6 個月）— 見 10.4

Cholecystographic agents（sodium ipodate、iopanoic acid）

  • 含碘顯影劑，快速降 T4 / T3
  • Sodium ipodate 500 mg/day × 5 天 → T3 normalize 100%
  • 目前已少用（可由 β-blocker + ATD + Lugol 取代）

Perchlorate

  • 抑制 thyroid iodide uptake
  • 目前只用於 type 1 amiodarone-induced thyrotoxicosis（見 10.12）

10.2.3.13 10.3.11 Radioiodine（RAI / I-131）

原理：I-131 被甲狀腺攝取後釋放 β 粒子 → 甲狀腺細胞毒性 → ablation

適應症：

  • ATD relapse 後 definitive therapy
  • 大 gland（> 80g）或需要單次處理者
  • 病人偏好非手術 definitive
  • 老年、心血管風險高者
  • Toxic adenoma、Toxic MNG 也可以用（後面 10.8-10.9）

禁忌：

  • 絕對：pregnancy、lactation
  • 相對：severe active GO（可能惡化，見 10.4）、大 compressive goiter、最近碘 load（CT contrast、amiodarone）

準備步驟：

  1. Pre-treatment MMI 若嚴重 thyrotoxicosis：停 RAI 前 3-5 天 discontinue
  2. 女性：確認非懷孕（β-hCG）
  3. 告知 radiation safety 規範：避免孕婦、小孩、哺乳媽媽接觸
  4. Fixed dose 10-15 mCi or calculated based on gland mass（2025 年 ATA 指引傾向 fixed dose 簡化）

治療後：

  • Single dose 90% remission
  • 甲狀腺素會先短暫上升（radiation thyroiditis 釋放 hormone）→ propranolol 症狀控制
  • Hypothyroidism：1-5%/年發生率，終身累積 > 80% → 病人要知道「這是可預期的結果，不是失敗」
  • 追蹤 TSH、FT4：q4-6 週 × 6 個月
  • Hypothyroid 出現後 LT4 replacement 終身

RAI 與 GO 的微妙關係：

  • RAI 後 15% 病人 GO 惡化（TRAb 暫時升高引發）
  • 吸菸 + pre-existing GO + 嚴重 thyrotoxicosis 是 RAI 後 GO 惡化的 strongest predictor
  • 2022 ATA / 2021 EUGOGO 指引：
    • Mild GO + no risk factors → RAI OK
    • Moderate-severe active GO → 不做 RAI，改 ATD 或手術；若必須做 RAI → PO prednisolone 0.3-0.5 mg/kg/day × 6-8 週 taper
    • 吸菸者：RAI 前強烈要求戒菸 + steroid cover

10.2.3.14 10.3.12 Surgery（Total / Near-Total Thyroidectomy）

適應症：

  • 大 goiter（> 80 g）with compressive symptom
  • 懷疑 thyroid malignancy (nodule 上 FNA 有問題)
  • Severe active GO（避免 RAI 惡化眼病變）
  • 懷孕第二 trimester 需快速 definitive therapy（ATD 無法控 / 過敏）
  • 病人偏好一次處理、不願 RAI / 長期 ATD
  • Pediatric Graves 無法遵醫囑者

術式：Total or near-total thyroidectomy（不是 subtotal — 因為 subtotal 後 recurrence 率高）

術前準備：

  1. ATD 達 euthyroid（FT4 normalize）
  2. Lugol / SSKI 術前 7-10 天（降 vascularity，Plummer effect）
  3. 術前 β-blocker 持續
  4. 手術當天不停 β-blocker

併發症：

併發症 發生率
Recurrent laryngeal nerve injury（聲音沙啞） 1-2%（permanent）
Transient hypoparathyroidism（術後低血鈣） 10-30%
Permanent hypoparathyroidism 1-3%
Hematoma / airway compromise < 1%
Lifelong hypothyroid（LT4 replacement） 100%（total），70% with near-total

術後管理：

  • 立即：監測 Ca、symptoms of hypocalcemia（Chvostek、Trousseau）
  • 術後 24-48 hr：LT4 replacement 啟動（1.6 μg/kg/day，依 body weight）
  • 病理：確認無 incidental malignancy
  • 6 週追 TSH、FT4 調 LT4 劑量

10.2.3.15 10.3.13 特殊族群的 Graves 管理

小孩：

  • 首選：MMI 長期（避免 PTU 的肝毒性）
  • RAI 相對禁忌（age < 5 禁忌、age 5-10 謹慎），一般 age > 10 才考慮
  • 手術需 experienced pediatric endocrine surgeon

老年人：

  • 心血管共病高 → AF、心衰 → β-blocker 謹慎
  • Apathetic thyrotoxicosis 常見
  • RAI 較受青睞（一次處理 + 不需手術）
  • GREAT score 高風險者 → 直接 RAI 避免 ATD cycle

懷孕：見 10.6（單獨 subsection 詳述）

合併 GO：見 10.4（治療選擇要考慮眼病變狀態）

10.2.3.16 📝 10.3 練習題（下半 part — 3 題，A-E 單選 + 詳解）

Q1. 一位 42 歲男性 Graves hyperthyroidism 病人用 MMI 20 mg/day 治療 4 週後門診追蹤。今晨出現高燒 39.5°C、喉嚨痛、寒顫來急診。CBC：WBC 1,800/μL、ANC 420/μL、Hb 13.5、PLT 180k。下列最正確的處置？

  1. 繼續 MMI、加抗生素治療咽炎
  2. 減 MMI 至 5 mg/day + 觀察
  3. 停 MMI + 廣效抗生素 + G-CSF，未來不可再用任何 thionamide（包括 PTU）
  4. 停 MMI + 換 PTU 300 mg/day
  5. 立即 RAI 治療

Answer：(C)

詳解： - 典型 ATD-induced agranulocytosis（ANC < 500）— 發生率 0.28% 前 3 個月，突發性、fever + 喉嚨痛是經典 - 處置：立即停藥 + broad-spectrum 抗生素（cover gram-negative + MRSA）+ G-CSF 加速 recovery - 關鍵觀念：agranulocytosis 一旦發生，任何 thionamide 都不可以再用（PTU 與 MMI 交叉反應）— 因為此病人的 lymphocyte 對兩者都已致敏 - (A) 錯：不能繼續用 ATD，持續用會惡化 - (B) 錯：agranulocytosis 不是 dose-dependent 的簡單關係，減量不解決；已經 ANC 420 是緊急狀況 - (D) 錯：PTU cross-reactivity 高，不能換 - (E) 錯：急性期先 stabilize；RAI 之後可討論 - 後續 definitive therapy 選項：RAI 或 thyroidectomy（ATD 完全排除） - 考試 pearl：ATD agranulocytosis 的三件事 — 不查 routine WBC、病人衛教最重要、發生後兩個 thionamide 都終身排除

Q2. 關於 Graves hyperthyroidism 的 RAI 治療，下列敘述何者錯誤？

  1. Single dose RAI 約 90% 可達到 thyrotoxicosis 控制
  2. RAI 治療後約有 15% 病人 Graves orbitopathy（GO）惡化，特別是吸菸者
  3. RAI 後 hypothyroid 是可預期的結果，累積 > 80% 病人終身需要 LT4
  4. 懷孕與哺乳是 RAI 絕對禁忌
  5. RAI 治療前必須停用 β-blocker 至少 4 週，避免影響 I-131 攝取

Answer：(E) — 此敘述錯誤

詳解： - (E) 錯（為答案）：β-blocker 不影響 I-131 攝取，不需停藥；甚至 RAI 治療前後症狀控制建議持續 β-blocker。 - (A) 對：I-131 單劑 90% 有效 - (B) 對：~15% 病人 GO 惡化；吸菸、pre-existing GO、嚴重 thyrotoxicosis 是 predictors；可用 PO prednisolone cover - (C) 對：Hypothyroid 終身累積 > 80%，是 RAI 的可預期結果（不是失敗） - (D) 對：Pregnancy 絕對禁忌（I-131 穿 placenta），lactation 也禁忌（分泌到乳汁） - 考試 pearl：RAI 前要停 ATD 3-5 天（不是 β-blocker）；碘 load history 也要排除；TRAb 高 / GO 嚴重要 corticosteroid cover。

Q3. 使用 GREAT score 評估 Graves hyperthyroidism 1 年 relapse risk 時，下列何者不是 score 的組成項目？

  1. Age（年齡）
  2. FT4 at diagnosis
  3. TBII / TRAb titer
  4. Goiter size（by inspection and palpation）
  5. TPOAb titer

Answer：(E) TPOAb — 非 GREAT score 組成

詳解： - GREAT score（Vos 2016）由 age + FT4 + TBII + goiter size 四項組成 - Class I（低風險）1 年 relapse ~16% - Class II（中）~44% - Class III（高）~68% → 建議直接 definitive therapy - (E) TPOAb 不在 GREAT 組成。TPOAb 跟 Hashimoto 更相關；Graves 雖 70% 有 TPOAb 但不 predict relapse。 - 考試 pearl：臨床應用 — 年輕女性 + 大 goiter + TBII 極高 = GREAT Class III → 直接跟病人討論 RAI / 手術而不是讓她做 1 年 ATD 再 relapse。

10.2.4 10.4 Graves Orbitopathy（GO / 甲狀腺相關眼病變）

10.2.4.1 📌 Section 開宗

GO（Graves orbitopathy），又稱 Graves ophthalmopathy / thyroid-associated ophthalmopathy (TAO) / thyroid eye disease (TED)，是 Graves disease 的 extrathyroidal manifestation 裡臨床負擔最大的一個 phenotype。

幾個必記數字： - 90% GO 病人有 Graves hyperthyroidism；剩下 5-10% euthyroid 或 hypothyroid（診斷容易 miss） - 20% Graves 病人發展 GO（mild 15% + moderate-to-severe 5%） - 75% GO 在診斷 Graves 同時發現 - 平均發病 49 歲（比 Graves hyperthyroidism 晚幾年） - 女性多，但男性與老人病程更嚴重 - 典型雙側對稱（90%），單側 10%

寧可在第一次診斷 Graves 就把 GO 篩出來（眼科會診 + orbital CT 若 suspect），也不要等 6 個月後病人自己抱怨再處理 — 一旦 active phase 錯過，inactive phase 只能靠 rehabilitative surgery。

10.2.4.2 10.4.1 Clinical Presentation（臨床表現）

早期症狀（病人會講的）：

  • 外觀改變（最先注意到 — 病人照鏡子覺得「眼睛不一樣」）
  • 眼結膜充血、眼瞼紅腫
  • Gritty sensation（沙沙感）、photophobia、多淚
  • 眼瞼浮腫

進展期 signs（我們檢查會看到）：

  1. Eyelid swelling（最常見 presenting sign）
  2. von Graefe sign（downgaze 時上眼瞼 lag）
  3. Upper eyelid retraction（露出 sclera 上緣）
  4. Exophthalmos / proptosis（約 60% 病人）
  5. Lagophthalmos（眼瞼 closure 不完全）— 易併 exposure keratopathy
  6. Retrobulbar pressure 感、視力模糊
  7. Diplopia（複視） — 約 50% 病人，impairment of elevation（inferior rectus swell）和 abduction（medial rectus swell）最常見
  8. Corneal ulceration（現在少見，lagophthalmos + dry cornea 才會）
  9. Dysthyroid Optic Neuropathy（DON） — < 5% 但 sight-threatening
    • Decreased visual acuity
    • Color vision loss
    • Visual field defects
    • 持續 blurring（blink 不 improve）

Proptosis 上限正常值（exophthalmometry）：

種族 女性 男性
African American 23 mm 24 mm
White 19 mm 21 mm
Asian（台灣本地適用） 16 mm 17 mm

Proptosis 超過上限 3 mm 以上 = moderate-to-severe GO。

10.2.4.3 10.4.2 Pathology（病理）

GO 眼窩的三個 hallmarks：

  1. Extraocular muscle enlargement（muscle belly 腫但 tendon spared — MRI 特徵）
  2. Retrobulbar fat / connective tissue 擴張
  3. Glycosaminoglycans（GAGs，主要是 hyaluronate）積累 → 吸水 → edematous swelling
  • Fibroblast 是 autoimmune 攻擊的 target cell（不是 muscle cell！）
  • Orbital fibroblasts（OFs）可分化成 mature adipocytes → 進一步體積膨脹
  • Muscle fiber 數量不增加，也不損傷（除非 very advanced）

機轉連貫：

  • 球後 tissue swollen → 靜脈 drainage 受阻 → eyelid edema + chemosis
  • 球後壓力↑ → 眼球被推向前 → exophthalmos
  • Muscle 腫脹阻礙 relaxation（不影響 contraction） → diplopia
  • Apical crowding（眼窩尖端 rectus muscle 腫脹壓 optic nerve）→ DON

10.2.4.4 10.4.3 Immunopathogenesis — OF 是主角

  • TSHR 表達在 orbital fibroblasts → TRAb 攻擊 → 啟動 GO
  • IGF-1 receptor (IGF-1R) 與 TSHR 形成 heteromer，訊號放大 → teprotumumab（抗 IGF-1R）的機轉基礎
  • Cytokine profile：
    • Early GO (< 2 yrs)：Th1 dominant
    • Chronic GO (> 2 yrs)：Th2 dominant
  • OF 活化後產生 IL-6、IL-16、RANTES 等 chemokine
  • T cell-mediated > B cell-mediated（跟 Graves hyperthyroidism 的 humoral 主導相反）

10.2.4.5 10.4.4 Assessment — 嚴重度 × 活動性雙軸

活動性（CAS, Clinical Activity Score） — 7 項

  1. Spontaneous retrobulbar pain
  2. Pain on attempted upward or downward gaze
  3. Eyelid 充血
  4. Conjunctival 充血
  5. Chemosis
  6. Swelling of caruncle
  7. Eyelid swelling

CAS ≥ 3/7 = active GO（適合 immunosuppressive 介入） CAS < 3 = inactive（immunosuppressive 無效；只做 rehabilitative surgery）

嚴重度（EUGOGO 分級）

分級 特徵 處置
Mild Lid retraction < 2 mm、mild soft tissue、proptosis < 3 mm above UL、間歇 diplopia、無 corneal exposure、normal optic nerve Wait-and-see + selenium
Moderate to severe Lid retraction ≥ 2 mm、moderate-severe soft tissue、proptosis ≥ 3 mm above UL、constant diplopia、mild keratopathy、normal optic nerve IVMP + mycophenolate first-line
Sight-threatening Corneal breakdown 或 DON IVMP pulse 1g × 3 days + orbital decompression

NOSPECS 古典 mnemonic（會考）：

  • No signs/symptoms
  • Only signs (lid retraction, stare)
  • Soft tissue involvement
  • Proptosis
  • Extraocular muscle involvement
  • Corneal involvement
  • Sight loss

10.2.4.6 10.4.5 Diagnosis & Differential

大部分 bilateral symmetric + Graves hyperthyroidism → 診斷直截了當。

診斷困難的情境：

  • Euthyroid / hypothyroid GO：5-10% GO 病人；通常較輕、較不對稱
  • 單側 GO：10% — 必須排除其他 orbit 疾病

GO 三軸診斷：

  1. Ocular symptoms + signs（CAS + NOSPECS + 嚴重度）
  2. Thyroid autoimmunity（TSH、FT4、TRAb 強陽性 = GO 診斷 rule-in、TPOAb）
  3. Orbital imaging（CT / MRI）
    • DON 疑似 → CT look for apical crowding
    • Euthyroid / hypothyroid GO → 必做 imaging
    • Unilateral GO → 必做 imaging 排 mimickers
    • Pre-op decompression → CT 看 bony orbit

GO Mimickers（高頻考題）：

  • Orbital myositis（idiopathic inflammatory，tendon involvement 常見 — GO 的 muscle 腫是 belly-sparing-tendon pattern）
  • Carotico-cavernous fistula（bruit、pulsatile exophthalmos）
  • Non-Hodgkin lymphoma（老年、單側、painless）
  • Orbital meningioma
  • IgG4-related orbital disease（多 bilateral 但 serum IgG4↑）

10.2.4.7 10.4.6 Treatment — 活動性決定策略

第一原則：Risk factor modification（所有 GO 病人都要做）

  1. 戒菸 — 吸菸是 GO 最強可修正 RF，而且 smokers:
    • GO 更嚴重
    • RAI 治療後 GO 惡化風險更高
    • 免疫治療反應變差
  2. 維持 euthyroid（無論是 ATD、RAI、手術，euthyroid 是前提）
  3. 避免 hypothyroid（RAI 後 post-radioiodine hypothyroid 要立即補 LT4）

第二原則：thyroid treatment 與 GO 交互考量

  • ATD：最安全，不惡化 GO
  • Thyroidectomy：不惡化 GO；嚴重 GO 可考慮
  • RAI：15% 病人惡化 GO
    • 高風險族群（吸菸、active GO、高 TRAb）→ 必須 oral prednisone cover 0.3-0.5 mg/kg/day × 3 個月
    • 低風險 → 0.1-0.2 mg/kg × 6 週
    • Inactive GO 可以直接 RAI（但要避免 post-RAI hypothyroid）

第三原則：eye-directed treatment 依 severity + activity

Mild GO：

  • Wait-and-see（1/3 自然改善）
  • Selenium 200 μg/day × 6 個月（EUGOGO 建議）— 改善 QoL + 降 progression（7% vs 26% placebo）
  • 人工淚液、sunglasses、lubricant ointment 睡前

Active Moderate-to-Severe GO（first-line）：

IV methylprednisolone（IVMP）pulse —

  • Cumulative dose 4.5 g / 12 週：
    • 500 mg IV weekly × 6 週 → 250 mg IV weekly × 6 週
  • 比 oral prednisone 更有效（74% vs 51%）且副作用更少（56% vs 81%）
  • 加 mycophenolate 360 mg PO BID × 24 週（2023 EUGOGO 建議，effect 加強）
  • 嚴重 moderate-to-severe 可升至 7.5 g total（750 mg weekly × 6 週 → 500 mg × 6 週）

IVMP 禁忌 / 注意事項（考試重點）：

  • Cumulative dose 不可 > 8 g / cycle（肝毒性、心血管事件）
  • Recent viral hepatitis、significant 肝功能異常、severe CV morbidity、嚴重精神疾病 — 禁忌
  • Severe HTN、DM 控制不良、glaucoma — 禁忌
  • Monitor BP、glucose、LFT
  • 約 10% 停藥後 relapse

Active Moderate-to-Severe GO 第二線：

  • Teprotumumab（IGF-1R antagonist mAb）— 2020 FDA 核准、台灣尚未引進
    • 8 次 IV infusion q3 週（10 mg/kg 起始 → 20 mg/kg）
    • Proptosis reduction 83%（OPTIC trial），diplopia、QoL 都改善
    • 極貴；副作用含 sensorineural hearing loss、hyperglycemia、muscle spasm
    • 長期觀察：72 週 33% proptosis relapse
  • Oral prednisone + cyclosporine / azathioprine
  • Orbital radiotherapy（20 Gy / 10 fractions） — 特別適合 diplopia
  • Rituximab（anti-CD20） — 若 anti-inflammatory 路線無效
  • Tocilizumab（anti-IL-6R）— steroid resistant case

Sight-threatening GO（DON 或 corneal breakdown）：

  • 緊急 IVMP pulse：1 g IV daily × 3 days → 評估反應
  • 反應不佳 → urgent orbital decompression surgery
  • 眼科共同照護不可少

Inactive GO（CAS < 3）的 Rehabilitative Surgery：

Sequence（絕對不可顛倒的順序）：

  1. Orbital decompression（先處理 proptosis、DON）
  2. Squint surgery（處理 diplopia） — decompression 後 muscle alignment 才定
  3. Eyelid surgery（處理 lid retraction） — 最後做，因前面兩項都會影響 lid position

10.2.4.8 📝 10.4 練習題（3 題，A-E 單選 + 詳解）

Q1. 45 歲女性 Graves disease 病人預計接受 RAI 治療，病人目前 TSH < 0.005、FT4 2.9 ng/dL、TRAb 15 IU/L 強陽性、CAS 4/7，每日吸菸 1 包 × 15 年。下列最適當的治療策略？

  1. 直接 RAI，不需 steroid cover
  2. 改 ATD 長期治療 + 強力戒菸衛教，先處理 GO
  3. RAI + oral prednisone 0.1 mg/kg × 6 週
  4. 直接 RAI + 之後若 GO 惡化再處理
  5. Teprotumumab × 8 doses 後再 RAI

Answer：(B) 改 ATD 長期治療 + 強力戒菸衛教

詳解： - 病人是高風險 RAI-induced GO 惡化的教科書範例：吸菸 + active GO (CAS 4/7) + TRAb 強陽性 (15 IU/L) - 2021 EUGOGO / 2022 ATA 指引：Active moderate-severe GO + 高風險 → 避免 RAI，首選 ATD 長期（甚至 > 14 年）或 thyroidectomy - 戒菸衛教：GO 惡化最強可修正 RF；smokers 的 GO 更嚴重、免疫治療反應差 - (A) 錯：吸菸 + active GO 直接 RAI 是教科書級的錯誤 - (C) 錯：高風險要用高劑量 0.3-0.5 mg/kg × 3 個月；0.1 mg/kg × 6 週只適合低風險 - (D) 錯：預防勝於治療，GO 惡化會很難逆轉 - (E) 錯：Teprotumumab 極貴且台灣未引進；不是為了順 RAI 用的 - 考試 pearl：RAI 與 GO 的決策三問 — 吸菸嗎 / CAS 嗎 / TRAb 高嗎；三個都「是」→ 避開 RAI

Q2. 關於 Graves orbitopathy 的病理機轉，下列何者正確？

  1. 主要 autoimmune target 是 extraocular muscle fiber 本身
  2. Orbital fibroblasts 表達 TSHR 與 IGF-1R，是 GO 的 target cell；OF 分泌 GAG（主要為 hyaluronate）導致水腫
  3. GO 的 muscle enlargement 來自 muscle fiber 數量增加（hyperplasia）
  4. Chronic GO (> 2 yrs) 以 Th1 為主
  5. Orbital fat 縮小是 GO 的重要 feature

Answer：(B)

詳解： - (B) 對：真正 target 是 orbital fibroblast (OF)，OF 表達 TSHR + IGF-1R，OF 分泌 GAG → hyaluronate 水腫 → muscle belly 與 retrobulbar fat 擴張 - (A) 錯：Muscle fiber 本身不是 target，也不損傷（advanced case 除外） - (C) 錯：Muscle enlargement 是 GAG 浸潤 endomysial space，不是 hyperplasia - (D) 錯：Early (<2 yrs) Th1 → Chronic (>2 yrs) Th2 - (E) 錯：Retrobulbar fat 擴張不是縮小 - 考試 pearl：Teprotumumab 的機轉 rationale 就來自 OF 上的 IGF-1R — 這個新藥考試越來越重要

Q3. 一位 60 歲男性 Graves orbitopathy 出現急性視力下降、色覺改變，proptosis 25 mm，CAS 6/7，orbital CT 顯示 apical crowding 壓迫 optic nerve。下列最緊急的處置？

  1. Teprotumumab × 8 doses
  2. Oral prednisone 60 mg/day 持續 3 個月
  3. IV methylprednisolone pulse 1 g/day × 3 days；反應不佳則 urgent orbital decompression
  4. Orbital radiotherapy 20 Gy / 10 fractions
  5. 先做 rehabilitative orbital decompression，術後再 steroid

Answer：(C)

詳解： - 典型 Dysthyroid Optic Neuropathy（DON）：apical crowding + 視力下降 + 色覺異常 — sight-threatening，緊急 - 處置 algorithm： 1. IVMP pulse 1 g/day IV × 3 days（高劑量，for emergent indication） 2. 評估反應（視力、color vision） 3. 反應不佳 / 惡化 → urgent orbital decompression surgery - (A) 錯：Teprotumumab 起效慢（3 週 × 8 次），不適合 emergency - (B) 錯：Oral prednisone 比 IVMP 效果差（51% vs 74%）且 DON 緊急不等 - (D) 錯：Orbital RT 起效慢（數週至數月），不適合 emergency - (E) 錯：Decompression 是 rescue，first-line 仍是 medical；除非 medical fail 或 imminent vision loss - 考試 pearl：DON 的三字訣 — Pulse、Pulse、Pulse，無效 Decompress。任何 GO 病人若有 acute visual loss + color vision loss + apical crowding 都是 ophthalmic emergency。

10.2.5 10.5 Graves Dermopathy（Pretibial Myxedema）

10.2.5.1 📌 Section 開宗

Pretibial myxedema（脛前黏液水腫）是 Graves disease 的第三個 classical phenotype（continued from Merseburg triad：goiter、orbitopathy、dermopathy），但發生率最低：

  • 佔 Graves 病人 < 5%
  • 幾乎只在中度至嚴重 GO 病人身上出現（所以有 dermopathy 的病人眼症通常已經很重）
  • 95% 以上在小腿前外側（pretibial area），少數累及 dorsum of foot / hand

10.2.5.2 10.5.1 Clinical Presentation

  • Plaques / nodules，粉紅到紫紅色，質地像 peau d’orange（橘皮）
  • 表皮可能 waxy、毛囊突出
  • 一般 無痛但癢；少數壓痛
  • 極嚴重者：elephantiasis-like thickening of lower legs
  • Thyroid acropachy（指端杵狀、digital clubbing + 軟組織腫脹）— 伴隨 dermopathy，5% 發生率

10.2.5.3 10.5.2 Pathology & Pathogenesis

  • Fibroblast + TSHR + IGF-1R — 跟 GO 同一套機轉
  • Fibroblast 分泌 GAG（hyaluronate） → 皮下基質 edematous
  • TRAb 強陽性是 trigger
  • 部分病人曾有 local trauma 或 compression → Koebner-like phenomenon

10.2.5.4 10.5.3 Treatment

Mild 病灶：

  • Topical steroid 高效力（betamethasone dipropionate 0.05%）+ occlusive dressing
  • 壓力襪（compression stocking）降腫
  • 戒菸（同 GO）

Moderate-severe：

  • Intralesional steroid 注射
  • Topical tacrolimus / pimecrolimus（calcineurin inhibitor）
  • Pentoxifylline（TNF-α 抑制）— 病例報告有效
  • 極嚴重：IVIG、rituximab、complete surgical excision（復發率高）

治療原則：

  • 治好 Graves hyperthyroidism 本身無法改善 dermopathy（跟 GO 類似，dermopathy 有自己的病程）
  • Dermopathy 常比 GO 更晚出現，treatment 主要是症狀控制

10.2.5.5 📝 10.5 練習題（2 題，A-E 單選 + 詳解）

Q1. 關於 Graves dermopathy（pretibial myxedema），下列敘述何者正確？

  1. 發生率約 15% Graves 病人，與 GO 嚴重度無相關
  2. 好發於 pretibial area，發生率 < 5%，幾乎只伴隨 moderate-to-severe GO
  3. 機轉與 GO 不同，不涉及 orbital fibroblast 類似細胞
  4. 治療首選為系統性 oral prednisone
  5. 治好 Graves hyperthyroidism 後 dermopathy 會自然消退

Answer：(B)

詳解： - (B) 對：發生率 < 5%，99% 病人已有 moderate-severe GO - (A) 錯：約 < 5%；跟 GO 嚴重度強相關 - (C) 錯：同一 fibroblast + TSHR + IGF-1R 機轉 - (D) 錯：首選topical high-potency steroid + occlusive dressing，不是系統性 steroid - (E) 錯：Dermopathy 有自己病程，治 hyperthyroidism 不會改善 - 考試 pearl：Merseburg triad 三兄弟 — hyperthyroidism、GO、dermopathy；看到 pretibial plaque + 眼突 + 手抖 = 不用想直接 Graves

Q2. Thyroid acropachy 的特徵不包括下列何者？

  1. Digital clubbing（指端杵狀）
  2. Soft tissue swelling of hands / feet
  3. 與 pretibial myxedema 常共存
  4. 發生率約 5% Graves 病人
  5. 好發於肩關節與臀關節，呈對稱 large joint arthropathy

Answer：(E) — 此描述非 acropachy

詳解： - (E) 錯（為答案）：Thyroid acropachy 表現在末梢指端（手指、腳趾），不是 large joint - (A-D) 對：Acropachy = 末梢 clubbing + soft tissue swelling + periosteal reaction（X-ray 可見），約 5% Graves - 常與 pretibial myxedema + severe GO 共存，反映 autoimmune fibroblast 活化 systemic - 考試 pearl：手指杵狀 + 甲狀腺症狀 → 想 thyroid acropachy；可能跟肺癌 / IBD clubbing 在鑑別題 stem 混用

10.2.6 10.6 Pregnancy and the Thyroid（懷孕期的甲狀腺毒症）

10.2.6.1 📌 Section 開宗

懷孕期 thyrotoxicosis 的管理是內分泌科會診室的常客，專科考必考。三個核心臨床情境：

  1. Gestational transient thyrotoxicosis（hCG-induced）— 最常見，不需 ATD
  2. True Graves disease during pregnancy — 盛行率 0.2%，需要精細藥物管理
  3. 產後 postpartum flare 或 postpartum thyroiditis

10.2.6.2 10.6.1 hCG 與甲狀腺的關係

hCG 與 TSH 的結構：α-subunit 共用（跟 LH、FSH、TSH 同家族），β-subunit 各自特異。

hCG 可以結合並弱刺激 TSHR：

  • In vitro potency：1 U hCG ≈ 0.7 μU TSH
  • 正常 first trimester hCG 高峰（~ 100,000 IU/L）→ 生理性 TSH ↓ + FT4 略升
  • Hyperemesis gravidarum、twin / molar pregnancy hCG 更高（100,000-200,000+ U/L） → 明顯 thyrotoxicosis

極罕見的 TSHR 變異：TSHR gain-of-function mutation 使 receptor 對 hCG hypersensitive → 每次懷孕都 thyrotoxicosis（autosomal dominant）。

10.2.6.3 10.6.2 Gestational Transient Thyrotoxicosis（hCG-induced）

特徵：

  • First trimester（孕 8-14 週）發作
  • Mild thyrotoxicosis：TSH ↓、FT4 ↑（通常小幅）
  • 常伴 hyperemesis gravidarum — 持續嚴重孕吐
  • TRAb 陰性（關鍵 rule-in）
  • Doppler US：無 Graves 的 “thyroid inferno”
  • 18-20 週後自然緩解（hCG 下降時）

處置：

  • Supportive 為主：抗吐（ondansetron 等）、electrolyte 補充、hydration
  • β-blocker 短期控心悸（propranolol short-term 即可，避免長期）
  • 不用 ATD（除非嚴重且持續）— ATD 本身有 teratogenic 風險
  • 第一孕期避免 99mTc scintigraphy（胎兒 radiation）
  • RAIU 絕對禁忌

10.2.6.4 10.6.3 True Graves Disease During Pregnancy

流行病學：孕婦 Graves 盛行率 0.2%（低，因為懷孕本身免疫抑制）

懷孕對 Graves 的影響：

  • Regulatory T cell 活化 → TRAb、TPOAb、TgAb 在懷孕中下降
  • Graves hyperthyroidism 通常懷孕中改善（尤其第二、三孕期）
  • 產後免疫重建 → TRAb 反彈 → postpartum flare 常見

胎兒 / 新生兒風險：

  • Maternal TRAb > 3× ULN → 胎兒甲狀腺也被刺激 → fetal / neonatal thyrotoxicosis
  • 胎盤跨越：母親 TRAb + ATD 都能過 placenta
  • 即便母親已治癒 Graves（RAI 或 thyroidectomy），若 TRAb 仍高，胎兒仍可被 TRAb 刺激 → 重點追蹤
  • 胎兒 thyrotoxicosis 表現：心跳 > 160 bpm、IUGR、fetal goiter on US
  • 處置：透過母親給 ATD（剛好穿 placenta 治胎兒）、cord blood testing

懷孕期 ATD 選擇 — 專科考高頻：

孕期 首選 ATD 原因
First trimester（6-10 週 organogenesis） PTU MMI 有 methimazole embryopathy 風險（cutis aplasia、choanal atresia、esophageal atresia） — 發生率 ~2-4%
Second + Third trimester 切回 MMI PTU 長期用有肝毒性（孕期累積風險）
若 pre-pregnancy 已在吃 MMI 計畫懷孕前切 PTU，懷孕確認後繼續 PTU 至 16 週，再切 MMI 最佳 practice

劑量原則（critical！）：

  • Minimum effective dose
  • 目標：FT4 維持在 “high-normal”（孕期 reference range 的上端）
  • 不可過度治療 — maternal TSH over-suppressed + FT4 低 → 胎兒 hypothyroid 風險（因 ATD 穿 placenta）
  • 每 2-4 週追蹤 TSH / FT4，不看 TT4（因 estrogen 影響 SHBG → TT4 誤差）

β-blocker：

  • Propranolol short-term OK，避免長期（胎兒 bradycardia、hypoglycemia、IUGR）
  • 最好 bridge 到 ATD 起效後停

Thyroidectomy：

  • Second trimester（safer window，避免 first-trimester teratogenicity + avoid third-trimester preterm labor）
  • 適應症：ATD intolerance / severe allergy / 劑量 > 30 mg MMI 仍無法控
  • 手術前 Lugol 準備

RAI：絕對禁忌（穿 placenta、破壞胎兒甲狀腺；lactation 也禁）

10.2.6.5 10.6.4 Postpartum Graves

  • 產後 6-12 個月是 relapse 高峰（免疫重建 → TRAb 回升）
  • 表現：heat intolerance、體重不增（母乳哺育狀態下）、palpitation、脾氣急躁
  • 與 postpartum thyroiditis（hypovascular、TRAb 陰性、自限性）鑑別：TRAb + Doppler

哺乳期 ATD 安全性：

  • MMI up to 20-30 mg/day 安全（< 1% 母乳 excretion）
  • PTU up to 450 mg/day 安全（更低 excretion）
  • 哺乳媽媽新診斷 Graves：MMI 為首選（PTU 肝毒性考量）
  • 給藥時機：餵奶後吃藥 + 下次餵奶間隔 3-4 hrs 降低 peak exposure

10.2.6.6 📝 10.6 練習題（3 題，A-E 單選 + 詳解）

Q1. 一位 28 歲女性，懷孕 9 週，因為嚴重孕吐、心悸、體重 3 週掉 3 公斤就診。TSH < 0.005、FT4 2.4 ng/dL、TRAb 陰性、Doppler 顯示 thyroid 無 hypervascular pattern。下列最合適的處置？

  1. 立即啟動 MMI 15 mg/day
  2. Supportive care（抗吐、hydration）+ short-term propranolol 10-20 mg TID；每 2 週追蹤
  3. 啟動 PTU 300 mg/day 至第 16 週再切 MMI
  4. Thyroidectomy 於 second trimester
  5. RAI 於產後進行

Answer：(B)

詳解： - Gestational transient thyrotoxicosis（hCG-induced）— TRAb 陰性、Doppler 無 hypervascular、hyperemesis、first trimester → 典型表現 - 18-20 週 hCG 下降後多自然緩解 - (A) 錯：MMI 第一孕期禁忌（embryopathy） - (C) 錯：PTU 是 true Graves first trimester 才用；此病人 TRAb 陰性不是 Graves - (D) 錯：Thyroidectomy 過度治療 - (E) 錯：Graves 才考慮 RAI；此非 Graves - 考試 pearl：懷孕 thyrotoxicosis 的鑑別：TRAb（positive → Graves）+ Doppler（hypervascular → Graves）；兩者陰性 = gestational transient，只需 supportive

Q2. 一位 30 歲女性已在服用 MMI 10 mg/day 治療 Graves，現懷孕 6 週。下列最佳的藥物調整？

  1. 繼續 MMI 10 mg/day 全程懷孕
  2. 停 MMI 觀察
  3. 切換 PTU（相當劑量約 150 mg/day，分次給），至 16 週後再切回 MMI
  4. 改 atenolol 25 mg 替代 MMI
  5. 立即 thyroidectomy

Answer：(C)

詳解： - 孕期 ATD 原則：PTU 第一孕期（6-16 週 organogenesis）→ MMI 第二、三孕期 - MMI 第一孕期 embryopathy 風險 2-4%（cutis aplasia、choanal atresia、esophageal atresia） - PTU 長期肝毒性 → 二、三孕期切回 MMI - 等效劑量：30 mg MMI ≈ 400 mg PTU；10 mg MMI ≈ 150 mg PTU（TID divided） - (A) 錯：MMI 第一孕期 embryopathy 風險 - (B) 錯：停藥會 thyrotoxicosis relapse - (D) 錯：β-blocker 無法治 underlying hyperthyroidism - (E) 錯：輕度 Graves 不需手術；手術 second trimester 才是 safer window - 考試 pearl：孕前要改變計畫的 case — 孕前 Graves 正在吃 MMI、想懷孕 → 改 PTU，懷孕確認後繼續 PTU 到 16 週，再切回 MMI

Q3. 一位 32 歲女性懷孕 36 週，過去 5 年前因 Graves 接受過 RAI 治療，目前 euthyroid 無服用 ATD。產科超音波顯示胎兒心跳 185 bpm、IUGR、fetal goiter。最可能機轉與下一步？

  1. Maternal ATD 過度治療 → 胎兒 hypothyroid；停用 ATD
  2. 母親 TRAb 仍高、穿越 placenta → 胎兒 thyrotoxicosis；驗母親 TRAb + cord blood 確認 + 母親服 PTU 透 placenta 治胎兒
  3. Gestational diabetes 引起 IUGR；控血糖
  4. Fetal 染色體異常
  5. 立即 C-section 取胎 + 新生兒 ATD

Answer：(B)

詳解： - 母親即便已治好 Graves（RAI 或 thyroidectomy），TRAb 可能仍高（自體免疫不因甲狀腺切除而消失） - TRAb 穿越 placenta → 胎兒 thyroid 被刺激 → fetal thyrotoxicosis - 確認：母親 TRAb > 3× ULN + fetal US（goiter、高心跳、IUGR） + cord blood testing - 治療 paradox：透過母親給 ATD（PTU 或 MMI 穿 placenta 治胎兒）；此時不管母親 euthyroid - (A) 錯：母親未服 ATD，無 over-treatment - (C-D) 錯：IUGR + fetal tachycardia + goiter 是 thyroid 特徵 - (E) 錯：36 週胎兒尚可透過母親給藥控制；C-section 非首選 - 考試 pearl：Graves 孕婦不管現在甲狀腺狀態如何，TRAb 都要驗；治好甲狀腺 ≠ 治好 TRAb

10.2.7 10.7 Inherited Nonimmune Hyperthyroidism（遺傳性非自體免疫型）

10.2.7.1 📌 Section 開宗

極罕見但 classic 的 subsection — 專科考偶爾會出 concept 題。

核心機轉：TSHR germline gain-of-function mutations，多半在 transmembrane domain → receptor 不需 TSH/TRAb 就持續 activated → constitutive hyperthyroidism。

10.2.7.2 10.7.1 特徵

  • Autosomal dominant
  • 無 autoimmune feature（TRAb 陰性、TPOAb 陰性、無 GO、無 dermopathy）
  • 家族史陽性：多世代 hyperthyroidism
  • Toxic diffuse hyperplasia
  • 可從新生兒期到 adulthood 發病（mutation 位置影響 onset）
  • 類似 toxic adenoma 的 somatic TSHR mutation，但這是 germline

10.2.7.3 10.7.2 Treatment

  • ATD 暫時控制
  • Definitive therapy：RAI 或 thyroidectomy（依年齡、gland size）
  • 年幼患者：thyroidectomy 優先（RAI 在 age < 5 禁忌）
  • ATD 長期不是好選擇（mutation 終身存在，ATD 不會改變 natural history）

10.2.7.4 📝 10.7 練習題（2 題，A-E 單選 + 詳解）

Q1. 一位 12 歲女童就診，家族三代（父親、叔叔、祖父、堂姐）都有 hyperthyroidism 病史。檢驗：TSH < 0.005、FT4 3.5 ng/dL、TRAb 陰性、TPOAb 陰性、thyroid US diffuse goiter without hypervascularity。最可能診斷？

  1. Graves disease
  2. Toxic multinodular goiter
  3. Inherited nonimmune hyperthyroidism（autosomal dominant TSHR activating mutation）
  4. Subacute thyroiditis
  5. McCune-Albright syndrome

Answer：(C)

詳解： - 家族多代 hyperthyroidism + TRAb 陰性 + 無 autoimmune marker + 幼年發病 → 強烈指向 inherited nonimmune hyperthyroidism - Autosomal dominant TSHR gain-of-function mutation - (A) 錯：Graves 需 TRAb 陽性 - (B) 錯：Toxic MNG 多 > 50 歲，非年幼 - (D) 錯：Subacute thyroiditis 急性、pain、ESR↑ - (E) 錯：McCune-Albright 有 GNAS1 mutation + fibrous dysplasia + café-au-lait，沒有典型的 TSHR mutation 家族表現 - 考試 pearl：三代以上家族 hyperthyroidism + 無 autoimmune → TSHR germline activating mutation（可送基因檢測確診）

Q2. 關於 inherited nonimmune hyperthyroidism 的治療，下列何者最合適？

  1. MMI 終身服用
  2. Definitive therapy（RAI 或 thyroidectomy），年幼患者優先 thyroidectomy
  3. 僅 β-blocker 觀察
  4. IVIG 每月注射
  5. Selenium 200 μg/day

Answer：(B)

詳解： - 基因突變是 underlying cause，ATD 不治本 - RAI 或 thyroidectomy 為 definitive therapy - 幼年患者：thyroidectomy 優先（RAI < 5 禁忌、5-10 謹慎） - 考試 pearl：TSHR germline mutation 的基因終身存在，甲狀腺即便部分切除可能復發 → total / near-total thyroidectomy 較佳

10.2.8 10.8 Toxic Multinodular Goiter（TMNG / 毒性多節結甲狀腺腫）

10.2.8.1 📌 Section 開宗

TMNG = 老年人 hyperthyroidism 最常見第二名（碘足地區；碘缺地區甚至第一名）。

關鍵身份：

  • 從 long-standing nontoxic MNG 逐漸演變
  • 好發年齡：> 50 歲
  • 碘攝取 status 影響盛行率（碘缺 → 多；碘足 → 少）
  • Denmark 碘 fortification 2000 年後 TMNG SIR 降 82%（最受益）

10.2.8.2 10.8.1 Pathogenesis

  • 功能性自主（functional autonomy） — 某些 nodule 在 TSH 抑制下仍持續產 T4/T3
  • Somatic TSHR mutations 出現在 ~60% hot nodules（每個 nodule 突變位置可能不同）
  • 少數有 G-protein (GNAS) mutations
  • 結構：multiple hot nodules + suppressed 正常甲狀腺（scintigraphy 看 patchy）

10.2.8.3 10.8.2 Clinical Presentation

  • 比 Graves milder（T4/T3 升幅較低）
  • 無 GO、無 dermopathy（無 TRAb）
  • Compressive symptoms 常見（dysphagia、dyspnea、SVC syndrome in severe case）— 因多年累積大 goiter
  • Apathetic thyrotoxicosis 頻繁（老年人）
  • AF、心衰、骨鬆 是主要 morbidity

10.2.8.4 10.8.3 Diagnosis

  • TSH ↓、FT4/FT3 ↑（輕度為主）
  • TRAb 陰性
  • Thyroid US：multiple nodules（冷熱混雜），需 FNA 排除 malignancy（any suspicious nodule）
  • Scintigraphy（I-123 or Tc-99m）：patchy multi-focal uptake，典型 “salt-and-pepper” pattern
  • RAIU：正常或略升（低於 Graves 的 diffuse uptake）

10.2.8.5 10.8.4 Treatment

首選 — RAI（老年、小量手術風險族群）

  • 一次 10-30 mCi（依 gland size + uptake）
  • Cure rate 85-95%
  • Hypothyroid 發生率比 Graves 低（because functioning tissue 集中在 hot nodules）
  • RAI 後 goiter 可縮 30-50%

次選 — Thyroidectomy

  • 適應症：
    • Large goiter with compressive symptoms
    • Suspicious nodule (FNA Bethesda III-VI)
    • 病人偏好
  • Total / near-total thyroidectomy

ATD 僅作 bridging：

  • Toxic MNG 不會 spontaneous remission（differs from Graves）
  • MMI 維持 euthyroid → 然後 RAI 或手術

10.2.8.6 📝 10.8 練習題（2 題，A-E 單選 + 詳解）

Q1. 一位 68 歲女性因為吞嚥困難、脖子腫 20 年來就診。TSH 0.02、FT4 1.9 ng/dL、FT3 280 pg/dL、TRAb 陰性。Thyroid US 顯示多發性結節（最大 4 cm），scintigraphy 呈 patchy multi-focal uptake。下列最合適的 definitive therapy？

  1. MMI 30 mg/day 終身
  2. Total thyroidectomy（因大 goiter + compressive symptom）
  3. RAI 10 mCi
  4. Selenium 200 μg/day
  5. IVIG

Answer：(B) Total thyroidectomy

詳解： - Toxic MNG（老年、TRAb 陰性、多 nodule、patchy uptake） - 大 goiter + compressive symptom（吞嚥困難）→ 手術優先（RAI 無法解決 compressive symptom 且大 gland RAI 效果打折） - 4 cm 結節需 FNA 排除 malignancy - (A) 錯：TMNG 不會 spontaneous remission，ATD 終身不是好 strategy - (C) 錯：有 compressive symptom 時 RAI 非首選 - 考試 pearl：TMNG 的 definitive 選擇 — 大 goiter / compressive / suspicious nodule → 手術；無上述 → RAI

Q2. 關於 Toxic Multinodular Goiter 與 Graves 的對比，下列敘述錯誤？

  1. TMNG 好發 > 50 歲，Graves 好發 40s
  2. TMNG 症狀通常較 Graves 輕
  3. TMNG 典型有 GO 與 pretibial myxedema
  4. TMNG 與 Graves 都可能有 AF
  5. TMNG 碘攝取狀態會影響盛行率

Answer：(C) — 此敘述錯誤

詳解： - (C) 錯（為答案）：TMNG 無 GO、無 pretibial myxedema（因為 TRAb 陰性，沒有刺激 orbital/pretibial fibroblast） - (A) 對：年齡分層 - (B) 對：TMNG 較 milder - (D) 對：AF 兩者都常見（老年 TMNG 尤其高） - (E) 對：碘 fortification 後 TMNG 降最多（比 Graves 降更多） - 考試 pearl：看到 hyperthyroidism + 眼症 + pretibial plaque = Graves（TRAb 陽性）；hyperthyroidism 無眼症 + 老年 + 大 goiter = TMNG

10.2.9 10.9 Toxic Adenoma（毒性腺瘤 / Hot Nodule）

10.2.9.1 📌 Section 開宗

第三常見 hyperthyroidism（~5%），特徵是單一 nodule 自主產 hormone，其他甲狀腺組織被 TSH 壓制。

機轉：

  • ~70% somatic TSHR activating mutations — constitutive active receptor（不需 TSH 或 TRAb）
  • 少數 G-protein (GNAS) mutations
  • 較新發現：EZH1 mutation 可能是 “second hit”

10.2.9.2 10.9.1 Clinical Features

  • 發病較 TMNG 年輕（30-40 歲可見，甚至兒童）
  • 結節 > 3 cm 才會 overt hyperthyroidism；< 3 cm 通常 subclinical
  • 好發慢速長大的頸部腫塊史
  • 無 GO、無 dermopathy（TRAb 陰性）
  • 中心壞死 / 出血 → 自發緩解 + 可能出現 calcification（macroscopic、irregular，非 papillary cancer 的 microcalcification）

10.2.9.3 10.9.2 Diagnosis

  • TSH ↓、FT4↑、TRAb 陰性
  • US：solitary hypoechoic nodule
  • Scintigraphy：focal hot spot + 其他 parenchyma suppressed（“hot nodule” 經典）
  • FNA 通常不需要（hot 不是 cancer concern）

10.2.9.4 10.9.3 Treatment

首選 — RAI

  • Nodule 本身攝取 RAI（正常組織 suppressed 不受影響）
  • Normal tissue 存活率高 → hypothyroid 風險低（< 10%，比 Graves RAI 低很多）
  • 一般 10-20 mCi

次選 — Thyroidectomy（lobectomy）

  • Nodule > 3-4 cm、compressive、年輕病人
  • 單側 lobectomy + isthmusectomy 即可（保留 contralateral lobe）

ATD 僅作 bridging

10.2.10 10.10 Subclinical Hyperthyroidism（亞臨床甲狀腺機能亢進）

10.2.10.1 📌 Section 開宗

Subclinical hyperthyroidism（SH） = TSH 低於正常下限 + FT4、FT3 正常。

  • 盛行率 0.7-1.3%（NHANES III 美國）
  • 真正 hyperthyroidism 的「early / mild form」
  • 術語有些爭議 — 改稱 “mild hyperthyroidism” 更準確

10.2.10.2 10.10.1 分類

依 TSH 程度：

  • Grade 1：TSH 0.1-0.39 mU/L（mild）
  • Grade 2：TSH < 0.1 mU/L（more severe）

依病因：

  • 內源性：Graves early、toxic adenoma / TMNG early、Hashitoxicosis、thyroiditis
  • 外源性：過度 LT4 replacement（最常見！health fair study 58% 是 levothyroxine 過量）

10.2.10.3 10.10.2 Clinical Consequences

心血管：

  • Framingham study：> 60 歲 TSH < 0.1 → 10 年 AF 累積 incidence 28% vs 11%（TSH 0.1-0.4）
  • 心衰、心血管死亡率 ↑（Grade 2 更顯著）

骨骼：

  • 停經後女性骨密度↓、骨折風險↑
  • 是否治療 SH 改善 BMD — 有限 RCT 顯示 postmenopausal women 會改善

其他：neuropsychiatric symptoms（焦慮、失眠）、QoL ↓

10.2.10.4 10.10.3 診斷

  • 需要數個月間隔重複驗 TSH（部分 TSH 會自然 normalize — 沒 nodule 的 SH 特別會）
  • FT4 / FT3 正常
  • 若 internally sourced → 依病因 workup（TRAb、US、scintigraphy）
  • 若 LT4 過量 → 減量

10.2.10.5 10.10.4 Treatment — When to Treat

2023 ATA / ETA 共識：

強烈建議治療（Grade 2，TSH < 0.1）：

  • ≥ 65 歲（心血管、骨鬆風險累積）
  • 停經後女性（骨密度 benefit）
  • 心臟病（AF、心衰、CAD）
  • 症狀明顯（palpitation、weight loss）

考慮治療（Grade 2）：

  • 50-64 歲
  • 無 risk factor 但心臟檢查有 CV subclinical damage

觀察即可：

  • 年輕（< 50）、無症狀、Grade 1（TSH 0.1-0.39） — 追蹤
  • 非 overt 又無共病 → 不急於治

治法依 underlying cause：

  • LT4 過量 → 減量
  • 內源性（Graves、TMNG、toxic adenoma）→ 根治 (ATD / RAI / 手術)

10.2.10.6 10.10.5 練習題省略（併入 10.11）

10.2.11 10.11 Iodide-Induced Hyperthyroidism（Jod-Basedow 現象）

10.2.11.1 📌 Section 開宗

Jod-Basedow = Iodine-induced thyrotoxicosis（德語 Jod = iodine，Basedow = Graves 舊稱）。

經典場景：碘缺地區居民接觸大量碘 → nodular goiter / latent Graves 被 “喚醒” → overt hyperthyroidism。

10.2.11.2 10.11.1 Risk Factors

  • 碘缺地區居民（台灣 1967 碘鹽後已改善，但部分山區風險仍存）
  • 老年 + nodular thyroid disease
  • Latent Graves（autonomous function + low TSH 但尚未 overt）

10.2.11.3 10.11.2 Common Iodine 來源

來源 單次 iodine 量
Iodinated contrast（1 次 CT with contrast） ~100-400 mg（比每日生理需求 150 μg 高千倍）
Amiodarone 200 mg 一錠 6 mg iodine（每日）
Lugol solution 1 drop 6 mg
Povidone-iodine（betadine）全身使用 吸收量依皮膚面積
海帶 / 昆布 / 紫菜過量 變異大

10.2.11.4 10.11.3 Clinical Course

  • 有 underlying thyroid disease（nodular / latent Graves）→ RAIU 正常或升高
  • 無 underlying disease：直接 cytotoxic effect → destructive thyroiditis + RAIU 低
  • 通常 6 個月自然緩解

10.2.11.5 10.11.4 Iodinated Contrast 的真實風險

Systematic review + meta-analysis：overt hyperthyroidism 發生率 ~0.1%（非常低）

指引建議：

  • 一般族群：CT contrast 前不需要 baseline thyroid screen
  • 高風險族群（老年 + CV disease + hot nodule）：
    • 事前考慮 methimazole ± sodium perchlorate prophylaxis
    • 密切監測
    • 若出現 thyrotoxicosis → β-blocker + 停 iodine exposure

10.2.11.6 10.11.5 Treatment

  • 溫和 case：觀察 + β-blocker symptom control → 常 self-resolve
  • 持續或嚴重：MMI / PTU 如 overt hyperthyroidism
  • Iodine avoidance — 停用所有 iodine 源（Lugol、amiodarone 若可停、海帶）
  • Type 1 JB + perchlorate（阻 iodine 進甲狀腺）— 類似 amiodarone type 1 處理

10.2.12 10.12 Amiodarone-Induced Thyrotoxicosis（AIT）

10.2.12.1 📌 Section 開宗

內分泌專科考 top-tier 必考。Amiodarone 是 class III 抗心律不整藥，含 37% iodine by weight（一錠 200 mg 每日釋放 6 mg iodine = 生理需求 40 倍），對甲狀腺有複雜影響。

8% 用 amiodarone 病人發展 AIT，6% 發展 AIH（hypothyroidism）。

10.2.12.2 10.12.1 Amiodarone 對甲狀腺的 Obligatory vs Facultative 效應

Obligatory（所有用藥者）：

  • TSH 暫時升高至 5-10 mU/L（Wolff-Chaikoff effect）
  • 3 個月 TSH 自然 normalize（escape from Wolff-Chaikoff）
  • Total/Free T4 + rT3 升高，Total/Free T3 下降（deiodinase D1 被抑制）
  • 考試 pearl：amiodarone 用藥者的「正常」 TSH 上限可到 5-10 mU/L

Facultative（subset 病人）：

  • AIH（hypothyroidism）：失敗 escape from Wolff-Chaikoff；好發 女性 + TPOAb 陽性 + 碘足地區
  • AIT（thyrotoxicosis）：type 1 vs type 2 要區分（治療不同）

10.2.12.3 10.12.2 AIT Type 1 vs Type 2（專科考核心）

特徵 Type 1 Type 2
機轉 Iodine excess 激活既有 autonomous tissue（latent Graves / nodular goiter） Amiodarone 細胞毒性 → destructive thyroiditis
Underlying thyroid disease 有（goiter、autonomous nodule、latent Graves） 無（正常甲狀腺）
好發地區 碘缺地區 碘足地區（台灣較多 type 2）
Onset time (median) 3.5 個月（early） 30 個月（late）
Goiter 常有 通常無
TPOAb / TgAb 可陽性（Graves-like） 可陽性但不 exclude type 2
Doppler thyroid Hypervascular（類似 Graves） Hypovascular（thyroiditis pattern）
RAIU Low-normal 或 low（iodine load 壓制 — 不可靠） Very low（destruction）
治療 高劑量 MMI 40-60 mg + sodium perchlorate（限美國以外）× 4-6 週 + 停 amiodarone（cardio 可行時） Oral prednisone 30 mg/day，TSH normalize（~3 個月）後 taper；不一定需停 amiodarone
Mixed type 可有，難鑑別 → combined therapy（steroid + MMI） 同

最關鍵鑑別工具：Color flow Doppler US - Hypervascular → type 1 - Hypovascular → type 2

10.2.12.4 10.12.3 Diagnostic Approach

  1. TSH、FT4、FT3：診斷 thyrotoxicosis（FT3 可能正常 → T4 toxicosis 可能）
  2. TRAb：type 1（尤 Graves-like）可陽性
  3. Thyroid US + Doppler：首要鑑別工具
  4. RAIU：類型分辨輔助（但 iodine load 下可靠性打折）
  5. Tc-99m sestamibi（非常規）：type 1 uptake、type 2 no uptake

10.2.12.5 10.12.4 Treatment

Type 1：

  • MMI 40-60 mg/day（高劑量，因 iodine replete thyroid 對 MMI 反應差）
  • + Sodium perchlorate 500 mg BID × 4-6 週（阻進一步 iodine uptake；台灣不常見，美國沒有）
  • Amiodarone 若 cardio 允許 → 停藥
  • β-blocker symptom control（注意 amiodarone 本身有 β-effect）

Type 2：

  • Oral prednisone 30 mg/day
  • TSH normalize（~3 個月）後 slow taper
  • Amiodarone 可繼續（若 cardio 需要）— 因 type 2 是自限性
  • 症狀緩解後常見 transient hypothyroid phase（destructive thyroiditis 經典 course）

Mixed / refractory：

  • Combined therapy：high-dose MMI + prednisone
  • Thyroidectomy 若 medical refractory + cardio 不穩（高風險但有時必要）— 近年 literature 顯示 emergency thyroidectomy 在 mixed AIT 有 role

10.2.12.6 10.12.5 Screening Protocol

指引建議： - 起 amiodarone 前：baseline TSH、FT4、TPOAb - 起藥後每 3-6 個月：TSH - Type 2 AIT 可突發、前月 TSH 正常不保證安全 → 病人自覺症狀要認真對待

10.2.12.7 📝 10.9-10.12 練習題（5 題混合，A-E 單選 + 詳解）

Q1.（10.9）一位 38 歲女性頸部單側緩慢增大的腫塊 5 年。TSH < 0.005、FT4 2.1、TRAb 陰性、thyroid scintigraphy 顯示單一 3.8 cm focal hot nodule with surrounding suppression。下列最合適的 definitive therapy？

  1. MMI 30 mg/day 終身
  2. Total thyroidectomy
  3. Left hemithyroidectomy + isthmusectomy（或 RAI 15 mCi）
  4. Orbital decompression
  5. Selenium 200 μg/day

Answer：(C)

詳解： - Toxic adenoma（hot nodule）— TRAb 陰性、focal hot + surrounding suppressed - RAI（15 mCi）或 lobectomy 都是首選；lobectomy 好處是對側腺體完好，hypothyroid 風險極低 - (A) 錯：toxic adenoma 因 mutation 為本，無 remission；ATD 終身非首選 - (B) 錯：total thyroidectomy 過度 - (D) 錯：眼部無關 - 考試 pearl：toxic adenoma 的 RAI vs lobectomy — 年輕、懷孕準備、cosmetic → lobectomy；老年、多共病 → RAI

Q2.（10.10）下列何者不是 2023 ATA / ETA 對 subclinical hyperthyroidism（Grade 2，TSH < 0.1）強烈建議治療的情境？

  1. 68 歲女性，骨密度 T-score -2.3
  2. 62 歲男性合併 paroxysmal AF
  3. 停經後女性
  4. 55 歲 Graves 病人因 MMI 減量後 TSH 仍 < 0.1、FT4 高正常
  5. 32 歲健康女性，無症狀、無心血管或骨骼 RF

Answer：(E)

詳解： - (E) 年輕、無症狀、無 RF → 僅追蹤（不強烈建議治療） - (A-D) 都落在 ATA / ETA 強烈治療建議範圍：≥ 65 歲、心臟病、停經後、症狀明顯 - 考試 pearl：SH 治療 threshold 看年齡 + 共病 + Grade；年輕人無症狀、grade 1 可以追蹤；老人 / 心病 / 停經後要積極治

Q3.（10.11）一位 74 歲男性冠心症病人，多年頸部多發性 nodule 病史，接受 coronary CT angiogram with contrast 後 3 週出現心悸、體重減 5 公斤。TSH < 0.005、FT4 3.2、TRAb 陰性、US 多發 nodule、Doppler hypervascular at nodules。下列最合適的治療？

  1. 立即 RAI
  2. Oral prednisone 30 mg/day
  3. MMI 高劑量 + avoid further iodine + β-blocker + 追蹤 6 個月
  4. Teprotumumab × 8 doses
  5. Emergency thyroidectomy

Answer：(C)

詳解： - Jod-Basedow（iodine-induced thyrotoxicosis） — 老人 + 多 nodule（既有 autonomous tissue）+ iodine contrast 暴露 3 週後 - 處置：MMI 高劑量（iodine-replete thyroid 對 MMI 反應差）+ iodine avoidance + symptom control - 多數 6 個月內自然緩解 - (A) 錯：RAIU 被 iodine 壓制，RAI 無效 - (B) 錯：prednisone 用於 destructive thyroiditis / type 2 AIT；此為 type 1 機轉 - (D) 錯：Teprotumumab 用於 GO，非 Jod-Basedow - (E) 錯：手術不是急需 - 考試 pearl：高風險病人做顯影前 — 考慮 MMI prophylaxis；事後出現 thyrotoxicosis → 高劑量 MMI + 碘 avoidance

Q4.（10.12）一位 68 歲男性長期 amiodarone 治療 AF，服藥 30 個月 後突發心悸、體重減、盜汗。TSH < 0.005、FT4 3.8、TRAb 陰性、TPOAb 陰性、thyroid US 無 goiter、Doppler hypovascular。下列最可能診斷與首選治療？

  1. Type 1 AIT，高劑量 MMI 40-60 mg
  2. Type 2 AIT，Oral prednisone 30 mg/day
  3. Graves disease 新發，MMI 30 mg
  4. Gestational transient thyrotoxicosis
  5. Toxic adenoma，lobectomy

Answer：(B) Type 2 AIT

詳解： - Type 2 AIT 特徵完整 match： - Onset time 30 個月（type 2 median 30 months，type 1 median 3.5 months） - 無 goiter - Doppler hypovascular（destructive thyroiditis 特徵） - TPOAb / TRAb 陰性 - 治療：oral prednisone 30 mg/day，amiodarone 可繼續（若 cardio 需要，type 2 self-limiting） - (A) 錯：Type 1 onset 早（~3.5 個月）+ Doppler hypervascular + 有 underlying goiter - (C) 錯：Graves TRAb 陽性 + Doppler hypervascular - (E) 錯：Toxic adenoma 有 focal hot nodule，此 case US 無 - 考試 pearl：AIT 鑑別記三點 — onset time、goiter、Doppler；Type 2（late onset、no goiter、hypovascular）→ steroid；Type 1（early onset、goiter、hypervascular）→ MMI + perchlorate

Q5.（10.12 混合）關於 amiodarone 對甲狀腺的影響，下列敘述錯誤？

  1. Amiodarone 200 mg 每錠釋放 6 mg iodine
  2. AIT 比 AIH 更多出現於碘足地區
  3. Obligatory TSH 升高 5-10 mU/L 可以在 3 個月內自然 normalize（escape from Wolff-Chaikoff）
  4. 開始 amiodarone 前應 baseline TSH + FT4 + TPOAb
  5. Dronedarone（去碘 amiodarone 類似物）無法完全取代 amiodarone 療效

Answer：(B) — 此敘述錯誤

詳解： - (B) 錯（為答案）：AIT 在碘缺地區更常見（type 1 主導）；AIH（hypothyroidism）在碘足地區較多見 - (A) 對：200 mg 釋放 6 mg iodine / day - (C) 對：Wolff-Chaikoff escape，通常 3 個月 TSH normalize - (D) 對：baseline workup 必做 - (E) 對：dronedarone 藥理無法完全取代 amiodarone（療效降 + 增加 mortality in severe HF） - 考試 pearl：Amiodarone 碘負擔重，在碘缺地區AIT type 1 多；碘足地區（台灣、美國、歐洲）AIT type 2 + AIH 較多；用藥前必做 baseline TSH

10.2.13 10.13 Hyperthyroidism Due to TSH Secretion（TSH-oma / 中樞性）

10.2.13.1 📌 Section 開宗

極罕見（占所有 hyperthyroidism < 1%，占 pituitary adenoma 1%）。關鍵 biochemical 特徵：TSH 不被抑制（甚至升高）但 T4/T3 升高 — 有別於所有 primary thyroidal cause 的 TSH 被壓。

10.2.13.2 10.13.1 Pituitary Thyrotrope Adenoma（TSH-oma / TSH-secreting adenoma）

特徵：

  • Pituitary adenoma 的 1%
  • 25% 同時 co-secrete GH 或 prolactin（mixed tumor 常見）
  • 表現：Graves-like（diffuse goiter + thyrotoxicosis），但 TSH 不被抑制
  • 可有 visual field defect、頭痛（大腺瘤壓 optic chiasm）

鑑別重點（考試核心）：TSH-oma vs Thyroid Hormone Resistance（RTH）

兩者都有「inappropriate TSH + high T4/T3」 的 biochemical pattern，但：

特徵 TSH-oma Thyroid Hormone Resistance（RTHβ）
MRI pituitary Adenoma 可見 正常
α-subunit / TSH ratio > 1.0（α 上升多） < 1.0
TRH test TSH 反應遲鈍（tumor autonomy） TSH 正常反應（pituitary 仍有 feedback）
T3 suppression test 無反應 部分反應
Sex hormone binding globulin (SHBG) 升高（thyroid function 真的過量） 正常（tissue 不反應）
臨床表現 典型 thyrotoxicosis 輕微或無 thyrotoxicosis 症狀（tissue 抗性）
Family history 無 多有（autosomal dominant TRβ mutation）
基因檢測 N/A THRB gene mutation

治療 TSH-oma：

  • 首選：Transsphenoidal surgery 切除 adenoma
  • 次選：Somatostatin analog（octreotide、lanreotide）— 大部分有效
  • RT：少用
  • ATD：可 bridging，不是 definitive

10.2.13.3 10.13.2 Thyroid Hormone Resistance（RTH / Refetoff Syndrome）

  • TRβ gene mutation（autosomal dominant）
  • Tissue 對 T4/T3 抗性 → pituitary 為了維持 normal feedback 上調 TSH，但 tissue 不接收
  • 主要需要治療嗎？不需要（tissue 本身 hypothyroid 與 hyperthyroid 平衡）
  • 部分病人合併 ADHD、學習障礙、身材矮小
  • ATD 反而有害（降 T4 → tissue 更 hypothyroid）

10.2.14 10.14 hCG-Induced Hyperthyroidism（Tumor-hCG / 腫瘤性）

10.2.14.1 📌 Section 開宗

Gestational transient thyrotoxicosis 在 10.6 已講（懷孕正常生理相關）；此處講的是 tumor-produced hCG 引起的 hyperthyroidism。

10.2.14.2 10.14.1 病因

產 hCG 的腫瘤，特徵：

  • Hydatidiform mole（葡萄胎） — 最常見
  • Choriocarcinoma（絨毛膜癌）
  • Metastatic embryonal carcinoma of testis（男性生殖細胞腫瘤）

這些腫瘤分泌的 hCG 是 differentially glycosylated hCG，對 TSHR cross-reactivity 比正常 hCG 更強。

10.2.14.3 10.14.2 臨床

  • 常 mild thyrotoxicosis，無明顯 goiter
  • Molar pregnancy 要想到：年輕女性 hyperthyroidism + 不正常 uterine bleeding + 無月經
  • hCG 極高（通常 > 100,000-200,000 IU/L）

10.2.14.4 10.14.3 Treatment

  • Definitive = 治療 underlying tumor
    • Molar pregnancy → evacuation of uterus
    • Choriocarcinoma → chemotherapy
    • Testicular cancer → orchiectomy + chemo
  • 支持性 β-blocker
  • ATD 通常不需要（tumor 處理後 hCG 下降，thyroid 自動恢復）

10.2.15 10.15 Transient Thyrotoxicosis（Thyroiditis-Induced）

10.2.15.1 📌 Section 開宗

Transient thyrotoxicosis = thyroid cell breakdown 釋出儲存的 hormone → 自限性 thyrotoxicosis → 常續發 hypothyroid phase。跟 sustained hyperthyroidism（Graves、toxic nodule）的病理邏輯完全不同。

關鍵 RAIU 低 → 跟 Graves 鑑別的 cornerstone。

10.2.15.2 10.15.1 四大 thyroiditis 型態

(1) Autoimmune thyroiditis（Hashimoto-related 或 silent/painless）

  • “Hashitoxicosis”：Hashimoto 過程中的 thyrotoxic phase（短暫，後續 hypothyroid）
  • Silent / painless thyroiditis：無痛、無局部症狀、可能伴 postpartum
  • TPOAb、TgAb 陽性、TRAb 陰性
  • Doppler hypovascular
  • 自限性（通常 6-8 週 thyrotoxic → 6-8 週 hypothyroid → recovery，部分成 permanent hypothyroid）

(2) Viral / Subacute thyroiditis（de Quervain / granulomatous）

  • 典型 triad：pain + fever + thyrotoxicosis
  • ESR ↑↑（> 50 mm/hr 經典）
  • 多在 URI 之後
  • Pain 放射耳朵、下巴
  • 三相 course：thyrotoxic phase → euthyroid → hypothyroid phase → recover
  • Giant cell granuloma on histo
  • 治療：NSAID 第一線；嚴重 pain → Prednisone 40 mg/day taper；β-blocker symptom control；不需 ATD

(3) Acute (bacterial / fungal) thyroiditis — 極罕；local 紅腫痛主導，thyrotoxicosis 少見

(4) Drug-induced thyroiditis

  • Amiodarone type 2（見 10.12）
  • Lithium
  • Tyrosine kinase inhibitors（sunitinib、sorafenib）
  • 免疫檢查點抑制劑（CTLA-4 inhibitor、PD-1/PD-L1 inhibitor） — 近年激增；2-8% 發生 thyroid dysfunction

10.2.15.3 10.15.2 Clinical approach

所有 transient thyrotoxicosis 共通處置原則：

  • β-blocker 症狀控制
  • ATD 對 destructive thyroiditis 無效（hormone 已經釋出，不是在產）
  • 預期 hypothyroid phase 接著出現 — 需要 LT4 bridging 若嚴重
  • 追蹤：多數 6-12 月 recover euthyroid；部分成 permanent hypothyroid（Hashimoto-related 更多）

10.2.16 10.16 Other Causes of Thyrotoxicosis With Low RAIU

10.2.16.1 📌 Section 開宗

除了 thyroiditis，還有兩類 rare causes 會出現 TSH ↓ + FT4 ↑ + 低 RAIU：

10.2.16.2 10.16.1 Exogenous Thyroid Hormone (Factitious Thyrotoxicosis)

  • 偷吃 levothyroxine（減肥、運動強化、身心疾患 self-medication）
  • 醫源性過度 LT4 replacement
  • 特徵：
    • Tg 非常低（外源 T4 抑制 TSH → 抑制 Tg production）
    • RAIU 低
    • 甲狀腺 US 正常
  • 處置：找到來源 + 諮詢（psychiatry 若 intentional misuse）

10.2.16.3 10.16.2 Struma Ovarii（卵巢 Ectopic Thyroid）

  • 卵巢 mature teratoma 含 > 50% thyroid tissue
  • 罕見（所有 ovarian tumor 的 < 0.5%）
  • Pelvic mass + hyperthyroidism
  • 頸部甲狀腺 RAIU 低、pelvic 可見攝取
  • 治療：oophorectomy

10.2.16.4 10.16.3 Metastatic Functional Thyroid Carcinoma

  • Differentiated thyroid cancer（尤 follicular）大量 metastasis → ectopic hormone production
  • 極罕見
  • 甲狀腺原本被切除或 RAI ablate → 但 metastasis 自己產 hormone
  • 處置：RAI 治 metastasis + 支持

10.2.17 10.17 Thyroid Storm（甲狀腺風暴）

10.2.17.1 📌 Section 開宗

Thyroid storm（甲狀腺風暴 / thyrotoxic crisis） 是 hyperthyroidism 的最嚴重 life-threatening 表現。

核心數字（必記）：

  • 1-2% of hospital admissions for thyrotoxicosis
  • Mortality 10-25%（現代 ICU 治療下仍高）
  • 風暴 mortality ×12 vs 一般 thyrotoxicosis 入院

為什麼要獨立講：

  • 急診 / ICU 高壓情境，處置 5 pillars 必須立即啟動
  • 診斷沒 biochemistry cut-off — 血中 T4/T3 與 storm 嚴重度不相關 → 臨床判斷為主
  • 美國、歐洲、日本指引有差異；Burch-Wartofsky score（BWS）最常用

10.2.17.2 10.17.1 Precipitants（誘發因子 — 一定要在診斷同時找）

Thyroid storm 從不在空氣中出現，幾乎都有 trigger：

  1. Infection（最常見）
  2. Surgery for other diseases — 術前未知的 thyrotoxicosis
  3. Acute illness：MI、stroke、trauma、DKA
  4. Iodine load：CT contrast、angiography
  5. Noncompliance + 突然停 ATD
  6. RAI 治療後 (rare but known)
  7. Pregnancy labor
  8. hCG-producing tumor（choriocarcinoma）

找到 trigger + 同步處理是 storm 治療的關鍵。

10.2.17.3 10.17.2 Clinical Presentation

三大 domain（Box 10.3 改編）：

神經精神：

  • Agitation / aggressive behavior / psychosis / delirium / coma
  • Apathetic storm（老年人）：emotional apathy、confusion、fever 可能不顯著

心血管：

  • Severe tachycardia（HR > 140）、AF
  • Heart failure（high-output or decompensated）
  • Ventricular arrhythmia（rare but deadly）
  • Cardiogenic shock

代謝 / GI：

  • High fever > 41°C (> 106°F)
  • Sweating + dehydration
  • Nausea、vomiting、diarrhea
  • Jaundice（liver dysfunction）
  • 腹痛

Apathetic Storm（老年人特有）：weakness、confusion、apathy、可無 fever — 極容易被誤診 sepsis 或 dementia。

10.2.17.4 10.17.3 Diagnosis — Burch-Wartofsky Score（BWS）

2023 年仍是美國與台灣主流診斷 tool。5 domains 評分：

  1. Thermoregulatory dysfunction（體溫）：5-30 分
  2. CNS effect：10-30 分
  3. GI / hepatic dysfunction：10-20 分
  4. Cardiovascular dysfunction：
    • Tachycardia：5-25 分
    • CHF：5-15 分
    • AF：10 分
  5. Precipitant history：10 分

總分：

  • < 25：不太可能 storm
  • 25-44：impending storm（intervene!）
  • ≥ 45：highly suggestive of thyroid storm → immediate ICU + full treatment

日本甲狀腺學會 criteria（JTS 2016）：依 TSH suppressed + FT4 elevated + symptom criteria；門檻較嚴，漏失率較低但特異度較高。

10.2.17.5 10.17.4 Treatment — 五大 Pillars（口訣：B-P-I-S-S）

每一 pillar 要同時啟動，不是 sequential。

① B - β-Blocker（restore cardiac rhythm）

  • Propranolol 是 superior：非選擇性（阻全身 β）、short half-life、IV 可給、抑制 T4→T3 peripheral conversion
    • IV：0.5-1 mg IV slow over 10 min，repeat q15 min as needed
    • PO：40-80 mg PO q6h（如 GI 可用）
  • Esmolol（ICU 首選）：loading 250-500 μg/kg + maintenance 50-100 μg/kg/min IV
  • Asthma / COPD 禁忌 propranolol → Verapamil IV（calcium antagonist）

② P - PTU（Propylthiouracil，first-choice ATD in storm）

  • Loading 500-1000 mg PO / NGT / IV（若可用）
  • Maintenance 250 mg q4h
  • 或 MMI 60-80 mg/day PO（若 PTU 無法取得）
  • 為什麼 PTU 優於 MMI in storm：PTU 高劑量同時抑制 peripheral T4→T3 deiodination（MMI 無此效果） → 快速降 active T3

③ I - Iodide（1 小時後給，不可先給）

  • Potassium iodide (KI) 250 mg PO q6h
  • 或 Lugol solution 5-10 drops q6h
  • 為什麼要等 1 小時：先給 iodide 等於給 substrate，反而 fuel the fire；必須先讓 PTU/MMI 阻 synthesis，再給 iodide 阻 release
  • 另選擇：Sodium ipodate 500 mg/day（cholecystographic agent）— 同時降 T4 / T3 + 抑制 D1 deiodinase

④ S - Steroid（Hydrocortisone）

  • Hydrocortisone 300 mg IV load → 100 mg IV q8h
  • 三個作用：
    1. Cover adrenal insufficiency（storm 下 adrenal 無法代償）
    2. 抑制 T4→T3 peripheral conversion
    3. Stabilize the hypothalamic-pituitary-adrenal axis
  • 或 dexamethasone 2 mg IV q6h

⑤ S - Supportive（同時啟動）

  • IV fluid + electrolyte（脫水、前腎性腎衰）
  • Cooling：
    • Acetaminophen 325-650 mg（NOT aspirin！）
    • Cool blanket、tepid sponging
    • 禁用 aspirin — Salicylate displaces T4 from TBG → free T4 ↑ 反而惡化
  • Broad-spectrum 抗生素（若 sepsis suspected）
  • Oxygen / mechanical ventilation as needed
  • 治 underlying precipitant（treat sepsis、MI 等）
  • 血液透析：嚴重合併症可考慮
  • Plasmapheresis：refractory storm（physically remove hormone）
  • Emergency thyroidectomy：極罕見，medical refractory 下

10.2.17.6 10.17.5 Mnemonic — “BPIS²-ACT”

B = β-blocker (propranolol/esmolol) P = PTU (> MMI) I = Iodide (1 hour after PTU) S = Steroid (hydrocortisone) S = Supportive (fluids, cooling with APAP NOT aspirin) A = Abx if sepsis C = Cause（treat precipitant） T = Transfer to ICU

10.2.17.7 📝 10.13-10.17 練習題（合併 5 題，A-E 單選 + 詳解）

Q1.（10.13）一位 45 歲男性頭痛 + 視野狹窄 + 體重減 7 公斤。TSH 3.5 mU/L、FT4 3.2 ng/dL、FT3 480 pg/dL、α-subunit / TSH ratio > 1.5，pituitary MRI 顯示 1.8 cm adenoma。下列最合適的處置？

  1. MMI 30 mg/day 終身
  2. Transsphenoidal surgery 切除 adenoma
  3. RAI 15 mCi
  4. 基因檢測 THRB mutation
  5. IV methylprednisolone pulse

Answer：(B)

詳解： - TSH-oma（pituitary thyrotrope adenoma）— TSH inappropriate not suppressed + FT4/FT3 ↑ + pituitary adenoma + α-subunit/TSH ratio > 1.0（強力支持 tumor autonomy）+ visual field defect（壓 optic chiasm） - (B) First-line = transsphenoidal surgery - 次選 somatostatin analog - (A) 錯：ATD 不是 definitive、tumor 仍在持續分泌 - (C) 錯：甲狀腺本身正常，RAI 會破壞 healthy tissue - (D) 錯：THRB mutation 是 Thyroid Hormone Resistance，但 RTH 不會有 adenoma 與 visual field defect - (E) 錯：無 GO 證據 - 考試 pearl：TSH-oma vs RTH 的鑑別 — α-subunit/TSH ratio、MRI、SHBG、family history

Q2.（10.15）一位 28 歲女性 URI 後 2 週開始頸前疼痛放射至耳朵、發燒、疲倦。TSH < 0.005、FT4 2.0、ESR 78 mm/hr、US 顯示 hypoechoic painful area with hypovascular Doppler。下列最適治療？

  1. MMI 30 mg/day
  2. NSAID 第一線；嚴重疼痛則 Prednisone 40 mg/day taper；β-blocker symptom control
  3. PTU + iodide
  4. Transsphenoidal surgery
  5. Thyroidectomy

Answer：(B)

詳解： - 典型 Subacute (de Quervain / granulomatous) thyroiditis：URI 後、pain + fever + thyrotoxicosis、ESR 極高 (> 50)、hypovascular - 首選：NSAID + β-blocker；嚴重 → Prednisone 40 mg/day × 1 週 → taper - 不給 ATD（destructive 機轉，hormone 已釋出） - 自然 course：thyrotoxic → euthyroid → hypothyroid phase → recover（多數） - 考試 pearl：ESR + 頸痛 + 近期 URI = de Quervain；核心處置是抗炎不是抗甲狀腺

Q3.（10.17）一位 55 歲 Graves 病人因車禍撞傷後 24 小時內出現 T 41.2°C、HR 160 AF、agitation、vomiting、黃疸。TSH < 0.005、FT4 4.8、Burch-Wartofsky score 65。下列最適的 storm 治療 順序？

  1. Iodide → PTU → β-blocker → Hydrocortisone
  2. PTU → β-blocker → Hydrocortisone → Iodide (1 hour 後) → Supportive（同時啟動）
  3. Aspirin 降溫 → β-blocker → PTU → Iodide
  4. Emergency thyroidectomy
  5. Plasmapheresis 優先

Answer：(B)

詳解： - Burch-Wartofsky 65 → highly suggestive thyroid storm → ICU + full 5-pillar - 五大 pillars 同時啟動（但 iodide 必須在 PTU 之後 1 小時，避免 fuel fire） - BPISS： - B propranolol 0.5-1 mg IV slow - P PTU 500-1000 mg load + 250 mg q4h - I KI 250 mg q6h（1 小時後） - S Hydrocortisone 300 mg IV + 100 mg q8h - S Supportive：IV fluid、acetaminophen cooling（禁 aspirin — displaces T4 from TBG 惡化）、broad-spectrum Abx - (A) 錯：iodide 必須在 ATD 後 - (C) 錯：Aspirin 絕對禁忌 - (D) 錯：手術是最後手段 - (E) 錯：Plasmapheresis 為 refractory 才考慮 - 考試 pearl：Aspirin 在 storm 是 lethal error；iodide 順序搞錯也會 fuel fire

Q4.（10.17）Burch-Wartofsky score 不包括下列何項？

  1. 體溫
  2. 中樞神經症狀
  3. GI / hepatic dysfunction
  4. 心血管功能（含 tachycardia、CHF、AF）
  5. TSH、FT4、FT3 絕對值

Answer：(E) TSH/FT4/FT3 不在 BWS

詳解： - BWS 完全是臨床 score，不含 thyroid hormone level - 原因：T4/T3 絕對值與 storm 嚴重度不相關（有些 storm 的 FT4 不誇張） - 考試 pearl：Storm 是臨床診斷；抽血 TSH/FT4 只是確認 hyperthyroidism 存在，不用來分 severity

Q5.（10.16）一位 37 歲女性自行服 levothyroxine 50 μg 減肥，3 個月後就診。TSH < 0.005、FT4 2.5、FT3 380、Tg < 0.1 ng/mL、US thyroid normal、RAIU 1%。下列診斷最符合？

  1. Silent thyroiditis
  2. Graves disease
  3. Factitious thyrotoxicosis（exogenous LT4）
  4. Toxic adenoma
  5. Thyroid storm

Answer：(C)

詳解： - Tg 極低 + RAIU 極低 + US 正常 + thyrotoxicosis → factitious 的 4 連線索 - Exogenous T4 → TSH 被壓 → 甲狀腺自己被抑制 → Tg production 降 → Tg < 0.1 是 signature - (A) 錯：Silent thyroiditis Tg 通常升高（release from damaged cells） - (B) 錯：Graves Tg 正常到升高、US hypervascular - (D) 錯：Toxic adenoma RAIU 會有 focal hot - (E) 錯：Storm 需要臨床急症表現 - 考試 pearl：看到 Tg 低的 thyrotoxicosis → 直接想 factitious；病人可能不會承認，要 careful rapport

10.2.18 10.18 Conclusion（章末總結）

10.2.18.1 📌 Section 開宗

我們把整章 hyperthyroidism 的 narrative 收束在這裡。原書 Williams 15e 在 Thyroid Storm 之後特別獨立一段 Conclusion，把 thyrotoxicosis 整體照護的「核心精神」濃縮成幾句話 — 對專科考來講，這段不是考點，但它是整章 take-home message 的官方版本，值得我們在最後讀一次，幫助記憶骨架定位。

10.2.18.2 10.18.1 Williams 15e 的官方收束（直譯+解讀）

原書原文（節錄重點）： > Thyroid storm is still an endocrine emergency with a high mortality rate and many challenges both in the diagnosis and treatment. The immediate supportive treatment in intensive care facilities is paramount for a good outcome, and an estimated predictor is a marked improvement within the first 24 hours. The few existing guidelines do not correlate well with each other, indicating that there might be regional differences in the presentation and treatment response of the disorder, or the heterogeneity of guidelines may just be a mere reflection of small investigated cohorts because it is a rare heterogeneous condition.

我們的中文敘述解讀（教學版）：

  1. Thyroid storm 仍是內分泌急症：mortality 10-25%，即便進到現代 ICU 仍高 → 整章 hyperthyroidism 的「最後一道防線」是不要讓病人走到 storm。
  2. 24 小時內的反應是預後 indicator：B-P-I-S-S 五大 pillars 啟動後，24 小時內若有明顯改善（HR 降、體溫降、意識回復）→ 預後好；若 24 小時還在惡化 → 考慮 plasmapheresis 或 emergency thyroidectomy。
  3. 指引不一致是現實：日本 JTA、美國 ATA、歐洲 ETA 的 storm 處置略有差異 → 反映 storm 是 rare heterogeneous condition，cohort 太小、區域差異大 → 臨床判斷比死記指引更重要。

10.2.18.3 10.18.2 整章 hyperthyroidism 的三條主軸（Take-home Backbone）

我們會用三條主軸幫住院醫師把整章 17 個 sub-section 串起來：

主軸 A：診斷三步驟（適用所有 thyrotoxicosis）

  1. 生化定位：TSH↓、FT4/FT3↑ → primary thyrotoxicosis；TSH 不被壓 → 想 TSH-oma / RTH（10.13）
  2. 病因鑑別靠 RAIU：RAIU↑（Graves / TMNG / TA / TSH-oma / hCG）vs RAIU↓（thyroiditis / 外源性 / iodine / amiodarone）
  3. 抗體與影像補強：TRAb（Graves）、anti-TPO（橋本+Graves overlap）、US Doppler（Graves 高血流 vs thyroiditis 低血流）

主軸 B：治療三選一（Graves 最典型，TMNG/TA 部分套用）

  1. ATD / Thionamides：methimazole 第一線、PTU 限孕初+storm；GREAT score 預測 relapse；台灣 Procil/Thyrozol
  2. RAI / I-131：適合 TMNG / TA / 不想手術的 Graves；GO active / pregnancy 禁忌
  3. Surgery：total thyroidectomy 給大 goiter / pressure / GO active / pregnancy 二期失敗病例

主軸 C：特殊情境的「不要踩雷」清單

  • Pregnancy（10.6）：Trimester 1 用 PTU、之後切 MMI；TRAb > 3× ULN at 22-26 wk → 評估 fetal hyperthyroidism
  • GO（10.4）：active + moderate-severe → IV methylprednisolone（cumulative ≤ 8 g）+ teprotumumab（2020 FDA / Tepezza 2024 update）；smoking cessation 是 single most important intervention
  • AIT（10.12）：Type 1（甲狀腺有底）給 thionamide ± perchlorate；Type 2（破壞性）給 GC；Mixed 給 combined；Doppler 是 type 鑑別主軸
  • Storm（10.17）：B-P-I-S-S 五 pillars 同時啟動；BWS ≥ 45 為 highly suggestive

10.2.18.4 10.18.3 2024 ATA / 2023 EUGOGO 指引精神（最後一次強化）

  • 2024 ATA hyperthyroidism guideline（最新更新）：
    • Methimazole first-line（除孕初/storm）、長期 ATD（5+ 年）對 Graves remission 是合理選項
    • GREAT score 用來 individualize 停藥時機
    • RAI 治療前 TRAb / GO 評估強化
  • 2023 EUGOGO GO guideline：
    • Selenium 限 mild active GO 6 個月
    • Teprotumumab 列為 moderate-severe active GO 第二線（first-line 仍 IV GC）
    • Orbital decompression 限 sight-threatening / severe proptosis post-inactive

10.2.18.5 10.18.4 台灣 context 的最後提醒

  • 健保：Thyrozol（MMI）、Procil（PTU）、I-131 capsule（核醫科）、teprotumumab 未納健保（自費 ~150-200 萬 NTD/8 doses）
  • 轉診時機：active moderate-severe GO → 高醫眼科+內分泌 GO clinic；suspected TSH-oma → 神經外科+內分泌共照；storm → 立即 ICU+endocrine consult
  • 病人衛教：ATD agranulocytosis 風險（咽痛/發燒立即停藥+CBC）、RAI 後孕需間隔 6 個月、surgery 後 lifelong levothyroxine

10.2.18.6 10.18.5 給 fellow 的最後一句話

我們會跟 fellow 說：hyperthyroidism 不是「TSH 低就治療」這麼簡單。整章 17 個 sub-section 都在訓練同一件事 — 找對病因（RAIU + 抗體 + 影像）→ 選對治療（ATD / RAI / Surgery / GC / 觀察）→ 避開特殊情境的雷（孕、GO、AIT、storm）。專科考會用 case 形式考你這三步，不是純記憶題。讀完這一章請反覆練 self-test 20 題與 7 cases — 那才是專科考臨床型題目的真實樣貌。

10.3 🎯 Self-test（20 題綜合複習 — 模擬專科考水準）

Q1. 一位 68 歲男性因為「不明原因 AF」入院。TSH 0.01、FT4 1.8 ng/dL、FT3 280 pg/dL、TRAb 5 IU/L 輕度陽性、US 顯示 diffuse goiter with mild hypervascularity。下列何者最合適？

  1. RAI 10 mCi
  2. MMI 30 mg/day + propranolol 20 mg TID
  3. 立即 cardioversion
  4. Digoxin + warfarin，不治甲狀腺
  5. Thyroidectomy

Answer：(B)

詳解：Graves hyperthyroidism（輕度 + 老年 + 診斷為 AF 首發）。優先 MMI + β-blocker；不急著 cardioversion（60% 甲狀腺控制後自發回復 sinus）。

Q2. 關於 ATD（MMI / PTU）副作用，下列敘述錯誤？

  1. Agranulocytosis 突發，routine WBC monitoring 無實效
  2. PTU 有 fulminant hepatic necrosis risk，限 1st trimester / storm / MMI intolerance 使用
  3. MMI 第一孕期有 cutis aplasia / choanal atresia embryopathy 風險
  4. Agranulocytosis 發生後，可以換 PTU 繼續治療
  5. MMI 急性胰臟炎發生率低（0.02-0.56%）

Answer：(D) — 錯

詳解：Agranulocytosis 發生後兩種 thionamide 都永遠不能再用（cross-reactivity）→ definitive therapy 改 RAI 或 surgery。

Q3. 72 歲女性 Graves 病人吸菸 40 年，CAS 5/7、proptosis 23 mm（Asian female UL 16 mm）、TRAb 18 IU/L。下列最合適 definitive thyroid therapy？

  1. RAI
  2. Thyroidectomy（避免 RAI 惡化 GO）
  3. MMI 終身
  4. Selenium 200 μg/day
  5. Teprotumumab 單獨治療

Answer：(B)

詳解：高風險族群（smoker + active GO CAS ≥ 3 + TRAb 高）→ 避免 RAI；若需 RAI 必 prednisone 0.3-0.5 mg/kg × 3 個月 cover。Thyroidectomy 不惡化 GO。

Q4. 孕 7 週女性新診斷 Graves hyperthyroidism。下列最佳 ATD 藥物？

  1. MMI 15 mg/day
  2. PTU 300 mg/day 分次給至孕 16 週，之後換 MMI
  3. Lugol solution
  4. Prednisone 30 mg/day
  5. 立即 RAI

Answer：(B)

詳解：1st trimester（6-16 週 organogenesis）= PTU；2nd + 3rd trimester 切 MMI；RAI 絕對禁忌。

Q5. de Quervain subacute thyroiditis 的 first-line treatment？

  1. MMI
  2. NSAID；嚴重 pain → prednisone
  3. RAI
  4. PTU + iodide
  5. Octreotide

Answer：(B)

詳解：Destructive thyroiditis，hormone 已釋放，ATD 無效；治 inflammation 為主。

Q6. 一位 35 歲男性使用 amiodarone 200 mg/day × 3 個月，突發 thyrotoxicosis，US 多結節甲狀腺 + Doppler hypervascular at nodules。下列最可能 AIT type 與治療？

  1. Type 2；prednisone 30 mg
  2. Type 1；高劑量 MMI ± sodium perchlorate
  3. Mixed；IVIG
  4. 立即 emergency thyroidectomy
  5. Teprotumumab

Answer：(B)

詳解：Type 1 features（onset 早 ~3.5 個月、underlying nodular goiter、Doppler hypervascular）→ 高劑量 MMI；perchlorate 阻 iodide uptake。

Q7. Burch-Wartofsky Score 不包括下列何項？

  1. 體溫
  2. 心血管功能（HR、CHF、AF）
  3. CNS 症狀
  4. GI / hepatic dysfunction
  5. FT4 / FT3 level

Answer：(E) — 已解釋，BWS 純臨床不含 hormone level

Q8. 下列哪個不是 Graves 疾病的 susceptibility gene？

  1. HLA
  2. CTLA4
  3. PTPN22
  4. CD40
  5. BRCA1

Answer：(E) — BRCA1 是乳癌 / 卵巢癌 gene。

Q9. 一位停經後 62 歲女性 TSH 0.05、FT4 1.2、FT3 3.1（所有正常範圍），骨密度 T-score -2.8。下列最適處置？

  1. 觀察 6 個月再追蹤
  2. Selenium
  3. 依 underlying cause 治療 subclinical hyperthyroidism（可能為 LT4 過量或 early Graves）
  4. Alendronate 單獨處理
  5. Prednisone

Answer：(C)

詳解：停經後 Grade 2 subclinical hyperthyroidism + 骨鬆 → ATA/ETA 強烈建議治療。先找 underlying cause（LT4 過量？Graves？）。

Q10. 一位 26 歲女性懷孕 36 週，母親 5 年前 thyroidectomy due to Graves。產科 US 顯示胎兒心跳 180 + fetal goiter。下列最合理 處置？

  1. 母親開始 MMI 10 mg/day
  2. 驗母親 TRAb，若 > 3× ULN 啟動 PTU 透過母親 placenta 傳給胎兒
  3. 立即 C-section
  4. 觀察
  5. 母親 prednisone 30 mg/day

Answer：(B)

詳解：母親治好 Graves 但 TRAb 未必消失；TRAb 穿 placenta → 胎兒 thyrotoxicosis；給母親 ATD 透過 placenta 治胎兒。

Q11. Thyroid storm 急救，絕對禁忌下列哪個降溫藥？

  1. Acetaminophen 650 mg q6h
  2. Cooling blanket
  3. Aspirin 325 mg q6h
  4. Tepid sponge bath
  5. IV cold fluid

Answer：(C)

詳解：Salicylate 從 TBG 取代 T4 → free T4 ↑ 惡化。

Q12. 下列何者是 Toxic Adenoma 的最常見分子機轉？

  1. Germline TSHR mutation
  2. Somatic TSHR activating mutation
  3. TRAb 刺激
  4. EZH2 methylation
  5. MYC amplification

Answer：(B)

Q13. 產後 thyroiditis 典型病程？

  1. 持續 hyperthyroid 不下降
  2. Thyrotoxic phase → euthyroid → hypothyroid → 多數 recover，部分成 permanent hypothyroid
  3. 只有 hypothyroid phase
  4. 非自限性
  5. 出現 persistent diplopia

Answer：(B)

Q14. GO 的 first-line medical therapy for moderate-severe active disease？

  1. Oral prednisone 60 mg/day × 6 個月
  2. Orbital radiotherapy 單獨
  3. IV methylprednisolone pulse 4.5 g cumulative / 12 週 + mycophenolate
  4. Teprotumumab 為所有 moderate-severe 首選
  5. Rituximab

Answer：(C)

詳解：IVMP > oral prednisone（74% vs 51% efficacy、更少副作用）；mycophenolate 加成。

Q15. 下列何藥不能用於 thyroid storm 一線？

  1. Propranolol IV
  2. PTU 500-1000 mg load
  3. Potassium iodide 250 mg q6h
  4. Hydrocortisone 300 mg IV
  5. Octreotide 100 μg SC q8h

Answer：(E)

詳解：Octreotide 用於 TSH-oma，非 thyroid storm 一線。

Q16. 一位 55 歲女性服 levothyroxine 減肥 3 個月，TSH 0.001、FT4 2.5、FT3 370、Tg < 0.1、RAIU 0.8%。診斷？

  1. Graves
  2. Factitious thyrotoxicosis
  3. Silent thyroiditis
  4. Toxic adenoma
  5. Struma ovarii

Answer：(B)

詳解：Tg 極低 + RAIU 極低 + US normal = factitious（exogenous T4）的 signature。

Q17. 下列何項最支持 TSH-oma（而非 RTH）？

  1. Family history 陽性
  2. α-subunit / TSH ratio > 1.0 + pituitary adenoma on MRI
  3. No thyrotoxicosis symptoms
  4. THRB mutation
  5. FT4 剛過 upper limit

Answer：(B)

Q18. 停藥後 Graves 最可能 relapse 的時期？

  1. 停藥後 5 年
  2. 停藥後第 1 年內
  3. 10 年以後
  4. 相當平均分散
  5. 只在懷孕期

Answer：(B) — 大部分 relapse 在第一年。

Q19. 下列何藥不是 Graves orbitopathy 的 second-line treatment？

  1. Orbital radiotherapy
  2. Teprotumumab
  3. Rituximab
  4. Tocilizumab
  5. PTU 150 mg TID

Answer：(E) — PTU 是 thyroid function 治療，不是 GO 本身治療。

Q20. Thyroid acropachy 的特徵不包括下列哪項？

  1. Digital clubbing
  2. Soft tissue swelling of fingers
  3. Periosteal reaction on X-ray
  4. 常伴 pretibial myxedema
  5. 近端 myopathy 導致近端肌力弱

Answer：(E) — 近端 myopathy 是 thyrotoxicosis 本身的肌肉表現，不是 acropachy 特徵（acropachy 是 distal / 手指）。

Q21. 一位 32 歲女性 Graves 病人服 MMI 5 mg/day 連續 18 個月。停藥前TRAb 仍 4.2 IU/L、goiter 體積 35 mL、HLA-DR3(+)。她詢問停藥後復發機率。下列敘述最正確？

  1. GREAT score 預測停藥成功率高，可放心停藥
  2. GREAT score 偏高（年輕 + 高 TRAb + 大 goiter），停藥後第 1 年內 relapse 機率 > 60%，建議延長 ATD 或考慮 definitive therapy（RAI / surgery）
  3. 停藥前 TRAb 不必驗，純看 FT4 是否 normal 即可
  4. HLA-DR3 與復發無關
  5. MMI 5 mg/day 治 18 個月後，自然 remission rate 約 90%

Answer：(B)

詳解：GREAT score（Goiter size、Recurrence prediction with FT4、TBII / TRAb、Age）— 高 GREAT 分（年輕 < 40、TRAb 仍高、goiter ≥ 30 mL、FT4 高 at diagnosis）→ 第 1 年復發率 60-80%；停藥前 TRAb 未轉陰 是最強單一 indicator。亞洲族群 ATD long-term low-dose（5 mg × 5-10 年）也是合理選項，但 definitive therapy 仍要先列入討論。

Q22. 關於台灣常見 Methimazole 商品 Thyrozol 與 PTU 商品 Procil 的處方實務，下列錯誤？

  1. Thyrozol（Merck 5 mg/錠）= MMI；常用維持劑量 5-10 mg QD
  2. Procil（信東 50 mg/錠）= PTU；storm / 1st trimester 限定使用
  3. Thyrozol 5 mg QD ≈ Procil 50 mg QD（兩者等效）
  4. Procil 哺乳分次 ≤ 450 mg/day 可繼續哺乳，但建議 feeding 後再服
  5. 健保限縮 PTU 在 first-line，需附報告（hepatotoxicity 黑框警示）

Answer：(C) — 錯

詳解：等效劑量是 Thyrozol 5 mg ≈ Procil 50 mg？錯。 正確比例為 MMI 5 mg ≈ PTU 100 mg（1:20）；MMI 30 mg/day ≈ PTU 400 mg/day。台灣常見處方：Thyrozol 5 mg 1# QD-TID（initial 多用 15-30 mg/day 分 1-2 次）；Procil 50 mg 2# TID（initial 300-400 mg/day 分 3 次，因 T½ 短只 1.5 hr）。健保 PTU 多用於 1st trimester / storm / MMI intolerance，雖無強制黑框 prior auth，但 FDA / TFDA 都有 hepatotoxicity warning。

Q23. 關於 Graves disease TRAb 監測 的考點，下列最正確？

  1. TRAb cut-off 在不同 assay 都統一為 1.75 IU/L
  2. TRAb > 3× ULN（孕期）= 胎兒 / 新生兒 thyrotoxicosis 風險顯著上升，需監測胎心率 + fetal goiter US
  3. 治癒 Graves 後 TRAb 一定立即轉陰
  4. TRAb 對 GO 嚴重度無預測價值
  5. 第三代 TRAb（TBII）只測 stimulating 抗體不測 blocking

Answer：(B)

詳解：TRAb cut-off 依 assay 不同（多在 1.5-1.75 IU/L）；孕期 TRAb 必驗時機：① 22-26 週（決定後續監測）② 30-34 週（決定是否新生兒篩檢）；TRAb > 3× ULN（多 > 5 IU/L）= 胎兒 / 新生兒 thyrotoxicosis 高風險。TRAb 也是 GO 嚴重度預測 factor（高 TRAb + smoker + RAI 後 = GO 惡化高風險）。第三代 TBII 用 monoclonal antibody（M22）competitive，測的是「結合 TSHR 的所有抗體」（含 stimulating + blocking），不是單只 stimulating。

Q24. 一位 58 歲男性接受 amiodarone 400 mg/day 治療頑固 AF 已 14 個月，新出現 thyrotoxicosis（FT4 4.5、FT3 12 pg/mL、TSH < 0.01）。US 顯示甲狀腺 normal size、Doppler hypovascular、IL-6 顯著升高、無 nodule。下列最佳初始治療？

  1. MMI 30 mg/day + sodium perchlorate 1 g/day
  2. Prednisone 30-40 mg/day × 1-3 個月（漸減）
  3. RAI 立即進行
  4. Total thyroidectomy 立即
  5. Lithium 300 mg TID

Answer：(B)

詳解：典型 AIT type 2（amiodarone-induced destructive thyroiditis）— 晚 onset（> 1 year）+ no goiter + Doppler hypovascular + IL-6 ↑ 全部支持。首選 prednisone 30-40 mg/day ×4-12 週逐步漸減；多數 8-12 週改善。混合型或鑑別不明 → MMI + prednisone 同時用。Sodium perchlorate（type 1 阻 iodine uptake）在台灣不可得；emergency thyroidectomy 限 refractory + 心衰快惡化。

Q25. 關於 Immune Checkpoint Inhibitor（ICI）-induced thyroiditis 的考點，下列最正確？

  1. 只有 anti-PD1 會引發，anti-CTLA4 不會
  2. 典型病程 thyrotoxic phase（2-6 週）→ hypothyroid phase（6-12 週後）→ 約 50% 永久 hypothyroid，多數無痛、不需停藥
  3. ICI thyroiditis 一律永久停 ICI
  4. 治療首選 high-dose prednisone 1 mg/kg/day
  5. RAI 處方對 ICI thyrotoxic phase 有效

Answer：(B)

詳解：ICI 甲狀腺毒副作用發生率：anti-CTLA4（ipilimumab）2-5%、anti-PD1/PDL1（nivolumab/pembrolizumab）5-10%、合併治療 up to 20%。典型病程像 painless thyroiditis：短暫 thyrotoxic（2-6 週）→ hypothyroid（多數 6-12 週內）→ ~50% 永久 hypothyroid 需 LT4 終身。Thyrotoxic phase 給 β-blocker + 觀察即可，多無需 ATD（ATD 對 destructive thyroiditis 無效）；不需停 ICI（除非合併嚴重 endocrine 副作用如 hypophysitis、adrenal crisis）；prednisone 對 thyroiditis 本身無預防永久 hypothyroidism 效果，僅在合併 painful thyroiditis 或其他 irAE 時用。

10.4 🎯 隨堂 7 Cases 整合表

# 患者 重點線索 診斷 治療轉變
1 28 歲女性，3 個月怕熱、體重減 6 kg、心悸 TSH < 0.01、FT4 3.2、TRAb 18 IU/L、US diffuse goiter + “thyroid inferno”、無突眼 Graves hyperthyroidism（無 GO） Thyrozol（MMI）15 mg QD + propranolol 20 mg TID；4-6 週 normalize；維持 5-10 mg × 12-18 月；停藥前驗 TRAb（GREAT score）
2 45 歲男性，吸菸 30 年，proptosis 22 mm，CAS 5/7，diplopia FT4 2.5、TRAb 25 IU/L、CT exophthalmos + EOM 增厚 Graves + moderate-severe active GO（高風險） 避 RAI；Thyrozol + IVMP pulse（4.5 g cumulative / 12 週）+ mycophenolate；selenium 200 μg；戒菸；穩定後考慮 thyroidectomy
3 孕 8 週女性新診斷 thyrotoxicosis，前次妊娠流產 2 次 FT4 2.8、TSH < 0.01、TRAb 8 IU/L、孕 8 週 1st trimester Graves（避 MMI embryopathy） Procil（PTU）100-150 mg q8h × 至 16 週 → 換 Thyrozol；FT4 維持 high-normal；22-26 週驗 TRAb 決定胎兒監測
4 72 歲男性，新發 AF + 5 kg 體重減 + apathetic TSH 0.03、FT4 1.6、FT3 4.5、US 多結節 + scintigraphy 多熱點 Toxic Multinodular Goiter（apathetic thyrotoxicosis） β-blocker（控 HR）+ MMI 短期；definitive therapy 首選 RAI 15-30 mCi（大 goiter）或 thyroidectomy（壓迫症狀）
5 34 歲產後 4 個月女性，疲倦、心悸、無痛甲狀腺輕大 TSH 0.05、FT4 1.7、TRAb 陰、RAIU 2%、US hypovascular Postpartum thyroiditis（thyrotoxic phase） 不用 ATD；β-blocker 緩解症狀；6-12 週後可能進入 hypothyroid phase（再考慮 LT4）；50% 永久 hypothyroid
6 60 歲男性 amiodarone 18 月後突發 thyrotoxicosis FT4 4.5、no goiter、Doppler hypovascular、IL-6 ↑ AIT Type 2（destructive） Prednisone 30-40 mg/day × 8-12 週漸減；amiodarone 是否停由心臟科權衡；混合型加 MMI 30 mg
7 65 歲女性 ICU thyroid storm（急診體溫 40.5、HR 165、AF + CHF） BWS 75、precipitant 是肺炎、TSH 0.001、FT4 4.8 Thyroid storm（Burch-Wartofsky ≥ 45） BPISS 五大 pillar：Propranolol IV → PTU 1000 mg load + 250 mg q4h → KI 250 mg q6h（PTU 後 1 hr） → Hydrocortisone 300 mg IV → Acetaminophen + cooling + 治肺炎；mortality 10-25%

10.5 🌟 8 Pearls（考試陷阱與臨床反直覺）

  1. Thyrotoxicosis ≠ Hyperthyroidism——前者範圍大（含 thyroiditis 釋放、factitious、struma ovarii），後者只算「甲狀腺自己在產」（Graves、toxic nodule、TSH-oma、hCG-induced）。RAIU 高 vs 低是分流第一刀：RAIU ↑ = 自產型；RAIU ↓ = 釋放 / 外源 / iodine-loaded。

  2. MMI 1st trimester 致畸（cutis aplasia / choanal atresia / esophageal atresia / omphalocele）→ 必換 PTU；PTU 2nd / 3rd trimester 肝毒性 → 必換回 MMI。台灣商品名 Thyrozol（MMI）、Procil（PTU）。等效劑量是 MMI 5 mg ≈ PTU 100 mg（1:20），不是 1:10。

  3. Thyroid storm 急救「降溫禁 aspirin」——salicylate 從 TBG displace T4 → free T4 升 → 火上加油。改用 acetaminophen + cooling blanket。記憶口訣 BPISS：β-blocker、PTU、Iodide（PTU 後 1 hr 再給）、Steroid、Supportive。

  4. AIT Type 1 vs Type 2 鑑別最可靠 tool 是 Doppler US（hypervascular = type 1；hypovascular = type 2），不是 IL-6 也不是 RAIU（amiodarone 後 RAIU 已被碘 saturated 不可信）。台灣碘足，type 2 比 type 1 多。

  5. TRAb > 3× ULN 即使母親已治癒 Graves，胎兒 / 新生兒 thyrotoxicosis 仍會發生——因 TRAb 穿胎盤；治療策略反過來：給母親 ATD（穿胎盤）治胎兒。22-26 週 + 30-34 週兩個 checkpoint 必驗 TRAb。

  6. Subclinical hyperthyroidism 治療 threshold（ATA/ETA 2015 + 2022）：TSH < 0.1 + 任一危險因子（年齡 ≥ 65、心臟病、骨鬆、停經後）→ 強烈建議治療；TSH 0.1-0.4 + 風險因子 → 個案考慮；無風險因子 → 觀察 + 6 個月追蹤。老年 AF 找不到原因 → 第一個驗的是 TSH。

  7. Factitious thyrotoxicosis 的 Tg signature：血清 Tg 極低（< 0.1 ng/mL）+ RAIU 極低 + 甲狀腺 US normal——因外源 LT4 抑制內源產生 Tg；其他低 RAIU 病因（thyroiditis、struma ovarii）Tg 反而是高的。Struma ovarii 用 pelvic CT / I-131 whole body scan 確認。

  8. ICI thyroiditis 不是「永久停 ICI」適應症——thyrotoxic phase 給 β-blocker 觀察即可（ATD 對 destructive 無效）；hypothyroid phase 補 LT4；50% 永久 hypothyroid。唯一要急停 ICI 的內分泌副作用是 hypophysitis + adrenal crisis，不是甲狀腺本身。Anti-CTLA4 + anti-PD1 合併治療 thyroid irAE 高達 20%。

10.6 🔗 Cross-ref to Other Chapters

連到的章節 對位的內容
Ch 9（Thyroid Hormone Synthesis & Action） TSHR signaling、T4→T3 deiodinase、TBG binding；Graves TSHR α-subunit autoantigen 與 toxic adenoma somatic TSHR mutation 的對位機轉
Ch 11（Hypothyroid Disorders） Hashitoxicosis（Hashimoto thyroiditis 短暫 thyrotoxic phase）；postpartum / silent thyroiditis 常常 hyperthyroid → hypothyroid 雙相；ICI thyroiditis ~50% 永久 hypothyroid
Ch 12（Thyroid Cancer） Toxic adenoma 的 somatic TSHR/GNAS mutation vs DTC 的 BRAF/RAS；metastatic functional thyroid carcinoma 是低 RAIU thyrotoxicosis 罕見原因
Ch 13（Thyroid Nodules & MNG） Toxic adenoma / TMNG 的 imaging（cold vs hot nodule）；nodule workup 與 hot nodule（功能性）排除 FNA 的決策邏輯
Ch 14（Thyroid Iodine Disorders） Jod-Basedow / Wolff-Chaikoff effect；amiodarone 的 obligatory（碘 release）vs facultative（type 1/2）效應；台灣碘足 vs 碘缺地區流行病學
Ch 19（Endocrine Changes in Pregnancy） hCG-mediated thyrotoxicosis（gestational transient thyrotoxicosis）vs True Graves；fetal / neonatal thyrotoxicosis 機制；TRAb 過胎盤
Ch 26（Endocrine of Aging） 老年 apathetic thyrotoxicosis；subclinical hyperthyroidism 在老人增 AF / mortality / fracture risk；TSH age-specific reference range
Ch 28（Endocrine Functions of Bone）+ Ch 29（Osteoporosis） Hyperthyroidism-induced bone loss（↑ resorption、osteoporosis）；停經後女性 + subclinical hyperthyroidism 是治療 indication
Ch 8（Pituitary Tumors） TSH-secreting pituitary adenoma（TSH-oma）診斷（α-subunit / TSH ratio > 1.0、MRI）；與 thyroid hormone resistance（RTH）鑑別

10.7 📌 必背數字總表（章末整理 ~50 條）

國考 / fellow 考試前一週 reading list — 全章必背數字一次到位。

Epidemiology（流行病學）
主題 數字
Graves 性別比 / 平均發病年齡 女:男 = 4:1；mean age ~47 歲
Graves 盛行率（碘足地區） 1-5%（成人）
GO 在 Graves 病人發生率 ~20%（吸菸者 8x）
吸菸 vs Graves OR OR 3.3（最強可修正 RF）
TMNG 比 Graves 在年齡分布 TMNG 多在 ≥ 60 歲
ICI thyroiditis 發生率（anti-CTLA4 / anti-PD1 / 合併） 2-5% / 5-10% / up to 20%
ICI thyroiditis 永久 hypothyroid 比率 ~50%
Postpartum thyroiditis 全部產後女性發生率 5-10%
Postpartum thyroiditis 永久 hypothyroid 比率 ~50%
Lab Diagnosis（實驗室）
主題 數字
Thyrotoxicosis 成立 TSH cut-off TSH < 0.1 mIU/L + FT4 ↑（或 FT3 ↑）
Subclinical hyperthyroidism Grade 1 / Grade 2 Grade 1: TSH 0.1-0.4；Grade 2: TSH < 0.1（FT4/FT3 normal）
RAIU 正常範圍（24h） 10-30%
TRAb 一般 cut-off（assay-dependent） 1.5-1.75 IU/L
TRAb 孕期高風險 cut-off（fetal / neonatal thyrotoxicosis） > 3× ULN（多 ≥ 5 IU/L）
孕期 TRAb 必驗時機 22-26 週、30-34 週
TSH-oma α-subunit / TSH 比值 > 1.0（+ pituitary MRI 病灶）
Factitious thyrotoxicosis Tg cut-off Tg < 0.1 ng/mL（極低）+ RAIU 極低
ATD（Methimazole / PTU）
主題 數字
MMI : PTU 等效劑量比 1 : 20（MMI 5 mg ≈ PTU 100 mg；MMI 30 mg ≈ PTU 400 mg）
MMI（Thyrozol）initial / maintenance 15-30 mg/day → 5-10 mg/day（4-6 週 normalize 後）
PTU（Procil）initial 100-300 mg q8h（300-400 mg/day 分 3 次）
MMI t½ / PTU t½ MMI 6 hr（QD）；PTU 1.5 hr（TID）
Agranulocytosis 整體發生率 0.28%（亞洲族群 up to 1.2%）
Agranulocytosis 突發時間 多在前 3 個月
MMI 致畸期（高風險） 1st trimester（gestational week 6-10）
MMI embryopathy（cutis aplasia / choanal atresia / esophageal atresia / omphalocele）發生率 ~3-5%（vs 背景 ~1.5%）
PTU 換 MMI 時機（孕期） 16 週（2nd trimester 開始）
PTU 肝衰風險 1/10,000（FDA 黑框）
哺乳安全 max dose MMI ≤ 20-30 mg/day；PTU ≤ 450 mg/day（feeding 後再服）
ATD 治療療程（titration method） 12-18 個月（亞洲 5-10 年 long-term low-dose 也可）
停藥後 1 年內 relapse 比率（總體） 40-60%（高 GREAT 60-80%）
RAI（I-131）
主題 數字
Graves RAI 標準劑量 5-15 mCi（多用 10-15 mCi 單劑）
TMNG / Toxic adenoma 劑量 15-30 mCi（量大要更高劑量）
RAI 單劑成功率 ~90%
RAI 後永久 hypothyroidism 率 > 80%（5-10 年）
RAI 後 GO 惡化率 ~15%（吸菸 + 高 TRAb + active GO 為高風險）
RAI 高 GO 風險者 prednisone cover 0.3-0.5 mg/kg × 3 個月
RAI 前 ATD 停藥 3-7 天
RAI 後懷孕間隔（女）/ 父親（男） 女 6-12 個月；男 4 個月
Surgery（Thyroidectomy）
主題 數字
RLN palsy 永久 1-2%
Permanent hypoparathyroidism 1-3%
Surgical hyperthyroidism 復發 < 1%（near-total / total）
孕期手術安全 window 2nd trimester
Graves Orbitopathy（GO）
主題 數字
CAS 活動性 cut-off ≥ 3/7 = active
EUGOGO severity 三分 Mild / Moderate-severe / Sight-threatening (DON)
Selenium 劑量（mild GO） 200 μg/day × 6 個月
IVMP cumulative dose（moderate-severe） 4.5 g / 12 週（不超 8 g 累積，避肝毒性）
IVMP 對 oral prednisone 療效 74% vs 51% 反應率
Sight-threatening pulse IVMP 1 g/day × 3 days（反應差 → 急 decompression）
Teprotumumab（OPTIC trial）反應率 83%（台灣未引進）
Rehabilitative surgery 順序 Decompression → squint → eyelid
AIT（Amiodarone）
主題 數字
Type 1 onset / Type 2 onset ~3.5 個月 / ~30 個月
Type 1 Doppler / Type 2 Doppler Hypervascular / Hypovascular
Type 1 治療 MMI 30-40 mg ± Sodium perchlorate 1 g/day
Type 2 治療 Prednisone 30-40 mg/day × 1-3 個月漸減
Amiodarone 含碘量（單劑） 每錠含 75 mg 碘（每日量 ~6 mg 釋出）
Amiodarone 開始前 baseline 篩檢 TSH、FT4、TPOAb；3 個月後再驗
Thyroid Storm（Burch-Wartofsky Score / 治療）
主題 數字
BWS < 25 / 25-44 / ≥ 45 Unlikely / Impending / Highly suggestive（立即 full Tx）
BWS 五大維度 體溫、CV（HR / CHF / AF）、CNS、GI/hepatic、precipitant（純臨床，不含 hormone level）
Storm mortality（現代 ICU） 10-25%
Propranolol IV 急救劑量 0.5-1 mg slow IV q15min（max 10 mg）；oral 60-80 mg q4h
Esmolol 急救（asthma 替代） 250 μg/kg load + 50-100 μg/kg/min infusion
PTU 急救劑量 500-1000 mg load → 250 mg q4h
KI（potassium iodide）劑量 + 順序 250 mg q6h；PTU 後 1 hr 再給（順序錯 = fuel fire）
Hydrocortisone 劑量 300 mg IV load → 100 mg q8h
降溫禁忌 Aspirin（salicylate displace T4 from TBG）；用 acetaminophen + cooling
特殊族群 / 其他
主題 數字
Subclinical hyperthyroidism 治療 indication（強） TSH < 0.1 + 年齡 ≥ 65 / 心臟病 / 骨鬆 / 停經後
Hashitoxicosis 持續時間 數週至數月（自限）
de Quervain（subacute thyroiditis）治療 NSAID first；嚴重 → prednisone 40 mg taper × 6-8 週
Postpartum thyroiditis 三相時程 產後 1-6 個月 thyrotoxic → 4-8 個月 hypothyroid → 多數 1 年內 recover
Iodide-induced（Jod-Basedow）發作 trigger Underlying TMNG / autonomous nodule + 碘 load（CT contrast 含 ~370 mg / mL iodine）
iodinated contrast 後 thyrotoxicosis 風險 低（多自限）；高風險族群 = 老年 + TMNG + euthyroid Graves
Struma ovarii 確診 I-131 whole body scan + pelvic CT
Guideline / Trial Year
主題 年份
ATA Hyperthyroidism Guideline 2016（Ross DS et al., Thyroid 26:1343）
ETA / 2018 Graves Guideline 2018（Kahaly GJ, Eur Thyroid J 7:167）
Burch-Wartofsky Score 原始 paper 1993（Endocrinol Metab Clin North Am 22:263）
JTA / Akamizu Storm Diagnostic Criteria 2012（Endocr J 59:1-10，日本）
EUGOGO GO Management 2021（Bartalena L, Eur J Endocrinol 185:G43）
OPTIC（Teprotumumab Phase 3） 2020（Douglas RS, NEJM 382:341）
台灣甲狀腺學會 hyperthyroidism 指引 2023

10.8 🔗 延伸閱讀

  • Williams Textbook of Endocrinology, 15th ed., Ch 10 原文（p. 358-420）
  • 2022 ATA/ETA Hyperthyroidism Management Guidelines
  • 台灣甲狀腺學會 2023 指引
  • Burch HB, Wartofsky L. Life-threatening thyrotoxicosis. Thyroid storm. Endocrinol Metab Clin North Am. 1993;22:263-277.

Ch 10 完整版：17 subsections × 2-3 題 MCQ（共 42 題）+ 章末 Self-test 20 題 = 總 62 題 MCQ 含詳解。字數 ~42,000 繁中。符合台灣內分泌專科考 fellow level 需求。