29 Chapter 29 — Osteoporosis（骨質疏鬆症）

本章定位：Section VII Mineral Metabolism 的臨床主章。Williams 15e 原文 6,185 行，臨床份量極重。整合：（1）DEXA 診斷（WHO T-score 分類）；（2）骨鬆流行病學 + 機轉（estrogen 缺乏 / 老化 / secondary）；（3）Secondary causes 完整鑑別（內分泌 14+ + 藥物 + 營養 + 久坐 + 腸胃 / 腎臟）；（4）FRAX + DXA + TBS + VFA；（5）治療階梯（生活型態 / bisphosphonate / denosumab / SERM / romosozumab / teriparatide / abaloparatide / calcitonin / PTH analog）+ sequential therapy + drug holiday 概念；（6）男性骨鬆；（7）糖皮質類固醇引起的骨鬆（GIO）；（8）停經前骨鬆；（9）2023 ACR / 2024 ES guideline + 台灣 2024 健保條件。Fellow 考題佔 ~10-12%，DEXA 解讀、FRAX 應用、bisphosphonate 副作用（ONJ / 非典型骨折 / GI）、denosumab 停藥反彈、romosozumab CV 警語、teriparatide / abaloparatide 適應症 + 2 年限制、sequential therapy 策略、GIO 處置為高命中率區。

與其他章節 cross-ref： - Ch 27 Mineral Metabolism — 原發性 HPT 對骨的影響 - Ch 28 Endocrine Functions of Bone — sclerostin / RANKL/OPG / ucOCN - Ch 30 Rickets and Osteomalacia — 維生素 D / 磷代謝異常 - Ch 13 Adrenal Cortex — Cushing → 骨 - Ch 11 Hypothyroid + Thyroiditis — 甲狀腺亢進 → 骨 - Ch 15 Female Reproductive Axis — 停經 + HRT - Ch 17 The Testes — 男性 hypogonadism - Ch 22 Growth — 骨量累積

2023-2025 關鍵更新： - 2024 Endocrine Society + AACE/ACE 停經後骨鬆 guideline 更新：強化高骨折風險識別 + zoledronate / denosumab 為高風險 first-line；romosozumab 用於極高風險；teriparatide / abaloparatide 24 個月用於極高風險 + 既往骨折 - 2023 ACR 糖皮質類固醇引起的骨鬆（GIO）更新：類固醇 > 7.5 mg/day prednisolone 等效 + > 3 個月 → 治療 indications；老人用 FRAX-based 閾值；< 40 歲閾值較寬 - Romosozumab（Evenity） 2019 FDA / 2022 台灣健保條件給付（高骨折風險 + 一線 bisphosphonate 失敗）；210 mg SC 每月 × 12 個月 - Abaloparatide（Tymlos）2017 FDA：PTHrP analog；teriparatide 替代品；屬 osteoanabolic - Denosumab（Prolia） 60 mg SC 每 6 個月；嚴格遵藥；停藥反彈骨折風險 → 必 transition - Burosumab（anti-FGF23） 用於 XLH（cross-ref Ch 30）— 主要成人 - Romosozumab + zoledronate sequential 為老年高風險的新方案 - 無線裝置 DEXA 進展 + AI 輔助骨折風險預測 - 2024 NOGG（國家骨鬆指引組 UK） 強化次發性原因 work-up + 治療層級指引 - Hip fracture liaison service（FLS） 2024 內分泌學會強推：髖部骨折後密集骨鬆評估 + 治療可改善 outcome - 2024 teriparatide osteosarcoma 黑框已移除（FDA 2020 撤銷；長期人體無訊號） - Romosozumab post-12-mo sequential 強化：必接 antiresorptive maintain BMD gain，停 romosozumab 後不接 antiresorptive 會出現 BMD 流失

29.1 🔥 1-Page Summary（15 大核心重點）

1. WHO 定義 + DEXA T-score：

類別 T-score 定義
正常 ≥ -1.0 1 SD 之內
骨密度低（osteopenia） -1.0 to -2.5 骨量低，但未達骨鬆
骨質疏鬆症 ≤ -2.5 WHO 1994 定義
嚴重 / 確立的骨鬆 ≤ -2.5 + fragility fracture 已合併脆弱性骨折

測量部位選擇：腰椎（L1-L4 平均）+ 全髖 + femoral neck；遠端 1/3 橈骨用於 hyperparathyroidism / 嚴重骨鬆（皮質骨主導區）。

Z-score（與同年齡比，不是與年輕人比）— 主要用於 < 50 歲女性 + 男 < 50 歲 + 兒童：Z ≤ -2.0 = 「低於同齡預期範圍」+ 必 work up secondary causes。

T-score = (病人 BMD − 年輕成人均值) / 年輕成人 SD；Z-score = (病人 BMD − 同齡 / 同性均值) / 同齡 SD。

2. 流行病學 + 重要骨折部位：

  • 全球骨鬆估約 2 億人；50 歲以上女性約 50% 終身 fragility fracture 風險；男性約 25%
  • 台灣 2024：50 歲以上女 ~ 25% / 男 ~ 9%；hip fracture 1 年死亡率 25-30%；後續 1 年內再骨折率 ~ 20%
  • 三大 sentinel fractures（哨兵骨折）：
    1. Hip fracture（femoral neck / intertrochanteric）— 最致命；男女年齡差距大（女早 10 年）
    2. 脊椎壓迫骨折 — 多無症狀 / 約 2/3 漏診（只在影像上看到）；多次 vertebral fx 累積 → kyphosis、身高變矮、肺活量下降
    3. 遠端橈骨（Colles’ fracture） — 早期 indicator；常為「將來 hip fx」的預警
  • 次要好發部位：肱骨近端、骨盆、肋骨

3. 病生理 + 老化機轉：

停經後 estrogen ↓
   ↓
骨重塑失衡：
  - RANKL ↑ + OPG ↓ → osteoclast 活性 ↑
  - Osteoblast 反應慢 + 部分 senescence
  - Sclerostin from osteocyte 仍活躍
  ↓
骨吸收 > 形成 → 骨流失（停經後 5 年內速率最快，可達 2-3% / 年）
  - Trabecular bone（脊椎、遠端橈骨）先 / 影響大
  - Cortical bone（髖）較晚

老化的額外因子：
  - 維生素 D 缺乏（25-D < 20 ng/mL）→ 次發性 HPT
  - 1,25-D ↓（腎 1α-hydroxylase 老化）
  - Inflammaging IL-6 / TNF-α → 骨吸收
  - Sarcopenia → 平衡差 → 跌倒風險
  - 維生素 K 不足 → cOCN 不足 → 部分礦化受影響

骨量曲線： - 0-30 歲：骨量累積到 peak（peak bone mass 約在 30 歲） - 30-50 歲：高原期 / 輕度下降 - 50+：加速下降（特別是停經後 5 年內的女性）

Bone remodeling cycle 5 階段（時長 3-6 個月）： 1. Activation（osteoclast precursor 招募） 2. Resorption（osteoclast 吸收骨頭，~ 2 週） 3. Reversal（過渡期） 4. Formation（osteoblast 形成 osteoid，~ 3 個月） 5. Mineralization（osteoid 礦化，需 maturation 時間）

4. 次發性骨鬆鑑別（必排除，特別是男性 + 停經前 + Z ≤ -2.0）：

類別 例子 關鍵 lab
內分泌 甲狀腺亢進、PHPT、Cushing、hypogonadism（男 / 女）、GHD、早發停經 / POI、第一型 DM、高 prolactin、acromegaly TSH、PTH、cortisol（24h 尿 free / dexa supp）、testosterone、FSH/LH/E2、prolactin、IGF-1
腸胃 / 營養 Celiac disease、IBD、減肥手術、厭食症、蛋白質營養不良、吸收不良、慢性肝病 Anti-tTG IgA、albumin、25-D、葉酸、B12、ESR / 大便潛血
腎臟 CKD-MBD（Ch 27）、高尿鈣、RTA Cr / eGFR、PTH、24h 尿鈣 / Cr / P、bicarbonate
血液 / 腫瘤 Multiple myeloma、systemic mastocytosis、lymphoma、leukemia SPEP / UPEP、free light chain、β2-microglobulin、tryptase（mastocytosis）
結締組織 成骨不全症（Osteogenesis imperfecta）、Ehlers-Danlos、Marfan 家族史、collagen 基因 panel、藍色鞏膜 / dentinogenesis imperfecta 表型
藥物引起 糖皮質類固醇（最常見）、芳香酶抑制劑、SSRI（適度）、PPI（部分）、heparin、warfarin、抗癲癇藥（phenytoin / carbamazepine）、loop 利尿劑、HIV 抗病毒（tenofovir）、雄性素剝奪治療（ADT）、TZD 用藥史回顧
生活型態 抽菸、酒癮、久坐、低體重（BMI < 19）、慢性壓力 / 糖皮質 BMI、生活型態詢問

Work-up 標準次發性原因 panel：CBC、ESR、Cr / eGFR、Ca、albumin、PTH、25-D、TSH、24h 尿鈣 + Cr、SPEP / UPEP（multiple myeloma，年齡 > 50 必做）、testosterone（男）、celiac antibody、肝功能。

5. FRAX（Fracture Risk Assessment Tool）：

  • WHO 線上工具：https://www.shef.ac.uk/FRAX/
  • Inputs：年齡、性別、體重、身高、既往 fragility 骨折、父母髖骨折史、抽菸、酒、糖皮質、RA、次發性骨鬆、femoral neck BMD（optional）
  • Outputs：
    • 10 年內主要骨鬆性骨折（MOF）機率（hip + spine + forearm + humerus）
    • 10 年內 hip fracture 機率
  • 國家別計算（台灣 FRAX 已有）

美國治療閾值： - MOF ≥ 20% 或 hip ≥ 3% → 治療 - 或 T-score ≤ -2.5 → 不論 FRAX 都治療 - 或 fragility 骨折病史 → 不論其他都治療

台灣健保 2024 給付條件（一般骨鬆藥）： - T-score ≤ -2.5 + fragility 骨折，或脊椎 / 髖骨折病史 - 部分藥物（romosozumab）需更嚴格條件 + 一線失敗

FRAX 限制： - 沒有納入跌倒風險 - 沒有納入維生素 D 狀態 - 沒有納入脊椎 BMD（只用 femoral neck） - 沒有納入 TBS / 脊椎骨折細節 - 沒有納入治療藥物效力 - 沒有納入糖皮質劑量（只 Y/N）→ 高劑量 steroid 需自行 adjust

6. TBS + VFA：

  • TBS（Trabecular Bone Score，骨小樑分數）：腰椎 DEXA 軟體分析；反映 trabecular microarchitecture；補強 T-score 顯示的骨品質；適合 T2DM（cross-ref Ch 28 paradox）+ steroid + PHPT 病人
  • VFA（Vertebral Fracture Assessment，脊椎骨折評估）：DEXA-based 側位 X 光；偵測無症狀的脊椎骨折（症狀無但 fracture 存在會改變風險分層）；發現 vertebral fx 即使 T-score > -2.5 也應治療
  • 2024 ES + AACE 建議：DEXA 加 TBS + VFA 為高風險病人的 standard

TBS 解讀： - > 1.350 = 正常 microarchitecture - 1.200-1.350 = partially degraded - < 1.200 = degraded - 校正後可調整 FRAX risk

7. 治療階梯總覽：

生活型態永遠 first（everyone）：
  - 鈣 1000-1200 mg/day（飲食優先；不足才補充）
  - 維生素 D 800-2000 IU/day（目標 25-D ≥ 30 ng/mL）
  - 負重 + 抗阻力運動（每週 3-4 次）
  - 預防跌倒（家居安全 / 視力 / 平衡訓練 / 限酒精 / 慎用 BZD）
  - 戒菸 / 限酒（< 2 drinks/day）

↓ 若 T ≤ -2.5 或 fragility 骨折或 FRAX 高風險：

第一線 antiresorptive：
  - 口服 bisphosphonate（alendronate、risedronate）
  - IV bisphosphonate（zoledronate annual）
  - Denosumab（每 6 個月 SC）

若高骨折風險 / 一線失敗 / very high risk（多發 vertebral fx / T < -3.5 / hip fx）：
  - Romosozumab（anti-sclerostin，12 個月）→ 接 antiresorptive
  - Teriparatide（PTH 1-34，24 個月）
  - Abaloparatide（PTHrP analog，24 個月）

Sequential therapy（高風險 paradigm）：
  - Anabolic（teriparatide / abaloparatide / romosozumab）→ antiresorptive
  - 順序對效力很重要：anabolic-then-antiresorptive 比反過來好
  - 反過來（antiresorptive-then-anabolic）BMD gain 較少

輔助：
  - SERM（raloxifene、bazedoxifene）— 停經後 + 共病乳癌預防
  - Calcitonin（鼻內噴）— 第二線，多為歷史
  - HRT — cross-ref Ch 26 window

8. Bisphosphonates：

機轉：抑制 osteoclast（含氮 bisphosphonate 抑制 farnesyl pyrophosphate synthase → 干擾 mevalonate pathway → osteoclast 凋亡）；藥物與骨頭礦物化結構結合，骨內半衰期長達數年

藥物 給藥 頻率 台灣健保
Alendronate（Fosamax） PO 70 mg 每週 ✅
Risedronate（Actonel） PO 35 mg 每週 ✅
Ibandronate（Boniva） PO 150 mg 或 IV 3 mg 每月 / 每 3 個月 部分
Zoledronate（Reclast / Aclasta） IV 5 mg 每年 ✅（高骨折風險）

口服 bisphosphonate 服藥準則（必教病人）： - 早晨空腹用一杯白開水（200 mL，不可用礦泉水 / 果汁 / 牛奶 / 咖啡）服用 - 服後至少 30 分鐘不吃不喝不躺（risedronate 30 分、alendronate 30-60 分） - 服後 30 分鐘才能進食 / 服其他藥 - 與餐共服 → 吸收率近 0

副作用： - 腸胃不適（PO；服藥後 30 分鐘不要平躺；食道炎風險） - 急性期反應（IV 第一劑：發燒、肌肉痛、流感樣，24-72 小時）— 用 paracetamol 預防 - 顎骨壞死（ONJ）：骨鬆劑量罕見（< 1/10,000 patient-yr）；癌症劑量較高；牙科處置要小心 - 非典型股骨骨折（AFF）：非常罕見（~ 1/10,000 patient-yr）；> 5 年使用風險升 → 考慮 drug holiday；前驅性大腿 / 腹股溝痛是警訊 - 低鈣（特別 IV zoledronate）— 治療前必 normalize Ca + 25-D；補維生素 D - 眼：葡萄膜炎 / 鞏膜炎（IV 罕） - 腎臟：CrCl < 35 mL/min 禁 - 心房顫動：早期訊號但長期確認中性

Drug holiday 概念： - 口服 5 年 / IV 3-6 年，BMD 穩定後考慮 - Reassessment：T-score、骨折病史、FRAX、25-D - 若 stable + low risk → 暫停 2-3 年，定期重評 - 高殘餘風險 → 持續 5-10 年（依個案） - Off-cycle 仍須監測 Ca / 25-D / DEXA

9. Denosumab（Prolia）：

  • 機轉：anti-RANKL 全人單株抗體 → 抑制 osteoclast；模仿 OPG 自然 decoy（cross-ref Ch 28）
  • 劑量：60 mg SC 每 6 個月（皮下注射）
  • 適應症：停經後骨鬆 + 男性骨鬆 + GIO + ADT 引起的骨流失 + AI 引起的
  • 優點：
    • 不需腎功能調整（CKD stage 4-5 仍可用，bisphosphonate 此時禁用）
    • 每 6 個月遵藥較簡單
    • BMD gain 大於口服 bisphosphonate
    • 起效較快（6 個月看到 BMD 上升）
  • 關鍵警告：效果在 9 個月時消退 → 嚴格遵藥
  • 停藥反彈：多發脊椎骨折風險高（嚴重）→ 必 transition 到 bisphosphonate（zoledronate / alendronate），在最後一劑後 6-9 個月內
  • 副作用：
    • 低鈣（先校正 Ca + 25-D ≥ 30）
    • ONJ（與 bisphosphonate 相當；牙科處置前 clearance）
    • AFF（罕，> 5 年使用風險升）
    • 蜂窩性組織炎（注射部位）
    • 濕疹
  • 沒有 drug holiday 概念 — 持續使用或 transition；終身遵藥的挑戰
  • Pre-treatment workup：Ca、25-D、Cr、牙科 clearance

10. Romosozumab（Evenity）：

  • 機轉：anti-sclerostin → 恢復 Wnt 訊號 → 骨形成 ↑ + 部分抑制 osteoclast；首個雙重 anabolic + antiresorptive 機轉藥物
  • 劑量：210 mg SC 每月（分兩個 105 mg 注射在不同部位）× 12 個月（總共只 12 個月）
  • 適應症：停經後骨鬆 + 極高骨折風險 + 一線 bisphosphonate 失敗
  • CV 黑框警告：MI / stroke ↑ vs alendronate（ARCH trial 2017）
    • 排除 1 年內 MI / stroke 病史
    • 警告高 CV 風險病人（multifactorial CV risk + age）
  • 副作用：注射部位、過敏、低鈣、ONJ、頭痛
  • 必續接 antiresorptive（denosumab 或 zoledronate）— 否則 BMD gain 會流失
  • 台灣健保 2022 條件給付：T-score < -3 或 fragility 骨折 + 一線 bisphosphonate 失敗 + 1 年內無 CV 病史

樞紐 trial 摘要： - FRAME 2016：vs placebo，新發脊椎骨折減 73% - ARCH 2017：vs alendronate，骨折降低 + CV 訊號（HR 1.31） - STRUCTURE 2017：vs teriparatide，髖部 BMD gain 較強

11. Teriparatide / Abaloparatide / Palopegteriparatide：

Teriparatide（Forteo）： - 重組 PTH(1-34) - 劑量：20 μg SC 每日 × 24 個月終身總療程（非單一治療週期，是 lifetime 限制） - 機轉：間歇性 PTH → osteoblast anabolic > osteoclast catabolic；連續性 PTH 反而催 catabolic（與 PHPT 同理） - 適應症：停經後骨鬆 + 男性 + GIO + 既往 fragility 骨折 - 24 個月後接 antiresorptive（zoledronate / denosumab）以維持 gain；若不接會 BMD 流失 - 2020 FDA 已撤銷 osteosarcoma 黑框（原本因動物高劑量數據；長期人體 follow-up 無訊號） - 不適用：嚴重腎功能不全、骨轉移、Paget disease、有對骨的放射線病史、未骨化骨骺（兒童）

Abaloparatide（Tymlos）： - PTHrP analog - 80 μg SC 每日 × 24 個月終身總療程 - 對骨形成的 selectivity 比 teriparatide 強（理論上 less hypercalcemia） - 美國市場為主，台灣較少

Palopegteriparatide（Yorvipath，FDA 2024）： - PEG 修飾的 PTH(1-34) - 適應症為慢性 hypoparathyroidism（不是骨鬆）— cross-ref Ch 27 - 取代撤市的 Natpara

Anabolic 副作用： - 高鈣 / 高尿鈣 - 噁心 - 腳抽筋 - 注射部位反應 - 暈眩 / 姿勢性低血壓

12. Sequential Therapy + Drug Sequencing：

Anabolic-then-antiresorptive paradigm（最佳順序）： - Anabolic 先（teriparatide / abaloparatide / romosozumab）→ 累積 BMD gain - 接 antiresorptive（denosumab / zoledronate）→ 維持 gain - 反過來（antiresorptive 先 → anabolic）會減損 anabolic 效力（因為 osteoclast 已被深度抑制，導致 anabolic 訊號弱）

典型 sequence options： 1. Romosozumab 12 個月 → denosumab 持續：高骨折風險首選 2. Teriparatide 24 個月 → zoledronate annual：標準 anabolic-then-antiresorptive 3. Bisphosphonate × 5-10 年 → denosumab：適合無法升級到 anabolic 但需更強 4. Denosumab 持續 5+ 年 → zoledronate transition（若需停 denosumab）

Switching considerations： - 從 bisphosphonate 換 denosumab：直接換，無需 washout - 從 denosumab 停藥：必須 transition 到 zoledronate 或 alendronate（避免 rebound） - 從 anabolic 結束：必接 antiresorptive

13. 男性骨鬆：

  • 約 1/4 男性 50 歲以上會有終身 fragility 骨折
  • 男性 hip fx 死亡率高於女性（1 年 ~ 30-37% vs 女 25-30%）
  • 常見原因：
    • Hypogonadism（包括前列腺癌 ADT 引起 — 加速最快）
    • 糖皮質類固醇
    • 抽菸 + 酒
    • Aromatase deficiency / 抑制劑
    • PHPT
    • 甲狀腺亢進
    • Multiple myeloma
    • 特發性
  • Workup：testosterone（早晨 × 2）、PTH、25-D、TSH、SPEP / UPEP、celiac、24h 尿鈣、肝功能
  • 治療：與女性類似 — bisphosphonate / denosumab / teriparatide / abaloparatide / romosozumab；有確診 hypogonadism + 症狀 → TRT 個別考慮（cross-ref Ch 17 TRAVERSE）
  • DEXA T-score 用 male reference（不要用女性 reference）

14. 糖皮質類固醇引起的骨鬆（GIO，Glucocorticoid-Induced Osteoporosis）：

  • 流行：用 ≥ 5 mg prednisolone / 天 持續 3 個月以上者，30-50% 會發展骨鬆
  • 機轉：
    • 直接讓 osteoblast 凋亡（最直接）
    • RANKL ↑ + OPG ↓ → osteoclast 活化
    • 1,25-D ↓ + 小腸 Ca 吸收 ↓
    • 性類固醇 ↓（透過抑制下視丘 - 性腺軸）
    • 肌肉萎縮 → 跌倒風險升
  • 發病時序：類固醇開始後 3-6 個月骨流失最快；脊椎 trabecular 比髖部 cortical 早受影響；fracture 風險在 BMD 流失之前就升（steroid 直接影響骨品質）
  • 2023 ACR GIO 更新：
    • 風險分層：
      • 高風險：既往 fragility 骨折 / 類固醇 > 30 mg/day prednisolone 等效 / FRAX MOF ≥ 20% / hip ≥ 3%
      • 中風險：FRAX MOF 10-19% / hip 1-3%
      • 低風險：低於上述
    • 治療閾值（類固醇 > 7.5 mg/day prednisolone 等效持續 ≥ 3 個月）：
      • 高風險：不論年齡都治療
      • 中低風險：依年齡 + FRAX 決定
    • 第一線：bisphosphonate（risedronate 或 zoledronate；alendronate 也可）
    • 替代：denosumab（CKD 病人優先）、teriparatide（最高風險或 bisphosphonate 失敗）
    • 鈣 1200 mg + 維生素 D 800 IU/day 普遍補充
  • GIO FRAX：原 FRAX 對 steroid 只有 Y/N → 高劑量 steroid（> 7.5 mg/day）需手動把 FRAX MOF 上修 1.15 倍，hip 上修 1.20 倍

15. 停經前骨鬆：

  • 不能單看 T-score（reference 是年輕成人）；用 Z-score 比同齡
  • Z ≤ -2.0 = 「低於同齡預期範圍」+ 必 work up secondary causes
  • 常見原因（特別仔細排除）：
    • Anorexia nervosa / 功能性下視丘性閉經（FHA） — energy deficit + hypogonadism + cortisol 升
    • Celiac disease（malabsorption + inflammation）
    • IBD（malabsorption + steroid + inflammation）
    • 糖皮質
    • 特發性青少年骨鬆（idiopathic juvenile osteoporosis）
    • 減肥手術後（malabsorption + 體重急降）
    • 早發停經 / POI
    • 妊娠相關骨鬆（罕見）
  • 治療：
    • 處理底層原因（恢復月經 / 治 celiac / 改 steroid）
    • bisphosphonate / denosumab 慎用（生育疑慮 + bisphosphonate 骨內半衰期長 5-10 年可能影響胎兒）
    • teriparatide 若嚴重 + 既往骨折
    • 妊娠期不用骨鬆藥（考慮卡鈣 + 維生素 D + 後續評估）

29.2 📘 Detail（逐段書面詳解 + 比較表 + 個案 + MCQ）

編排說明：本章 Detail 對齊 Williams 15e Ch 29 原書 6 個 sub-section（Historical Context / Skeletal Biology / Bone Remodeling / Epidemiology / Pathogenesis / Approach to Management）。前五段為原理基礎、第六段（29.6 Approach to Management）為臨床主戰場，整合 DEXA + TBS + VFA 解讀、藥理階梯、特殊族群、GIO + FLS。

29.2.1 29.1 Historical Context（骨鬆觀念演進）

骨鬆過去被視為「老年人自然現象」，直到 1940 年代 Fuller Albright 把停經後骨流失與 estrogen 缺乏連起來，才確立內分泌疾病的地位。1990 年代以後我們有了三件大事：（1）1993 年國際共識會議將骨鬆定義為「低骨量 + microarchitecture 退化 → 骨折風險上升」的疾病；（2）1994 年 WHO 提出 T-score ≤ -2.5 的 DXA 診斷標準；（3）1995-2010 年大型 RCT 群（FIT、HORIZON-PFT、FREEDOM）建立 bisphosphonate 與 denosumab 的證據基礎。

為什麼需要懂歷史？ 考試常考的「為何 osteopenia 不直接治療」「為何 fragility fracture 不論 BMD 都算骨鬆」「為何 hip fracture 後不需 DEXA 就可下診斷」這些反直覺答案，背後都是 1993 共識的「骨折 = 骨鬆」核心邏輯——骨折才是這個疾病的真正臨床終點，BMD 只是替代指標。

近 20 年的方向是「從 BMD 走向骨折風險預測」（FRAX 2008、TBS、VFA），以及「從停經後女性走向多元族群」（男性、premenopausal、GIO、CKD-MBD）。現代骨鬆處置不能只看 T-score。

29.2.2 29.2 Skeletal Biology（骨骼生理基礎）

29.2.2.1 29.2.1 Cortical vs Trabecular Bone

骨架由兩種骨組成：

  • Cortical bone（皮質骨）：佔骨架重量 80%；主要在長骨 shaft、顱骨外層、肢體外殼；密實、強度高；骨周轉率較低；老化主要看「內膜骨吸收 + 外膜骨形成」兩端的失衡，常見於髖部
  • Trabecular bone（小樑骨）：佔骨架重量 20% 但表面積佔 80%；主要在脊椎椎體、髖部 femoral neck 內側、跟骨；蜂巢狀；代謝活性極高——這也是為什麼停經後雌激素掉、脊椎椎體最先骨折

我們臨床對應就很直觀：DEXA 腰椎是 trabecular 主導（早期變化敏感）、全髖 / femoral neck 是 cortical 主導（老人骨折最佳預測）、遠端 1/3 橈骨幾乎全 cortical（HPT、嚴重骨鬆要看 cortical loss 時用）。

29.2.2.2 29.2.2 四種骨細胞 + 各自角色

  • Osteoblast（骨母細胞）：源自 mesenchymal stromal cell；負責合成骨基質（type I collagen + osteocalcin + osteonectin）+ 啟動礦化；表達 RANKL 招募破骨細胞、表達 OPG 反向抑制；Wnt / β-catenin pathway 是分化主軸——這就是 sclerostin（抑制 Wnt）成為治療標靶的源頭
  • Osteoclast（破骨細胞）：源自 hematopoietic monocyte/macrophage lineage；多核大細胞；RANKL → RANK 是分化必要訊號；分泌 H⁺ 與 cathepsin K 溶解礦物質與基質
  • Osteocyte（骨細胞）：佔骨細胞 90% 以上；埋在骨基質內、彼此以 canalicular 網路相連；是骨骼的 mechanostat（力學感應器）；分泌 sclerostin（抑制骨形成）+ FGF23（調磷）；微損傷時釋出訊號啟動 remodeling
  • Bone lining cell：靜息期覆蓋骨表面；可被 PTH 重新活化為 osteoblast

臨床對應：denosumab = anti-RANKL 抗體（阻 osteoclast 分化）；romosozumab = anti-sclerostin 抗體（解除 osteocyte 對骨形成的剎車）；teriparatide / abaloparatide = PTH/PTHrP analog（間歇刺激 osteoblast）。三類藥分別作用在三種細胞——這不是巧合，是骨生物學決定的。

29.2.2.3 29.2.3 Embryology + Modeling vs Remodeling

  • Endochondral ossification（軟骨內化骨）：長骨、椎體；先有軟骨模板、再被 osteoblast 取代；身高生長靠這個（cross-ref Ch 22）
  • Intramembranous ossification（膜內化骨）：顱骨、鎖骨、長骨外膜；mesenchymal cell 直接分化為 osteoblast
  • Modeling（塑形）：osteoblast 與 osteoclast 不同部位活動，改變骨骼形狀；青春期 growth spurt 主導；機械力誘導
  • Remodeling（重塑）：同一部位 osteoblast 與 osteoclast 耦合（coupled）作用；成人骨架終身在做；維持鈣磷恆定 + 修補微損傷

為什麼這對考試重要？ 考題「為何長期不動會加速骨流失」答案是 osteocyte 失去機械訊號 → 釋出 sclerostin 抑制骨形成；「為何兒童骨折癒合比成人快」答案是 modeling activity 還在；「為何 bisphosphonate 抑制 osteoclast 也會抑制 osteoblast」答案是 coupled remodeling——一抑全抑。

29.2.3 29.3 Bone Remodeling and Its Regulation（骨重塑與調控）

29.2.3.1 29.3.1 Bone Remodeling Cycle（BMU）

骨重塑的基本單位是 BMU（basic multicellular unit），整個 cycle 3-6 個月完成：

  1. Activation（活化，~ 數天）：微損傷或荷爾蒙訊號（如 estrogen 缺乏）刺激 osteocyte / lining cell 釋出 RANKL → 招募 osteoclast precursor
  2. Resorption（吸收，~ 2-4 週）：osteoclast 分泌 H⁺ + cathepsin K 溶解骨；形成 Howship’s lacuna
  3. Reversal（反轉，~ 1-2 週）：osteoclast 凋亡、osteoblast 進駐
  4. Formation（形成，~ 2-4 個月）：osteoblast 分泌類骨質 → 礦化 → 補回吸收坑
  5. Quiescence（靜息）：lining cell 覆蓋表面

Coupling（耦合）指的是「吸收掉多少 → 補回多少」的精準對接。骨鬆就是這個 coupling 失衡——吸收 > 形成（estrogen 缺乏型、老化型），或形成不足（GIO、idiopathic juvenile）。

29.2.3.2 29.3.2 RANKL / RANK / OPG 軸

這是骨鬆藥理的最核心三角：

  • RANKL（receptor activator of NF-κB ligand）：osteoblast / osteocyte / 活化 T 細胞表達；結合 osteoclast 上的 RANK → 觸發分化 + 活化
  • OPG（osteoprotegerin）：osteoblast 分泌的 decoy receptor；綁住 RANKL → 防止它接 RANK → 抑制 osteoclast
  • RANKL / OPG ratio 決定骨吸收強度

停經後 estrogen 掉 → RANKL ↑ + OPG ↓ → osteoclast 活化 → 骨流失加速——這是 estrogen 缺乏型骨鬆的核心機轉，也是 denosumab（anti-RANKL 單株抗體） 的設計依據。Denosumab 直接模擬 OPG 的功能。

29.2.3.3 29.3.3 Wnt / β-catenin + Sclerostin

  • Wnt 訊號活化 → β-catenin 進核 → 啟動 osteoblast 分化基因
  • Sclerostin（SOST 基因產物）：osteocyte 分泌的 Wnt 抑制因子；綁住 LRP5/6 → 阻 Wnt 訊號 → 抑制骨形成
  • LRP5 gain-of-function 突變（罕見） → 高骨量（high bone mass syndrome）
  • Sclerosteosis / Van Buchem disease：SOST 失能 → 骨過度增生（提示 sclerostin 是治療標靶的線索）

Romosozumab = 抗 sclerostin 抗體：阻擋 sclerostin 對 Wnt 的抑制 → 雙重效果（↑ 骨形成 + ↓ 骨吸收，這個雙效是 romosozumab 獨特之處，其他藥都只走一條路）。但 osteocyte 也存在血管系統（內皮 sclerostin），這就是為什麼 ARCH trial 看到 CV 事件 HR 1.31 的可能機轉之一，FDA 給予黑框警告。

29.2.3.4 29.3.4 Local + Systemic Regulators（教考重點摘要）

類別 主要因子 對骨的淨效果
Local 局部 BMP / IGF-1 / TGF-β / FGF / PDGF 多數刺激 osteoblast 分化
Local 局部 RANKL / M-CSF ↑ osteoclast
Local 局部 OPG / sclerostin（雙向） OPG ↓ 吸收；sclerostin ↓ 形成
Systemic 全身 PTH（間歇 vs 持續） 間歇刺激形成（teriparatide）；持續刺激吸收（PHPT）
Systemic 1,25(OH)₂D 促鈣磷吸收 + 維持礦化
Systemic Calcitonin 抑制 osteoclast（藥理上弱）
Systemic Estrogen / Androgen ↓ RANKL + ↑ OPG → 抑制吸收
Systemic Glucocorticoid ↓ osteoblast + ↑ osteocyte 凋亡 + ↓ 鈣吸收 → GIO
Systemic Thyroid hormone（過量） ↑ 骨周轉 → 流失
Systemic GH / IGF-1 促 peak bone mass + 維持成人骨

29.2.4 29.4 Epidemiology of Osteoporosis and Fractures（流行病學）

29.2.4.1 29.4.1 全球與台灣概況

  • 全球骨鬆人口 ~ 2 億；全球每年 fragility fx ~ 900 萬
  • 50 歲以上女性終身 fragility fx 風險 ~ 50%、男性 ~ 25%
  • 台灣 50+ 女性骨鬆盛行率 ~ 25%、男性 ~ 9%（衛福部國民健康署）
  • 台灣 65+ 髖部骨折發生率全球前段；2020 年台灣髖部骨折 ~ 2 萬例
  • 隨高齡化人口擴大，2030 預估 fragility fx 數較 2020 ↑ 40-50%

29.2.4.2 29.4.2 Hip Fracture Outcomes（必背數字）

項目 數值 備註
Hip fx 1 年死亡率（女） 25-30% 主因 PE / 肺炎 / sepsis
Hip fx 1 年死亡率（男） 30-37% 男性比女性高（性別反差陷阱）
Hip fx 後喪失獨立生活 ~ 50% 原本獨居者只剩半數可獨居
Hip fx 後 1 年內再骨折 ~ 20% 對側髖最常見
Hip fx 後 zoledronate 降全因 mortality（HORIZON-RFT 2007） 少數有 mortality benefit 的骨鬆藥

為什麼男性 hip fx mortality 比女性還高？ 男性發生年齡較晚（80+ vs 女性 75+）、共病較多、社會支持較弱、肌少症更嚴重——這是考試常考的反直覺數字。

29.2.4.3 29.4.3 Vertebral Fracture（脊椎壓迫骨折）

  • 最常見的骨鬆性骨折（骨鬆 hallmark）
  • ~ 2/3 無臨床症狀 → 漏診率極高（這就是 VFA 在 ≥ 70 歲女 / ≥ 80 歲男必做的理由）
  • 一個 vertebral fx 未來 vertebral fx 風險 × 5-10、其他骨折風險 × 2-3
  • 多發 vertebral fx → 身高變矮、kyphosis、肺活量下降、慢性背痛、生活品質下降；死亡率亦升高
  • 任何 grade ≥ 1 vertebral fragility fx 即視為骨鬆，不論 T-score——這是 Q25 的考點

29.2.4.4 29.4.4 風險因子（多重）

  • 不可改變：女性、年齡、白人 / 亞裔、家族 hip fx 史、停經、過去骨折
  • 可改變：低 BMI（< 19）、抽菸、酗酒（≥ 3 drinks/day）、低鈣低 D、久坐、頻繁跌倒
  • 次發性：糖皮質類固醇、aromatase inhibitor / ADT、PHPT、Cushing、甲狀腺亢進、celiac、IBD、CKD、anorexia / FHA
  • 跌倒因子（與骨折同等重要）：肌少症、姿勢性低血壓、多重用藥（benzodiazepine / 安眠藥）、視力差、家中地毯 / 浴室

跌倒預防在處置上常被忽略：降骨吸收的藥再強，跌不停就還是會骨折。

29.2.5 29.5 Pathogenesis of Osteoporosis（骨鬆機轉）

29.2.5.1 29.5.1 Estrogen Deficiency（停經後型）

停經 estrogen 急速掉 → RANKL ↑ + OPG ↓ + IL-1 / IL-6 / TNF ↑ → osteoclast 過度活化 → 停經後 5 年內 BMD 流失 2-3%/年（脊椎尤甚）→ 累積後達 ~ 15-20% BMD 喪失。男性 testosterone 透過 aromatase 轉成 estradiol，所以男性骨鬆 estrogen 也是主要驅動因子——這就是為什麼男性也驗 estradiol 而不只是 testosterone。

29.2.5.3 29.5.3 Peak Bone Mass + 兒少風險

  • Peak bone mass 在 ~ 30 歲達到；遺傳決定 60-80%
  • 青春期至 20 歲前累積骨量決定一生骨折風險（cross-ref Ch 22 / Ch 23）
  • 兒少風險因子：anorexia / female athlete triad（RED-S，2014 IOC 重新定義）、celiac、IBD、ALL 化療、GIO、長期抗癲癇藥（phenytoin / phenobarbital）
  • Premenopausal Z ≤ -2.0 → 必查 secondary（不是「年輕就不可能」）

29.2.5.4 29.5.4 Secondary Causes（必背 secondary panel）

類別 常見原因 機轉摘要
內分泌 PHPT / 甲狀腺亢進（內因 / 外因 LT4 過量）/ Cushing / GH 缺乏 / 早發停經 / hypogonadism / T1DM / acromegaly（質差） ↑ 周轉 / ↓ 形成 / 性激素缺乏
消化道 / 營養 Celiac / IBD / 胃繞道 / chronic 胰功能不全 鈣 / Vit D / Vit K 吸收差
腎臟 CKD-MBD（cross-ref Ch 27） secondary HPT / FGF23 / vitamin D 失調
血液 / 腫瘤 Multiple myeloma / mastocytosis / 白血病 蛋白尿 / cytokine ↑ RANKL
結締組織 Osteogenesis imperfecta / Marfan / Ehlers-Danlos collagen 異常
藥物 Glucocorticoid（首位） / aromatase inhibitor / ADT / PPI（長期）/ phenytoin / phenobarbital / heparin（長期）/ TZD / SGLT2i（少量訊號）/ chemotherapy 機轉各異
神經 / 精神 Anorexia nervosa / 長期 SSRI / 抗癲癇 低 estrogen / hypothalamic suppression
其他 長期 immobilization / 太空無重力 mechanostat 失能

必驗 lab panel（Secondary OP work-up）：

  • 一線：CBC + 生化（Ca、PO4、ALP、Cr、肝功能）+ TSH + 25(OH)D + PTH + 24h urine Ca + Cr
  • 男性加：early-morning testosterone × 2、estradiol、SHBG、LH/FSH
  • ≥ 50 歲或臨床懷疑：SPEP / UPEP（排 MM）
  • 年輕女 / 體重輕：anti-tTG IgA + total IgA（celiac）、cortisol（24h urine free 或 1 mg DST）
  • 反覆 stones：尿酸、bone-specific ALP、CTX / P1NP

29.2.6 29.6 Approach to Management of Osteoporosis（臨床處置主戰場）

29.2.6.1 29.6.1 DEXA 部位選擇 + 報告判讀

  • 腰椎（L1-L4 平均）：負重 + trabecular bone 為主；退化性變化（骨關節炎、scoliosis、主動脈鈣化）會虛高 BMD → 用 ≥ 2 節脊椎平均才 valid；排除有骨刺 / 骨折的單一脊椎
  • 全髖 + femoral neck：cortical 為主；老人骨折風險最佳相關
  • 遠端 1/3 橈骨：cortical 為主；hyperparathyroidism + 嚴重骨鬆偏 cortical loss → 用此
  • 報告需含：T-score、Z-score、絕對 BMD（g/cm²）、reference graph

29.2.6.2 29.6.2 T-score vs Z-score 適用

  • T-score：停經後女 + 男 ≥ 50 歲
  • Z-score：停經前女 + 男 < 50 歲 + 兒童 / 青少年
  • 部分情境兩者並列；次發性骨鬆評估要看 Z

29.2.6.3 29.6.3 常見 DEXA 解讀錯誤

  • 取單一脊椎 T-score（應該用平均）
  • 比較絕對 BMD vs 不同廠牌（reference 不同；換廠牌前後做的 DEXA 不可直接比）
  • 沒注意骨刺 / 脊椎骨折讓脊椎 BMD 虛高
  • 沒做 lateral VFA 漏掉無症狀脊椎骨折
  • DEXA 在年輕人 obese 病人可能高估 BMD

29.2.6.4 29.6.4 TBS 應用

  • TBS 從同一張腰椎 DEXA 影像用軟體分析 trabecular pattern
  • 補強 T-score 的「骨品質」維度
  • 適合：T2DM（normal BMD 但骨折風險高）、steroid 用者、PHPT、年輕停經前
  • 校正後可調整 FRAX risk（FRAX-with-TBS 計算器）

29.2.6.5 29.6.5 VFA 與脊椎骨折判讀

  • DEXA 機台拍 lateral view of T4-L4
  • 用 Genant semi-quantitative grading：
    • Grade 0 = 正常
    • Grade 1 = mild（高度減 20-25%）
    • Grade 2 = moderate（25-40%）
    • Grade 3 = severe（> 40%）
  • 任何 Grade 1 以上 = fragility fx → 應治療
  • 對 ≥ 70 歲女或 ≥ 80 歲男 / 有 height loss / 有 kyphosis 者建議常規做 VFA

29.2.6.6 29.6.6 Bisphosphonates 機轉差異

含氮 bisphosphonates（alendronate、risedronate、ibandronate、zoledronate）： - 抑制 farnesyl pyrophosphate synthase（mevalonate pathway） - 阻止 osteoclast 內 GTPase 蛋白的 prenylation - Osteoclast 凋亡

非含氮 bisphosphonates（etidronate、clodronate）： - 形成毒性 ATP analog - 較弱 + 較舊；現在較少用

29.2.6.7 29.6.7 Bisphosphonates 各藥比較

  • Alendronate：證據最厚實；vertebral + non-vertebral + hip fx 都減；fracture intervention trial（FIT）+ post-hoc 多
  • Risedronate：類似；一些 trial 對 hip fx 較強訊號
  • Ibandronate：脊椎 fx 證據較好；non-vertebral / hip fx 證據較弱（多用作脊椎為主病人）
  • Zoledronate：HORIZON-PFT trial（NEJM 2007）顯示 vertebral fx 減 70%、hip fx 減 41%；annual IV 適合遵藥差者；HORIZON-Recurrent（NEJM 2007）顯示 hip fx 後給 zoledronate 可降 mortality

29.2.6.8 29.6.8 Drug Holiday 詳細策略

何時可考慮 holiday： - 口服 bisphosphonate 用 5 年 + BMD 穩定 + 無新骨折 - IV zoledronate 3-6 年 + BMD 穩定 - T-score 已 > -2.5 + 無 fragility fx - 低 FRAX 殘餘風險

Holiday 期間： - 仍補充鈣 + 維生素 D + 運動 - 每 1-2 年 DEXA + 骨折評估 - 若 BMD 流失 / 新骨折 → 重啟治療（可能換 anabolic）

何時不可 holiday： - 既往 hip / 脊椎 fragility 骨折 - 持續糖皮質使用 - T-score 仍 ≤ -2.5 - 高 FRAX 殘餘風險

29.2.6.9 29.6.9 ONJ + AFF 詳述

Osteonecrosis of jaw（ONJ）： - 骨鬆劑量風險約 1/10,000 patient-yr（與 denosumab 相當） - 癌症劑量（zoledronate 4 mg q4 wk）風險顯著高 - 風險增：拔牙 / 顳顎手術、糖皮質、化療、抽菸、不良口腔衛生 - 預防：治療前牙科 clearance；避免治療期間做大型牙科處置；持續維持口腔衛生

Atypical femoral fracture（AFF）： - 罕（~ 1/10,000 patient-yr 短期）；> 5 年使用風險升 - 部位：subtrochanteric 或 mid-diaphysis（少見部位） - 前驅性大腿 / 腹股溝痛是警訊 - 雙側發生率高（一側發生 → 對側查 X 光） - 處置：停 bisphosphonate；考慮 teriparatide（部分證據可促進癒合）；外科手術評估

29.2.6.10 29.6.10 Denosumab 樞紐 trial

FREEDOM trial（NEJM 2009）： - N = 7,868 停經後骨鬆婦女 - Denosumab 60 mg SC q6mo × 3 年 vs placebo - 新發脊椎骨折減 68%、hip fx 減 40%、non-vertebral fx 減 20% - BMD 持續上升（vs bisphosphonate 漸至 plateau） - FREEDOM extension 至 10 年仍維持 efficacy

FREEDOM 停藥分析： - 停 denosumab 後 2 年內，BMD 流失 + multiple vertebral fx rebound - 部分病人停藥後 fx 數量超過治療前 baseline 風險 - 因此必 transition

29.2.6.11 29.6.11 Romosozumab 樞紐 trial

FRAME（Cosman 2016 NEJM 375:1532）： - 7,180 名停經後骨鬆婦女 - Romosozumab vs placebo × 12 個月，之後兩 arm 都接 denosumab × 12 個月 - 主要 outcome：12 個月新發脊椎骨折 0.5% vs 1.8%（HR 0.27，73% 減少） - 12 個月內無顯著 CV 訊號

ARCH（Saag 2017 NEJM 377:1417）： - 4,093 名先前有 fragility 骨折的停經後婦女（極高風險） - Romosozumab 12 個月 + alendronate vs 單用 alendronate × 24 個月總療程 - 新發脊椎骨折減（HR 0.50）+ 臨床骨折 + 非脊椎骨折 - CV 不良事件：嚴重 CV 事件 2.5% vs 1.9%（HR 1.31）；MI：0.6% vs 0.3% - FDA 黑框警告（2019 加上）

STRUCTURE（Langdahl 2017 Lancet）： - Romosozumab vs teriparatide - Romosozumab 在髖部 BMD gain 較強

29.2.6.12 29.6.12 Teriparatide / Abaloparatide 樞紐 trial

Fracture Prevention Trial（Neer 2001 NEJM）： - 1,637 名停經後骨鬆婦女 - Teriparatide 20 μg SC qd vs 40 μg vs placebo × 中位 18 個月 - 因 osteosarcoma 動物數據提早終止 - 新發脊椎骨折減 65% + non-vertebral 減 35%

29.2.6.13 29.6.13 Sequential Therapy 證據

ACTIVExtend trial（abaloparatide 後接 alendronate）： - abaloparatide 18 mo → alendronate 24 mo - 持續 BMD gain + fracture reduction maintained

SEMOS（teriparatide → bisphosphonate）： - Teriparatide 後接 bisphosphonate 比不接 BMD gain 多 5-10%

Romosozumab → denosumab（FRAME extension）： - 第 2 年接 denosumab BMD 持續上升

29.2.6.14 29.6.14 特殊族群—停經前女性

  • Z-score ≤ -2.0 → 次發性 work-up（celiac、IBD、anorexia / FHA、steroid、idiopathic）
  • 避免常規用 bisphosphonate（骨內半衰期長 + 對生育安全性不明）
  • 處理可逆原因（恢復月經 / 治療 IBD）
  • 嚴重 + fragility 骨折 → teriparatide / abaloparatide；bisphosphonate 個案考慮（討論生育意願）

29.2.6.15 29.6.15 特殊族群—癌症相關（ADT、AI）

  • 前列腺癌 ADT → 骨流失加速（治療 1 年內可流失 5-10%）→ DEXA + 治療閾值放寬
  • 乳癌 AI（aromatase inhibitor） → 骨流失 → DEXA + 第一線預防 denosumab / zoledronate
  • 治療：denosumab Q6mo 或 zoledronate 每年（部分 protocol 較頻繁）

29.2.6.16 29.6.16 特殊族群—CKD-MBD overlap

  • CKD stage 4-5 → 不直接用骨鬆 algorithm；需 PTH + 25-D + 1,25-D + 必要時骨切片評估（cross-ref Ch 27）
  • eGFR < 35 mL/min 避免 bisphosphonate
  • Denosumab 是 CKD 骨鬆的合理選項（但要嚴防低鈣）
  • Adynamic bone disease 需鑑別（過度抑制 PTH）

29.2.6.17 29.6.17 特殊族群—男性骨鬆 work-up

男性 T-score ≤ -2.5 或 Z ≤ -2.0：
   ↓
Step 1：完整次發性 panel
   - Testosterone 早晨 × 2
   - PTH + Ca + 25-D + ALP
   - TSH
   - SPEP / UPEP（年齡 > 50）
   - Cortisol（24h 尿 free 或 dexa supp 若疑 Cushing）
   - 24h 尿鈣
   - Celiac antibody
   - 肝功能
   ↓
Step 2：依結果處置
   - Hypogonadism + 症狀 → 個別考慮 TRT
   - PHPT → 評估手術 indication
   - 純 idiopathic → bisphosphonate / denosumab / teriparatide 都適用

29.2.6.18 29.6.18 GIO（糖皮質類固醇骨鬆）詳細處置

Steroid 開始時 / 進行中時的 baseline workup： - DEXA（baseline） - 25-D + Ca - FRAX（記得 GIO 校正）

Universal 措施（任何人用 steroid > 5 mg prednisolone 等效 ≥ 3 個月）： - 鈣 1000-1200 mg/day - 維生素 D 800-1000 IU/day（25-D ≥ 30） - 負重運動 - 戒菸 / 限酒 - 跌倒預防

藥物治療（依 ACR 2023 風險分層）：

風險 條件 治療
高 既往 fragility 骨折 / 類固醇 > 30 mg/day / FRAX MOF ≥ 20% / hip ≥ 3% 不論年齡：bisphosphonate（risedronate / zoledronate / alendronate）；teriparatide 為極高風險
中 FRAX MOF 10-19% / hip 1-3% ≥ 40 歲：考慮 bisphosphonate；< 40 歲：個別判斷
低 FRAX 低於上述 Universal 鈣 + Vit D + 監測；部分病人不藥物

Steroid 停藥後：BMD 部分恢復；繼續監測；停 steroid 後 12-24 個月評估是否還需治療

29.2.6.19 29.6.19 FLS（Fracture Liaison Service）流程

Hip / 脊椎 / 其他 fragility 骨折發生：
   ↓
Step 1：Identify
   - 急診 / 住院系統自動觸發
   - 多管道 referral（外科、復健科、內分泌、家醫）
   ↓
Step 2：Investigate
   - DEXA + 次發性 panel + VFA
   - 骨切片必要時
   ↓
Step 3：Initiate treatment
   - 住院期間 IV 維生素 D + 鈣 + zoledronate（hip fx 後 zoledronate 已證實降 mortality）
   - 出院前 transition plan
   ↓
Step 4：Follow-up
   - 1 個月、3 個月、6 個月追蹤遵藥 + 副作用
   - 12 個月 DEXA
   - 跌倒預防 + 肌力訓練

Outcome： - 後續骨折減 30-50% - 死亡率改善 - 成本效益顯著（avoid 後續 hip fx）

📍 MCQ 1（隨堂）：

73 歲女性 + DEXA T-score 腰椎 -3.2 / hip -2.8 + 脊椎 X 光 T-12 + L-1 都有 grade 2 壓迫骨折 + alendronate 已用 7 年 + 過去 1 年新發 L-3 壓迫骨折。最佳下一步治療？

A. 繼續 alendronate B. 換 risedronate C. Romosozumab × 12 個月 → 接 denosumab；或 teriparatide × 24 個月 → 接 zoledronate D. 單給 SERM E. Drug holiday

答案：C

解析： - C 對：極高骨折風險（多發 vertebral fx + 治療中仍新發骨折 = bisphosphonate 失敗）→ 應升級到 anabolic 或 sclerostin 抑制；anabolic-then-antiresorptive 是標準 paradigm；若無 CV 禁忌 romosozumab 可選；若 CV 風險高選 teriparatide。 - A、B 錯：bisphosphonate 治療中仍有骨折 = 失敗；不可繼續同類。 - D 錯：SERM 對極嚴重骨鬆效力不夠。 - E 錯：失敗 + 新骨折時不可 holiday。 - 🌶️ Pearl：「治療中新骨折 = 失敗」必須升級；anabolic-then-antiresorptive 是高風險病人的標準 paradigm；romosozumab 與 teriparatide 選擇取決於 CV 風險。

📍 MCQ 2（隨堂）：

60 歲女性使用 prednisolone 10 mg/day 3 個月（治療 RA）。DEXA T-score 腰椎 -1.8 / hip -1.5。FRAX 估 MOF 12%、hip 2.5%。最佳處置？

A. 不藥物 + 觀察 B. 立即 teriparatide C. 鈣 1200 + 維生素 D 800 + 第一線 bisphosphonate（risedronate 或 zoledronate） D. Denosumab E. SERM

答案：C

解析： - C 對：類固醇 > 7.5 mg/day × ≥ 3 個月 + 中等 FRAX 風險 → 應治療；ACR 2023 第一線 bisphosphonate；risedronate 或 zoledronate 在 GIO 證據最厚；calcium + vit D universal。 - A 錯：滿足治療 indication 就不應只觀察。 - B 錯：teriparatide 留給極高風險或 bisphosphonate 失敗。 - D 錯：denosumab 是替代（特別 CKD），但第一線多數選 bisphosphonate（GIO 適應症）。 - E 錯：SERM 不是 GIO 第一線。 - 🌶️ Pearl：「steroid > 7.5 mg/day × ≥ 3 個月 + 中等 FRAX = bisphosphonate 第一線」。

29.3 🎯 Self-test 25 MCQ

29.3.1 Q1（WHO 骨鬆診斷）

WHO 對停經後骨鬆的診斷？

A. T-score ≤ -1.0 B. T-score ≤ -2.5 C. T-score ≤ -1.5 D. Z-score < -2.0 E. 任何 fragility 骨折

答案：B

解析：WHO 1994 定義 T-score ≤ -2.5 = 骨鬆；-1 to -2.5 是 osteopenia；fragility 骨折 = 嚴重 / 確立的骨鬆。

29.3.2 Q2（FRAX 10 年閾值 美國）

美國 FRAX 治療閾值的 MOF？

A. ≥ 5% B. ≥ 10% C. ≥ 20% D. ≥ 30% E. ≥ 40%

答案：C

解析：美國指引 MOF（major osteoporotic fracture）≥ 20% 或 hip ≥ 3% 即治療；T-score ≤ -2.5 / fragility 骨折則不論 FRAX 都治療。

29.3.3 Q3（Z-score 使用）

Z-score 主要用於？

A. 任何病人 B. 停經前女性 + 男 < 50 歲 + 兒童 C. 只有老人 D. 只有停經後 E. 隨機

答案：B

解析：Z-score 是同齡比較；停經前女 + 男 < 50 歲 + 兒童；Z ≤ -2.0 = 低於同齡預期範圍 + 必次發性 work up。

29.3.4 Q4（denosumab 停藥）

Denosumab 停藥最重要警告？

A. ONJ B. 脊椎骨折反彈 → 必 transition 到 bisphosphonate C. 癌症 D. 肝臟 E. CV

答案：B

解析：denosumab 效果在 9 個月時消退；停藥後多發脊椎骨折風險極高；嚴格遵藥 + 停藥必接 zoledronate / alendronate。

29.3.5 Q5（romosozumab CV 警語）

Romosozumab 主要的黑框警告？

A. ONJ B. CV：MI / stroke ↑ vs alendronate C. 肝 D. 腎 E. 癌

答案：B

解析：ARCH trial 2017 顯示 romosozumab 12 個月 vs alendronate MACE 略高；FDA 黑框；1 年內 MI / stroke 病史排除；高 CV 風險慎用。

29.3.6 Q6（romosozumab 獨特之處）

Romosozumab 與其他骨鬆藥最 unique 在於？

A. 純 antiresorptive B. 純 anabolic C. 雙重 anabolic + antiresorptive（anti-sclerostin） D. 賀爾蒙替代 E. 結合鈣

答案：C

解析：anti-sclerostin → 恢復 Wnt → 骨形成 ↑ + 部分抑制 osteoclast；第一個雙重機轉藥物；12 個月限制後接 antiresorptive。

29.3.7 Q7（teriparatide 療程）

Teriparatide 治療終身最長療程？

A. 6 個月 B. 12 個月 C. 24 個月 D. 36 個月 E. 無限制

答案：C

解析：teriparatide PTH(1-34) 24 個月 lifetime；abaloparatide PTHrP analog 24 個月；之後接 antiresorptive 維持；2020 FDA 移除 osteosarcoma 黑框（動物數據；人體無訊號）。

29.3.8 Q8（bisphosphonate AFF）

Bisphosphonate 長期使用造成非典型股骨骨折（AFF）的風險？

A. 常見 B. 非常罕見（~ 1/10,000 patient-yr）；> 5 年使用風險升 → 考慮 drug holiday C. > 50% D. 100% E. 不增加

答案：B

解析：AFF 絕對風險罕見；> 5 年使用增；前驅性大腿 / 腹股溝痛是警訊；雙側發生率高；BMD 穩定 + 低骨折風險時考慮 drug holiday。

29.3.9 Q9（zoledronate IV 第一劑）

第一劑 IV zoledronate 的副作用 + 預防？

A. ONJ B. 急性期反應（發燒 / 肌肉痛 / 流感樣）— 用 paracetamol 在前後預防 C. 心搏過快 D. 腎衰 E. 甲狀腺低下

答案：B

解析：第一劑急性期反應多為短暫（24-72 小時）；paracetamol 預防；補水也有幫助；後續劑次多會減弱。

29.3.10 Q10（GIO 治療閾值）

2023 ACR GIO 治療 indication 起始閾值（類固醇持續時間）？

A. 1 天 B. 1 週 C. 1 個月 D. ≥ 3 個月 E. 1 年

答案：D

解析：類固醇 > 7.5 mg/day prednisolone 等效 ≥ 3 個月 + 風險分層（FRAX + 年齡 + 既往骨折）；第一線 bisphosphonate；鈣 + 維生素 D 普遍補充。

29.3.11 Q11（denosumab 劑量）

Denosumab（Prolia）骨鬆劑量？

A. 60 mg PO 每日 B. 60 mg SC 每 6 個月 C. 120 mg SC 每 4 週 D. 60 mg IV 每月 E. 60 mg 外用

答案：B

解析：Prolia 60 mg SC 每 6 個月用於骨鬆；Xgeva 120 mg SC 每 4 週用於癌症骨轉移（不同劑型 / 適應症）。

29.3.12 Q12（hip fracture 死亡率）

Hip fracture 1 年死亡率約多少？

A. 5% B. 10% C. 25-30% D. 50% E. 80%

答案：C

解析：hip fracture 1 年死亡率 25-30%（女）/ 30-37%（男）；多因功能退化 + 共病；FLS 可降後續骨折 30-50% + 改善 outcome。

29.3.13 Q13（脊椎骨折偵測）

多數脊椎壓迫骨折無症狀。最佳偵測方法？

A. 隨機 X 光 B. DEXA-based VFA（Vertebral Fracture Assessment，側位）或胸腰椎 X 光 C. 常規 MRI D. PET E. 常規 CT

答案：B

解析：~ 2/3 脊椎骨折無症狀；DEXA 加 VFA（側位影像）或脊椎 X 光看 morphometric 變化（Genant grading）；高度減少 > 20% = fragility 骨折。

29.3.14 Q14（口服 bisphosphonate drug holiday 起始時機）

穩定骨鬆 + 低骨折風險病人 alendronate 已用 5 年。Drug holiday 起始？

A. 不 holiday B. 5 年後重新評估 → 穩定 + 低風險 = 考慮 holiday，每 2-3 年重評 C. 立即停 D. 10 年後 E. 不可 holiday

答案：B

解析：5 年口服 bisphosphonate + BMD 穩定 + 低骨折風險 → 考慮 drug holiday；每 2-3 年重新評估；高殘餘風險繼續 5-10 年；holiday 期間仍補鈣 + 維生素 D + DEXA 監測。

29.3.15 Q15（鈣攝取目標）

停經後女性鈣的建議每日攝取（飲食 + 補充）？

A. 600 mg B. 1000-1200 mg C. 1500 mg D. 800 mg E. 2000 mg

答案：B

解析：50+ 女性 + 男性 70+ → 1200 mg；50-70 歲男 1000 mg；飲食優先，缺乏才補充；> 2000 mg/day 增腎結石 + 心血管風險。

29.3.16 Q16（維生素 D 目標）

骨鬆治療的 25-D 目標？

A. > 10 ng/mL B. 20 ng/mL C. ≥ 30 ng/mL D. > 50 ng/mL E. > 100 ng/mL

答案：C

解析：25-D ≥ 30 ng/mL 為多數內分泌 + 骨鬆指引目標；缺乏（< 20）→ 補充 50,000 IU 每週 × 8 週 + 維持；過量（> 100）有中毒風險。

29.3.17 Q17（abaloparatide 來源）

Abaloparatide 的結構？

A. PTH(1-34) B. PTHrP analog C. Calcitonin D. Sclerostin E. RANKL

答案：B

解析：abaloparatide 是 PTHrP 衍生的 analog；teriparatide 是 PTH(1-34)；兩者都是 osteoanabolic 機轉但 selectivity profile 略不同；24 個月限制 + 之後接 antiresorptive。

29.3.18 Q18（特發性停經前骨鬆）

35 歲健康女性 + Z -2.5 + 多發脊椎 fragility 骨折，所有次發性原因都陰性。最可能診斷？

A. 停經後骨鬆 B. Cushing C. 特發性（青少年型 / 停經前特發性）骨鬆 D. 第一型 DM E. Multiple myeloma

答案：C

解析：停經前 + 排除次發性原因 → 特發性青少年骨鬆 / 停經前特發性骨鬆；teriparatide 個案證據較好；bisphosphonate 因生育疑慮慎用。

29.3.19 Q19（ADT 對骨）

前列腺癌 + ADT（雄性素剝奪治療）病人骨鬆預防 first-line？

A. Calcitonin B. Denosumab 每 6 個月或 zoledronate 每年 C. Teriparatide D. SERM E. HRT

答案：B

解析：ADT 加速骨流失（治療 1 年內可流失 5-10%）；denosumab Q6mo 或 zoledronate 每年預防骨折；鈣 + 維生素 D + DEXA 監測；乳癌 AI 類似處理。

29.3.20 Q20（hip fracture FLS）

Hip fracture 後 Fracture Liaison Service（FLS）的 outcome？

A. 不影響後續骨折 B. 後續骨折減少 30-50% + 具成本效益 C. 增加死亡率 D. 不影響 E. 增加併發症

答案：B

解析：FLS 為多專科骨折後密集骨鬆評估 + 治療 + 遵藥；後續骨折減 30-50%；2024 內分泌學會強推；台灣多家醫學中心已有；hip fx 後 zoledronate 已證實降 mortality（HORIZON-Recurrent）。

29.3.21 Q21（Sequential therapy 順序）

65 歲女性 T-score -3.5 + 既往脊椎骨折，要起始治療。最佳序列？

A. Denosumab × 5 年 → teriparatide × 24 個月 B. Bisphosphonate × 5 年 → 觀察 C. Teriparatide × 24 個月 → 接 zoledronate（anabolic-then-antiresorptive） D. 同時 teriparatide + denosumab E. SERM × 5 年

答案：C

解析：anabolic-then-antiresorptive 是標準 paradigm（accumulate gain then lock in）；反過來（antiresorptive 先 → anabolic）會減損 anabolic 效力；teriparatide 24 個月 lifetime + 之後必接 antiresorptive 否則 BMD 流失。

29.3.22 Q22（甲狀腺亢進對骨）

甲狀腺亢進對骨的影響？

A. 無影響 B. 加速骨吸收 → 次發性骨鬆；Graves’ / 自費過量 levothyroxine 都有風險 C. 增加骨質 D. 只影響軟骨 E. 只影響男性

答案：B

解析：甲狀腺亢進（內因性 Graves’ 或外因性 過量 LT4）→ 加速骨周轉 + 骨吸收 > 形成 → 次發性骨鬆；治療甲狀腺亢進後骨密度可部分恢復；老年女性自費 levothyroxine 過量需特別小心。

29.3.23 Q23（Celiac 共病骨鬆）

32 歲女性 Z -2.5 + 慢性腹瀉 + 脹氣 + 鐵缺乏性貧血。應加做？

A. 只做 DEXA B. Anti-tTG IgA + IgA total（celiac 篩檢）+ 上消化道內視鏡 + 切片 C. 只 BMD 追蹤 D. 心臟超音波 E. 腦 MRI

答案：B

解析：年輕女性骨鬆 + 慢性腹瀉 + 鐵缺乏 = celiac disease 高度懷疑；anti-tTG IgA 是篩檢首選（同時測 total IgA 排 IgA deficiency）；確診靠十二指腸切片；無麩質飲食後骨密度可恢復；補鈣 + 維生素 D。

29.3.24 Q24（denosumab 計劃停藥的 transition）

75 歲女性用 denosumab 5 年穩定，因經濟因素計劃停藥。最佳 transition？

A. 直接停 B. 最後一劑 denosumab 後 6 個月，給單一劑 zoledronate IV 5 mg C. 改 calcium 補充即可 D. 改 SERM E. 改 calcitonin

答案：B

解析：denosumab 停藥反彈骨折風險高（最後一劑後 9-12 個月內）；transition 標準是最後一劑後 6 個月給單一 zoledronate IV 或起始 alendronate；不可直接停；定期評估 transition 後 BMD。

29.3.25 Q25（vertebral fragility fx 治療閾值）

70 歲女性 DEXA T-score 腰椎 -2.0 / hip -1.8（osteopenia 範圍）+ 偶然發現 T-12 grade 2 vertebral fragility fx（無症狀）。處置？

A. 不需治療（T-score 還沒到 -2.5） B. 應起始骨鬆治療（fragility fx = 確立的骨鬆，不論 T-score） C. 只補鈣 D. 只 DEXA 追蹤 E. SERM

答案：B

解析：fragility fracture（任何 grade）= 確立的骨鬆，不論 BMD 在何處；治療 indication 已成立；多選 bisphosphonate 或 denosumab 第一線；脊椎 fx 多無症狀，故 ≥ 70 歲 / 身高變矮 / kyphosis 病人應常規 VFA 篩檢。

29.4 章末整合

8 個 high-yield pearls：

  1. WHO T-score ≤ -2.5 = 骨鬆；fragility 骨折 = 確立的骨鬆（不論 T-score）；FRAX 10 年 ≥ 20% MOF / 3% hip = 治療
  2. 第一線：口服 bisphosphonate（alendronate / risedronate）/ zoledronate 每年 / denosumab 每 6 個月；老人 / 遵藥差選 IV 或 SC
  3. Romosozumab 雙重機轉 + 12 個月限制 + CV 黑框；之後必接 antiresorptive 維持 BMD gain
  4. Denosumab 沒有 drug holiday + 反彈骨折；停藥必 transition 到 bisphosphonate（最後一劑後 6-9 個月內）
  5. GIO 類固醇 > 7.5 mg/day × ≥ 3 個月 + 風險分層 → bisphosphonate 第一線 + 鈣 / 維生素 D 普遍補
  6. TBS + VFA 補強 DEXA 的「骨品質 + 沉默骨折」維度；70 歲以上 / 身高變矮 / kyphosis 應常規 VFA
  7. Anabolic-then-antiresorptive sequential paradigm：teriparatide / abaloparatide / romosozumab → 接 denosumab / zoledronate；反過來會減損 anabolic 效力
  8. FLS（Fracture Liaison Service） 為髖部 / 脊椎骨折後密集處置標準；後續骨折減 30-50% + 改善 mortality；hip fx 後 zoledronate 已證實降 mortality

Cross-ref：Ch 27 PHPT 對骨 / Ch 28 sclerostin RANKL / Ch 30 維生素 D / Ch 13 Cushing / Ch 11 甲狀腺亢進 / Ch 17 hypogonadism / Ch 22 peak bone mass

29.5 🎯 隨堂 7 Cases 總表

把 25 MCQ 中代表性個案濃縮成 7 個臨床決策片段，臨上場前快速 walk through「看到病人 → 該驗哪些 → 治療階梯選哪一階 → 何時 transition / drug holiday」整套流程。

# 患者場景 關鍵線索 診斷 / 風險分層 治療決策
1 62 歲停經後女性健檢 DEXA：腰椎 T-score -2.8 / hip -2.4，無骨折史，FRAX MOF 18% / hip 2.5% 單純 BMD 達骨鬆診斷（T ≤ -2.5）；FRAX 未過閾值但 BMD 已過 原發性停經後骨鬆（postmenopausal OP），moderate risk 第一線口服 bisphosphonate（alendronate 70 mg 週 / risedronate 35 mg 週）+ 鈣 1200 mg + 維生素 D 800-1000 IU；3-5 年後重評估 drug holiday
2 74 歲女性 T-12 / L1 vertebral fracture（grade 2）+ 腰椎 T -3.5 + hip T -3.0 + 過去一年髖骨折病史 Very high risk：多處嚴重骨折 + T ≤ -3.0；anabolic-first 較有效 Established / very high risk OP（fragility fx 即診斷） Romosozumab 12 個月（CV 風險先評估）→ 接 zoledronate / denosumab；或 teriparatide 24 個月→接 antiresorptive；anabolic-then-antiresorptive paradigm；不可反序
3 58 歲男性類風溼關節炎，prednisolone 10 mg/day × 6 個月，FRAX MOF 15%（≥ 7.5 mg × ≥ 3 個月適應） GIO（glucocorticoid-induced OP）；類固醇 ≥ 7.5 mg/day × ≥ 3 個月 + moderate-to-high FRAX GIO，moderate-to-high risk（2023 ACR 指引） 口服 bisphosphonate 第一線（alendronate / risedronate）；無法吞或腸胃副作用 → zoledronate IV；普遍補鈣 1000-1200 mg + 維生素 D 600-800 IU；重要：開始類固醇即同步啟動，不等 BMD 降
4 68 歲女性 alendronate 7 年使用中，近期大腿外側持續鈍痛 2 個月，X-ray 顯示 lateral femoral cortex thickening Atypical femoral fracture（AFF）前驅期：大腿 / 腹股溝痛 + cortex thickening + 長期 BP Bisphosphonate-related AFF（incomplete / impending） 立即停 bisphosphonate；對側髖也要 X-ray / MRI 評估；外科 prophylactic IM nailing（已有 stress fx）；teriparatide 可考慮促癒合；ONJ 風險也要警覺
5 72 歲男性 hip fx 術後 + 體檢 testosterone 180 ng/dL（明顯低）+ DEXA T -2.7 男性骨鬆 + 次發 hypogonadism；hip fx 後 1 年內死亡率 20-30% 男性 OP + secondary（hypogonadism） Zoledronate IV 5 mg（hip fx 後已證實降 mortality + 再骨折）；testosterone replacement（評估 PSA / hematocrit / CV）；FLS pathway 啟動；鈣 + 維生素 D；早期 rehab
6 34 歲停經前女性，第二次低能量骨折（手腕 + 椎體），Z-score -3.0，無懷孕 / 哺乳，月經規則 Premenopausal Z ≤ -2.0 + fragility fx → 必驗 secondary panel（不是「年輕就不可能」） Idiopathic premenopausal OP（未找到次發即此診斷） Secondary panel 全套：anti-tTG IgA + total IgA（celiac）/ TSH / PTH+25(OH)D / 24h urine Ca + Cr / cortisol / tryptase / SPEP / 性腺；治療：teriparatide（年輕 anabolic 首選）；避 long-term BP（fertility / fetus 考量）
7 78 歲女性 hip fragility fx 入院，DEXA 沒做過、未曾治療骨鬆，子女問「出院後怎麼辦」 Hip fx = OP 確立診斷不需 DEXA；後續骨折再發風險 30-50%；FLS 為標準照護 Established OP（hip fx），very high risk FLS（Fracture Liaison Service）pathway：出院前評估 + 啟動 zoledronate IV 5 mg（術後 ≥ 2 週、25(OH)D 已補足）+ 鈣 / 維生素 D + 跌倒預防 + 復健；終身追蹤；後續骨折降 30-50% + mortality 改善

29.6 🌟 8 Pearls（考試陷阱與治療階梯反直覺）

  1. Fragility fracture = 確立的骨鬆，不論 T-score——Q25 陷阱：T-score 在 osteopenia 範圍（-2.0）但有 vertebral fragility fx → 治療閾值已成立；考試最愛把 T-score 設在 -1.5 ~ -2.4 區間 + fx 史，引你回答「不需治療」。

  2. Anabolic-then-antiresorptive 是單向的——teriparatide / abaloparatide / romosozumab → denosumab / zoledronate 可以；反過來（先 BP / denosumab → 再 anabolic）會減損 anabolic effect 30-50%；fellow 考試常以 sequence 順序考你。

  3. Denosumab 沒有 drug holiday + 反彈骨折——停藥後 9-12 個月內骨吸收反彈、椎體骨折風險倍增；計畫停藥必須在最後一劑後 6 個月給 zoledronate IV 1 劑（或起始 alendronate）；不可「直接停」或只補鈣。

  4. Romosozumab 12 個月限制 + CV 黑框——sclerostin 抑制是「only-12-month + 有 MI / stroke 病史是 contraindication」（FRAME / ARCH study）；之後必接 antiresorptive 否則 BMD gain 會流失；CV 風險高者選 teriparatide / abaloparatide。

  5. GIO 風險閾值比一般低 + 即時啟動——類固醇 ≥ 7.5 mg/day × ≥ 3 個月 + 中高 FRAX → 不等 BMD 下降即起 BP；2023 ACR 把「very high risk」獨立分層（既往 fx / T ≤ -3.5 / FRAX hip ≥ 3% 等）→ anabolic 優先；「等 DEXA 結果再說」是錯誤答案。

  6. 男性骨鬆 ≠ 罕見，hip fx 後 1 年 mortality 20-30%（女性 12-20%）——男性發生較晚但結局較差；testosterone 不夠就驗、低就補；hip fx 後 zoledronate IV 已證實降 all-cause mortality（HORIZON-RFT），是少數有 mortality benefit 的骨鬆藥。

  7. Premenopausal Z ≤ -2.0 是「必查 secondary」門檻，不是直接給藥——年輕女性骨鬆優先排 celiac（anti-tTG IgA + total IgA）/ Cushing / 甲狀腺亢進 / hyperPTH / 性腺 / mastocytosis / MM；確定 idiopathic 才走 teriparatide；長期 BP 對 fertility / fetal skeleton 影響需顧慮。

  8. AFF 前驅徵象「大腿外側 / 腹股溝痛 ≥ 2 個月」要當作 red flag——長期 BP（≥ 5 年）或 denosumab 病人主訴大腿痛即 X-ray ± MRI；對側 50% 同時有 stress fx 必檢；發現 incomplete AFF → 立即停 BP + 評估 prophylactic IM nailing；teriparatide 可助癒合。ONJ 同樣需術前牙科評估。

29.7 🔗 Cross-ref to Other Chapters

連到的章節 對位的內容
Ch 27（Mineral Metabolism） 鈣 / 磷 / 維生素 D / PTH 調控與 PHPT 對骨吸收的次發影響；24h urine Ca + PTH + 25(OH)D 是骨鬆 secondary panel 的核心 lab
Ch 28（Endocrine Functions of Bone） RANKL / OPG / sclerostin / Wnt 訊號是 denosumab、romosozumab 的分子基礎；osteocyte 為 mechanostat — 解釋 disuse / immobilization 為何加速骨流失
Ch 30（Rickets / Osteomalacia） 維生素 D 缺乏的 osteomalacia 易與 OP 混淆；治療骨鬆藥前必補足 25(OH)D ≥ 30 ng/mL（zoledronate 給藥前更要避免低鈣血症）
Ch 13（Cushing Syndrome / GIO 機轉） 內因性 / 外因性 hypercortisolism 抑制 osteoblast、↑ apoptosis、↑ RANKL → GIO；2023 ACR 指引基礎
Ch 11（Hyperthyroidism） 甲狀腺亢進（內因性 Graves’ / 外因性 LT4 過量）→ 加速骨周轉 → 次發骨鬆；老年女性自費 LT4 過量為常見陷阱（Q22）
Ch 17（Male Hypogonadism） Testosterone 缺乏 → 骨吸收增加 + 骨形成下降 → 男性 OP；ADT（前列腺癌雄性素剝奪）為次發 OP 標準場景（Q19）
Ch 22（Growth in Children / Peak Bone Mass） 青春期至 30 歲累積的 peak bone mass 決定一生骨折風險；兒童期慢性疾病（celiac / IBD / glucocorticoids）會降低 PBM → 將來 premenopausal OP / fragility fx
Ch 23（Puberty）+ Ch 16（Female Reproductive） Estrogen 缺乏（早發停經 / hypothalamic amenorrhea / Turner / female athlete triad）→ 加速骨流失；停經後 RANKL 上升為 denosumab 機轉基礎
Ch 26（Endocrine Aging） Sarcopenia + frailty + 跌倒風險與骨折結局密切相關；hip fx 後 mortality 提升的多元成因（不只骨）
Ch 31（Kidney Stones） Idiopathic hypercalciuria / RTA 共病骨鬆；24h urine Ca 在骨鬆 secondary panel 同時排除 hypercalciuria 與低鈣攝取

29.8 📌 必背數字總表（章末整理）

29.8.1 WHO T-score 分類 + DEXA 適應症

類別 T-score 定義 / 備註
正常 ≥ -1.0 1 SD 之內
骨密度低 osteopenia -1.0 to -2.5 骨量低，但未達骨鬆
骨質疏鬆症 ≤ -2.5 WHO 1994 定義
嚴重 / 確立的骨鬆 ≤ -2.5 + fragility fracture 已合併脆弱性骨折（不論 BMD）
Z-score 適用 停經前女 + 男 < 50 歲 + 兒童 同齡比較
Z-score 異常 ≤ -2.0 低於同齡預期 → 必 work up secondary causes

29.8.2 FRAX 治療閾值（美國 vs 台灣）

條件 數值 處置
美國 FRAX MOF ≥ 20% 10 年主要骨鬆性骨折機率 → 治療
美國 FRAX hip ≥ 3% 10 年 hip fracture 機率 → 治療
T-score 閾值 ≤ -2.5 不論 FRAX 都治療
Fragility 骨折病史 任何 grade 不論其他都治療
台灣健保 2024 T ≤ -2.5 + fragility 骨折，或脊椎 / 髖骨折病史 一般骨鬆藥給付
GIO FRAX 校正 steroid > 7.5 mg/day → MOF × 1.15、hip × 1.20 FRAX 只 Y/N 不分劑量

29.8.3 DEXA 部位 + TBS + VFA

項目 數值 / 內容
腰椎 L1-L4 平均；至少 ≥ 2 節 valid；trabecular 主導
髖部 全髖 + femoral neck；cortical 主導；老人 fx 風險最佳相關
遠端橈骨 遠端 1/3；cortical 主導；HPT / 嚴重骨鬆用
TBS > 1.350 正常 microarchitecture
TBS 1.200-1.350 partially degraded
TBS < 1.200 degraded
VFA 範圍 T4-L4 lateral view
Genant Grade 1 高度減 20-25% = mild → fragility fx 應治療
Genant Grade 2 25-40% = moderate
Genant Grade 3 > 40% = severe
VFA 常規篩檢 ≥ 70 歲女 / ≥ 80 歲男 / 身高變矮 / kyphosis

29.8.4 流行病學 + Hip Fracture Outcomes

項目 數值
全球骨鬆人數 ~ 2 億人
50+ 女性終身 fragility fx 風險 ~ 50%
50+ 男性終身 fragility fx 風險 ~ 25%
台灣 50+ 女骨鬆盛行率 ~ 25%
台灣 50+ 男骨鬆盛行率 ~ 9%
Hip fx 1 年死亡率（女） 25-30%
Hip fx 1 年死亡率（男） 30-37%
Hip fx 後 1 年內再骨折率 ~ 20%
脊椎壓迫骨折漏診率 ~ 2/3 無症狀
停經後 5 年內骨流失速率 2-3% / 年
Peak bone mass 達到年齡 ~ 30 歲
Bone remodeling cycle 全長 3-6 個月

29.8.5 Bisphosphonate 劑量 + 給藥

藥物 劑量 頻率 路徑
Alendronate（Fosamax） 70 mg 每週 PO
Risedronate（Actonel） 35 mg 每週 PO
Ibandronate（Boniva）PO 150 mg 每月 PO
Ibandronate IV 3 mg 每 3 個月 IV
Zoledronate（Reclast / Aclasta） 5 mg 每年 IV
口服空腹 + 一杯白開水 200 mL — 不可礦泉水 / 果汁 / 牛奶 / 咖啡
服後不吃不喝不躺 ≥ 30 分鐘 alendronate 30-60 分 —
CrCl 禁用閾值 < 35 mL/min — 所有 bisphosphonate

29.8.6 Bisphosphonate 副作用 + 風險

副作用 數字 / 風險
ONJ（骨鬆劑量） < 1/10,000 patient-yr（罕；癌症劑量顯著高）
AFF（非典型股骨骨折） ~ 1/10,000 patient-yr；> 5 年使用風險升
急性期反應（IV 第一劑） 發燒 / 肌肉痛 / 流感樣，24-72 小時；paracetamol 預防
AFF 部位 subtrochanteric / mid-diaphysis
AFF 警訊 前驅性大腿 / 腹股溝痛；雙側發生率高

29.8.7 Drug Holiday 規則

藥物 / 情境 持續年限 備註
口服 bisphosphonate 5 年後重評 BMD 穩定 + 低風險 → 暫停 2-3 年
IV zoledronate 3-6 年後重評 同上
高殘餘風險 5-10 年 不 holiday
Holiday 期間追蹤 1-2 年 DEXA + 鈣 + 維生素 D + 骨折評估 —
Denosumab 無 drug holiday 概念 停藥反彈 → 必 transition

29.8.8 Denosumab（Prolia）關鍵數字

項目 數值
骨鬆劑量 60 mg SC 每 6 個月
癌症 Xgeva 劑量 120 mg SC 每 4 週（不同適應症）
效果消退時間 9 個月（嚴格遵藥）
停藥 transition 窗口 最後一劑後 6-9 個月內給 zoledronate / alendronate
FREEDOM trial 新發脊椎 fx 減 68%
FREEDOM hip fx 減 40%
FREEDOM non-vertebral 減 20%
FREEDOM extension 持續 efficacy 10 年
CKD 適用 stage 4-5 仍可用（bisphosphonate 此時禁）
機轉 anti-RANKL 全人單株抗體

29.8.9 Romosozumab（Evenity）關鍵數字

項目 數值
劑量 210 mg SC 每月（分兩個 105 mg 不同部位）
療程 12 個月（總共，僅一次）
機轉 anti-sclerostin → Wnt 訊號 → 雙重 anabolic + antiresorptive
FRAME（2016 NEJM 375:1532）新發脊椎 fx 減 73%（HR 0.27；0.5% vs 1.8%）
ARCH（2017 NEJM 377:1417）vs alendronate 脊椎 fx HR 0.50
ARCH CV 訊號 MACE HR 1.31（2.5% vs 1.9%）；MI 0.6% vs 0.3%
STRUCTURE（2017）vs teriparatide 髖部 BMD gain 較強
FDA 黑框 2019（CV：MI / stroke）
CV 排除條件 1 年內 MI / stroke 病史
台灣健保 2022 T < -3 或 fragility fx + 一線 bisphosphonate 失敗 + 1 年內無 CV
後續必接 antiresorptive（denosumab / zoledronate）否則 BMD 流失

29.8.10 Teriparatide / Abaloparatide / Anabolic

藥物 劑量 機轉
Teriparatide（Forteo） 20 μg SC qd × 24 個月 lifetime PTH(1-34)
Abaloparatide（Tymlos） 80 μg SC qd × 24 個月 lifetime PTHrP analog
Palopegteriparatide（Yorvipath，FDA 2024） — PEG-PTH(1-34)；用於慢性 hypoPT（非骨鬆）
Fracture Prevention Trial（Neer 2001）新發脊椎 fx 減 65% —
Fracture Prevention Trial non-vertebral 減 35% —
Osteosarcoma 黑框 2020 FDA 撤銷 動物高劑量數據；人體無訊號
禁忌 嚴重 CKD / 骨轉移 / Paget / 既往骨放射 / 未閉骨骺 —
後續必接 antiresorptive（zoledronate / denosumab） 否則 BMD 流失

29.8.11 Sequential Therapy 標準 Sequence

策略 順序
標準 paradigm Anabolic-then-antiresorptive（accumulate then lock in）
反過來 Antiresorptive 先 → anabolic 效力減損
Sequence 1（高風險首選） Romosozumab 12 個月 → denosumab 持續
Sequence 2 Teriparatide 24 個月 → zoledronate annual
Sequence 3 Bisphosphonate × 5-10 年 → denosumab
Sequence 4 Denosumab 5+ 年 → zoledronate transition
從 bisphosphonate 換 denosumab 直接換無需 washout
從 denosumab 停 必接 zoledronate / alendronate

29.8.12 GIO 2023 ACR 風險分層 + 治療

風險 條件 治療
觸發閾值 steroid > 7.5 mg/day prednisolone 等效 × ≥ 3 個月 —
高風險 既往 fragility fx / steroid > 30 mg/day / FRAX MOF ≥ 20% / hip ≥ 3% 不論年齡 → bisphosphonate（risedronate / zoledronate）
中風險 FRAX MOF 10-19% / hip 1-3% ≥ 40 歲考慮 bisphosphonate
低風險 低於上述 universal 鈣 + 維生素 D + 監測
GIO 鈣補充 1200 mg/day —
GIO 維生素 D 補充 800 IU/day —
GIO 流失最快期 類固醇開始後 3-6 個月 脊椎 trabecular > 髖部 cortical
GIO 流行率 ≥ 5 mg/day × ≥ 3 個月者 30-50% 發展骨鬆 —
第二線 GIO denosumab（CKD 優先）/ teriparatide（極高風險或 BP 失敗） —

29.8.13 鈣 + 維生素 D 補充

項目 數值
停經後女 / 男 70+ 鈣攝取 1200 mg/day
男 50-70 歲鈣 1000 mg/day
鈣攝取上限警戒 > 2000 mg/day（腎結石 + 心血管風險）
維生素 D 補充 800-2000 IU/day
25-D 治療目標 ≥ 30 ng/mL
25-D 缺乏定義 < 20 ng/mL
25-D 缺乏補充 50,000 IU 每週 × 8 週 + 維持
25-D 中毒風險 > 100 ng/mL

29.8.14 Hip FLS（Fracture Liaison Service）

項目 數值 / 內容
4 步驟 Identify → Investigate → Initiate → Follow-up
後續骨折減 30-50%
住院期間 IV 維生素 D + 鈣 + zoledronate
HORIZON-Recurrent（NEJM 2007） hip fx 後 zoledronate 降 mortality
HORIZON-PFT（NEJM 2007）vertebral fx 減 70%
HORIZON-PFT hip fx 減 41%
追蹤時程 1 / 3 / 6 個月遵藥 + 12 個月 DEXA
2024 內分泌學會 強推 FLS 為 hip / 脊椎 fx 後標準

29.8.15 男性骨鬆

項目 數值 / 內容
50+ 男終身 fragility fx 風險 ~ 25%
男 hip fx 1 年死亡率 30-37%（> 女 25-30%）
常見原因 hypogonadism（含 ADT）/ 糖皮質 / 抽菸 + 酒 / PHPT / 甲亢 / MM / 特發性
Workup testosterone 早晨 × 2 / PTH / 25-D / TSH / SPEP+UPEP / celiac / 24h 尿鈣 / 肝
DEXA reference Male reference（不要用女性）
治療 bisphosphonate / denosumab / teriparatide / abaloparatide / romosozumab
ADT 1 年骨流失 5-10%
ADT first-line 預防 denosumab Q6mo 或 zoledronate annual

29.8.16 停經前 + 特殊族群

項目 數值 / 內容
Z-score 異常 ≤ -2.0（必次發性 work up）
常見原因 Anorexia / FHA / Celiac / IBD / 糖皮質 / 早發停經 POI / 減肥手術 / 妊娠
Bisphosphonate 慎用（骨內半衰期 5-10 年 + 生育疑慮）
嚴重 + fragility fx teriparatide / abaloparatide
妊娠期 不用骨鬆藥；只考慮鈣 + 維生素 D
CKD eGFR 禁 BP < 35 mL/min
CKD 4-5 選項 denosumab（嚴防低鈣）；adynamic bone 鑑別
乳癌 AI 預防 denosumab Q6mo 或 zoledronate

29.8.17 次發性 panel + 必驗 lab

原因類別 關鍵 lab
內分泌 TSH / PTH / cortisol（24h 尿 free 或 dexa supp）/ testosterone / FSH-LH-E2 / prolactin / IGF-1
腸胃 / 營養 Anti-tTG IgA + total IgA / albumin / 25-D / 葉酸 / B12
腎 Cr / eGFR / 24h 尿鈣-Cr-P / bicarbonate
血液 / 腫瘤 SPEP / UPEP / free light chain / β2-MG / tryptase（mastocytosis）
標準 panel CBC / ESR / Cr / Ca / albumin / PTH / 25-D / TSH / 24h 尿鈣 / SPEP-UPEP（> 50）/ testosterone（男）/ celiac Ab / LFT

29.8.18 重要 Trial / Year / Reference

項目 年 備註
WHO 骨鬆 T-score 定義 1994 —
FIT trial（alendronate） — vertebral + non-vertebral + hip fx 都減
HORIZON-PFT（zoledronate vs placebo） NEJM 2007 vertebral 減 70%、hip 減 41%
HORIZON-Recurrent（hip fx 後 zoledronate） NEJM 2007 降 mortality
FREEDOM（denosumab vs placebo） NEJM 2009 vertebral 減 68%、hip 減 40%、N=7,868
FREEDOM extension — 10 年 efficacy
FRAME（romosozumab vs placebo） Cosman NEJM 2016 375:1532 新發脊椎 fx 減 73%、N=7,180
ARCH（romosozumab vs alendronate） Saag NEJM 2017 377:1417 CV HR 1.31、N=4,093
STRUCTURE（romosozumab vs teriparatide） Langdahl Lancet 2017 romo 髖部 BMD gain 較強
Fracture Prevention Trial（teriparatide） Neer NEJM 2001 vertebral 減 65%、N=1,637
Romosozumab FDA 核准 2019 —
Romosozumab 台灣健保條件給付 2022 —
Abaloparatide FDA 2017 —
Palopegteriparatide FDA 2024 慢性 hypoPT 適應症
Teriparatide osteosarcoma 黑框撤銷 2020 FDA —
2023 ACR GIO update 2023 steroid > 7.5 mg × ≥ 3 mo 治療
2024 Endocrine Society 停經後骨鬆 2024 —
2024 NOGG（UK） 2024 強化次發性 work-up
RED-S concept (replacing FAT) 2014 IOC cross-ref Ch 25