6 Chapter 6 — Pituitary Physiology and Diagnostic Evaluation（垂體生理與診斷評估）

本章定位：Ch 5 講下視丘（指揮官），Ch 6 講垂體（參謀部）。下視丘出 releasing factor、垂體 5 型細胞收訊號 → 輸出 6 種荷爾蒙（含 POMC-derived ACTH + β-LPH）→ 全身。本章是臨床疾病最密集的一章——prolactinoma、acromegaly、Cushing disease、TSH-oma、gonadotropin adenoma、panhypopituitarism、apoplexy、empty sella 全部集中；Fellow 考試比例 > 20%。掌握本章等於掌握台灣專科考「垂體題組」的主幹。

與 Ch 5 的分工：下視丘 → 門脈 → pituitary 這段 Ch 5 已經完整講過；Ch 6 從「門脈血進入前葉的那一刻開始」，聚焦五型 differentiated cell 的分子機轉、病變與臨床評估。Kallmann、fezolinetant、narcolepsy 等 Ch 5 專題不重複。

6.1 🔥 1-Page Summary（10 大核心重點）

前葉五型分化細胞 + 各自轉錄因子：
- Somatotroph（GH）+ Lactotroph（PRL）+ Thyrotroph（TSH） ← POU1F1（PIT1） 共同調控
- Gonadotroph（LH/FSH） ← SF1（NR5A1）+ DAX1
- Corticotroph（ACTH） ← TBX19（TPIT）
- 共同上游：HESX1 → PROP1 → POU1F1 級聯；PROP1 mutation 是 combined pituitary hormone deficiency（CPHD）最常見基因（依序 GH → TSH → PRL → LH/FSH → ACTH，ACTH 可遲至成人才缺）
前葉發生胚胎起源 = 外胚層口咽（Rathke pouch），後葉 = 神經外胚層（第三腦室下降）。Ectopic pharyngeal pituitary 可殘存於鼻咽，為 trans-sphenoidal 路徑必須警覺的解剖變異。
PRL = 唯一 tonic 抑制型前葉激素（受下視丘 DA 持續抑制）。Stalk effect 壓斷 DA → PRL mild 升高（通常 25–150 ng/mL）；Prolactinoma 直接分泌 PRL，與腫瘤大小成比例。Cabergoline > bromocriptine（首選）。
Acromegaly 治療階梯：① Transsphenoidal 手術（首選）；② SRL（octreotide LAR, lanreotide）；③ GH receptor antagonist（pegvisomant） — 不縮瘤但生化正常率 > 90%；④ Pasireotide LAR（SSTR5 > 2，hyperglycemia 風險）；⑤ Cabergoline（輕度 co-secretion PRL）；⑥ Stereotactic radiotherapy（最後手段）。2024 新藥 paltusotine（口服 SSTR2 選擇性）phase 3 positive。
Cushing disease 診斷流程（4 階段）：
- 確認 hypercortisolism：≥ 2 tests positive（24-hr UFC、1 mg overnight dex、late-night salivary cortisol）
- ACTH-dependent vs indep：測 8 am ACTH；< 5 pg/mL → adrenal；≥ 20 → ACTH-dependent
- Pituitary vs ectopic：8 mg dex + CRH stim + MRI；抑制 > 50% + CRH ACTH ↑ > 50% → pituitary
- 影像不明確 → IPSS（金標準）
- 治療：trans-sphenoidal 首選；失敗備案 osilodrostat / metyrapone / ketoconazole / mifepristone / pasireotide / 雙側腎上腺切除
TSH-oma（罕見）= 中樞性甲亢：TSH 不被抑制 + fT4 升高；α-SU/TSH ratio > 1 支持（α subunit 與 TSH 非比例共分泌）。治療 SRL（多數 SSTR2+）、手術、RT。要與 resistance to thyroid hormone（THRB mutation） 鑑別——TRβ mutation 基因檢測決定。
Gonadotropin adenoma（silent gonadotroph）= 臨床上最常見的 “non-functioning” macroadenoma：大多 FSH > LH 免疫染色陽性；臨床表現以 mass effect（視野、頭痛、hypopituitarism、apoplexy） 而非激素過度。女性可有「OHSS-like」併發症（罕見）。手術為主。
GH deficiency 診斷：
- Adult GHD：≥ 3 軸缺失 + IGF-1 低 可不 provocative；或做 insulin tolerance test（gold）、glucagon stim、macimorelin（2017 FDA）
- Childhood GHD：2 個 provocative tests 失敗（clonidine / arginine / glucagon / ITT）+ 身高 < –2.5 SD + 生長速度差 → 啟動 somatropin 0.025–0.05 mg/kg/day
Hypopituitarism 激素替代順序（絕對不能倒）：Glucocorticoid → Thyroxine → Sex hormones → GH → DDAVP。若 AI 未補先補 thyroxine → 加速 cortisol clearance → adrenal crisis。
Pituitary apoplexy（急症）：突發劇烈頭痛 + 視野缺損 + 眼肌麻痺（CN III 先，IV 之後）+ 意識障礙 + acute adrenal crisis。立刻 IV hydrocortisone 100 mg → 再 imaging；神經外科 + 內分泌科共評估手術時機；70% 最終恢復視力。Empty sella syndrome（primary：CSF 下陷；secondary：術後 / 出血後）需與 apoplexy 後遺區分；primary empty sella 大多 incidentaloma，只追蹤 + 必要時評估 5 軸。

6.2 📘 Detail

6.2.1 6.1 Anatomy, Development, Transcription Factors（解剖、發育、轉錄因子）

6.2.1.1 6.1.1 解剖回顧（與 Ch 5 3.1 互補）

前葉（adenohypophysis, pars distalis）： - 位置：sella turcica（蝶骨鞍），體積 ≈ 500 mg / 女性大 20% / 孕期可增至 1 g - 鄰接構造（trans-sphenoidal 手術必知）： - 上方：視交叉 + 下視丘（diaphragma sellae 薄膜隔開） - 兩側：cavernous sinus（其中走 ICA、CN III/IV/V₁/V₂/VI）→ 此處 invasion 是垂體腺瘤 Knosp 分級 3–4 依據 - 下方：蝶竇（sphenoid sinus）（手術入徑） - 前方：optic chiasm（視野檢查重點） - 血液供應詳見 Ch 5；記憶：前葉走門脈（低壓低流），後葉走 inferior hypophysial a.

Pharyngeal pituitary：鼻咽部 Rathke pouch 殘餘，約 5% 成人 autopsy 可見。極少數 ectopic ACTH/GH secretion 來源。

前葉 5 型細胞分布：

細胞	比例	染色	分布
Somatotroph	40–50%	嗜酸（acidophilic）	兩側翼（lateral wings）
Lactotroph	15–25%	嗜酸	後外側 + 孕期顯著增生
Corticotroph	10–20%	嗜鹼（basophilic）	前葉中央 mucoid wedge
Thyrotroph	3–5%	嗜鹼	前內側
Gonadotroph	10–15%	嗜鹼	全葉分散
Mammosomatotroph	少數，胎兒期	—	GH + PRL 共表達（演化上同祖先）
Follicular / stellate cells	5–10%	非分泌	Paracrine 調節

6.2.1.2 6.1.2 Pituitary Development — Rathke Pouch 級聯

時序： - 3 週：Rathke pouch 從口咽外胚層頂部向上 invagination - 6 週：Corticotroph 形態可辨識；ACTH 免疫反應陽性 7 週 - 8 週：Somatotroph 形成、GH 可測 - 12 週：完整 hypophyseal portal system 成型；Thyrotroph / gonadotroph 出現 - 20 週：門脈系統完備 - 24 週後：Lactotroph 才出現（最晚分化）；之前 PRL 陽性細胞是 mammosomatotroph（同時 GH+PRL）

分子 signals（外顯刺激）： - 神經外胚層 → Rathke pouch 訊號：BMP4, FGF8, FGF10, WNT5, WNT4 - Rathke pouch → 前葉細胞型態訊號：BMP2, SHH（sonic hedgehog） - Notch signaling：延遲 gonadotroph 分化 - Wnt/β-catenin：抑制 HESX1、誘導 PROP1

口訣：BMP/FGF 造型、Wnt 切換、Notch 延後、SHH 分化

6.2.1.3 6.1.3 Transcription Factor 級聯（Fellow 考試最常考）

Stage 1 — 早期 pituitary commitment： - HESX1（rathke primordial）→ 早期抑制分化、維持 progenitor；HESX1 mutation → septo-optic dysplasia（De Morsier syndrome）：視神經發育不良 + 透明隔缺失 + hypopituitarism - LHX3 / LHX4 / ISL1（LIM homeodomain family）→ rathke proliferation & 維持 progenitor - PITX1 / PITX2（universal pituitary regulators）→ 所有 5 型 hormone 基因活化；PITX2 mutation → Rieger syndrome（眼 + 牙 + 臍 + 垂體發育異常） - OTX2（眼 + 垂體 + 下視丘）→ 影響 HESX1 下游

Stage 2 — Lineage branching： - PROP1（Prophet of Pit1）：最關鍵分叉點——表達後開啟 POU1F1 lineage；PROP1 null → 缺 GH/PRL/TSH/LH/FSH - TBX19（TPIT）：corticotroph 專一；啟動 POMC - SF1（NR5A1）+ DAX1（NR0B1）+ GATA2：gonadotroph 路線

Stage 3 — POU1F1 lineage 三分支： - POU1F1（PIT1） 於 Rathke 後期表達；決定 somatotroph + lactotroph + thyrotroph - 分化決定因子： - 高 ER（estrogen receptor）→ lactotroph - TEF（thyrotroph embryonic factor）→ thyrotroph - Zn15 / GHRH-R 表達 → somatotroph

6.2.1.4 6.1.4 臨床對應：CPHD 基因診斷（Combined Pituitary Hormone Deficiency）

基因	遺傳	表型	特徵
PROP1	AR	GH → TSH → PRL → LH/FSH → ACTH（最後出現）	最常見 CPHD 基因（30–50%）；ACTH 缺失可遲至成人；垂體增大可模擬 tumor → 手術前必做基因
POU1F1（PIT1）	AR/AD	GH + PRL + TSH（ACTH/gonad 保留）	顯性或隱性；垂體 hypoplasia 為主
HESX1	AR/AD	Septo-optic dysplasia + CPHD	視神經發育不良 + midline defects + 低促性腺素
LHX3	AR	CPHD + 短頸、耳聾
LHX4	AD	CPHD 較輕	頸椎異常
OTX2	AD	CPHD + 眼發育異常
SOX3	X-linked	男性 CPHD + 智能障礙	duplication > deletion
SOX2	AD	Anophthalmia + CPHD + 性腺低下
TBX19（TPIT）	AR	Isolated ACTH deficiency	新生兒低血糖 + adrenal crisis
GH1	AR/AD	Isolated GHD（IGHD type I–III）	補 somatropin 療效佳
GHRHR	AR	Isolated GHD type IB	Itabaianinha Brazil 近親婚配族群

鑑別診斷的臨床線索： - 兒童身材矮小 + 高 TSH 但 fT4 低 + 延遲青春期 → PROP1 - 新生兒持續低血糖 + 胎兒性別不明 + 家族陽性 → TBX19 / 其他 CPHD - Septo-optic dysplasia 影像 + CPHD → HESX1 - MRI 見 “ectopic posterior pituitary bright spot”（神經外翻）+ CPHD → 常見 PROP1 或 POU1F1 - 純粹 GHD + 家族 consanguinity → GHRHR 或 GH1

6.2.1.5 6.1.5 Pituitary Stem Cells（近年新觀念）

成人垂體具再生潛能；停經後 FSH↑、甲狀腺低下時 TSH cell hyperplasia 都依賴 stem cell 活化
標記：SOX2+, SOX9+, OCT4+, Nestin+ progenitor cell 存於 marginal zone around Rathke cleft
Hippo pathway effectors 調節 stem cell quiescence
3D organoid culture 已可在體外分化出功能性 corticotroph + somatotroph → 未來 regenerative therapy for hypopituitarism 方向
Pituitary tumorigenesis 可能來自 dysregulated progenitor（clonal origin）

6.2.1.6 6.1.6 Pituitary Control — 三層控制（Three Tiers of Regulation）

對齊原書 “Pituitary Control” 段。Ch 5 講下視丘端釋放 hormone 進門脈，本節講「門脈血進入前葉那一刻起、垂體如何整合三層輸入產出 6 種 trophic hormone」。

前葉細胞網絡概念（近年觀念）： - 前葉 5 型 endocrine cell 並非散布、而是形成 spatial network（lactotroph network、somatotroph network）；同型細胞之間以 gap junction + paracrine 訊號協同 - 網絡層級的振盪（oscillator）：前葉不是被動接受下視丘指令的「按鈕」，而是會整合輸入、imprint memory、產生 network-wide pulse - 此觀念說明為何 Sheehan / apoplexy 後 partial recovery 可能反映 network 重組，而非單純 cell 數恢復

三層 regulation（fellow 必背架構）：

層級	訊號	機轉	主要目的
Tier 1：Hypothalamic（下視丘）	TRH / GHRH / CRH / GnRH / DA / SST	門脈高濃度 + GPCR 直接活化 corticotroph / somatotroph etc.	啟動 + 微調脈衝；快速反應壓力與 circadian
Tier 2：Peripheral feedback（週邊回饋）	T3/T4 / cortisol / sex steroids / IGF-1	負回饋（主） + 罕見 positive（estradiol → LH surge）	維持 set-point；平衡日常分泌
Tier 3：Intrapituitary paracrine / autocrine	Activin / inhibin / follistatin / cytokines（IL-1/6）/ growth factors	鄰近 cell 間 cross-talk；網絡內部協調	微調 + 局部 fine-tuning

六種前葉 trophic hormones（pulsatile secretion）： - ACTH（POMC 衍生，pulsatile + circadian peak 04:00–08:00） - GH（somatotroph，深睡 stage III–IV peak） - PRL（唯一 tonic 抑制；夜間 / suckling peak） - TSH（夜間 21:00–05:00 peak、白天午後 nadir） - FSH（gonadotroph、月經週期相關 surge） - LH（pulsatile；女性 pre-ovulatory surge 來自 Tier 2 estradiol positive feedback）

整合範例：menstrual cycle - 同時整合 Tier 1（GnRH pulse）+ Tier 2（estradiol 在 follicular 末期由負回饋翻為正回饋）+ Tier 3（inhibin B 抑制 FSH） - 任一層失常都導致 anovulation / 月經紊亂

臨床意義： - TSH-oma 病人：Tier 2 feedback failure（thyroid hormone 高但 TSH 不抑制）→ 為 Tier 1 / Tier 3 沒有 override pathological tumor - Sheehan / apoplexy：Tier 1 + Tier 2 訊號到達正常但 Tier 3 細胞缺失 → 多軸 hypopituitarism - ICI hypophysitis：免疫破壞 Tier 3 細胞（特別 corticotroph）→ ACTH 軸先掉；Tier 1/Tier 2 正常但無細胞回應

6.2.1.7 MEMO 口訣

「HESX1→PROP1→POU1F1；ACTH 走 TBX19；Gonado 走 SF1/DAX1；PROP1 最常見 CPHD、依序 GH→TSH→PRL→LH/FSH→ACTH；三層控制 = 下視丘 + 週邊回饋 + 內部 paracrine」

MCQ 6.1.1 > 8 歲男童，身高 –3 SD、bone age 4 歲、GH 對 clonidine + arginine 無反應（peak < 3 ng/mL）、IGF-1 低。進一步：TSH 7 + fT4 0.6、PRL 2（低）、LH/FSH 未刺激下低、testosterone 50 ng/dL、8 am cortisol 14（normal）、父母近親。下列基因最可能？ > A. GH1 isolated > B. GHRHR > C. PROP1 > D. POU1F1 > E. HESX1

答案：C

為什麼對：多軸缺失（GH + TSH + PRL + LH/FSH 低，ACTH 目前保留）+ 近親婚配 = 典型 PROP1 pattern。ACTH 可能延遲數十年才缺失，所以本時點 cortisol 正常。PROP1 mutation 垂體可能增大或 cyst，手術前基因檢測極重要（避免誤切）。 為什麼 D 錯：POU1F1 只影響 GH+PRL+TSH，gonad 不受影響；本 case LH/FSH/testosterone 低不符。 Pearl：PROP1 病人治療順序：補 HC → 監測 cortisol（可能維持多年正常）→ 補 LT4 → Sex hormones 在青春期 → GH 從兒童期 ；每 2–3 年做 ACTH stim 追蹤，警覺延遲發作 AI。

MCQ 6.1.2 > 下列哪一個轉錄因子突變會造成 Isolated ACTH deficiency + 新生兒低血糖 crisis？ > A. PROP1 > B. POU1F1 > C. TBX19（TPIT） > D. SF1 > E. DAX1

答案：C

為什麼對：TBX19（TPIT）為 corticotroph lineage 專一因子，啟動 POMC 基因。mutation → 純粹 ACTH 缺失（其他軸正常）→ 新生兒期 adrenal crisis（低血糖、低血壓、持續性黃疸、男嬰可能併 micropenis 暗示伴隨 gonadotroph 缺——但本型主要是 isolated）。 為什麼 D/E 錯：SF1 + DAX1 是性腺軸轉錄因子（gonadotroph + 腎上腺 steroidogenesis）；SF1 mutation → 46,XY DSD + adrenal insufficiency，DAX1 duplication → sex reversal 或 mutation → X-linked AHC。 Pearl：新生兒持續性低血糖 + 未分化外生殖器 → 要同時想 SF1 mutation + pan-hypopituitarism（PROP1/HESX1） + DAX1 mutation（adrenal hypoplasia congenita），不要只當 transient hypoglycemia of newborn。

MCQ 6.1.3 > 關於 pituitary stem cell 的敘述，下列何者最正確？ > A. 成人垂體完全不具再生能力 > B. 主要 stem cell marker 為 p53 > C. SOX2 + SOX9 陽性 progenitor 存於 marginal zone around Rathke cleft；3D organoid 已可體外分化 corticotroph + somatotroph > D. 所有 pituitary adenoma 來自 corticotroph 分化細胞 > E. Pituitary stem cells 只在胎兒期活躍，成人完全不存在

答案：C

為什麼對：成人垂體有 SOX2+/SOX9+/OCT4+/Nestin+ 幹細胞，主要分布於 Rathke cleft 周圍邊緣帶。孕期 lactotroph hyperplasia、甲低時 thyrotroph 增生 都依賴此 stem cell 池。3D organoid culture（2023 年多篇突破）可在體外生成功能性 corticotroph + somatotroph，為 regenerative therapy for panhypopituitarism 指出未來方向。 Pearl：Pituitary adenoma 的 clonality 研究——大多數 adenoma 呈 monoclonal origin，但 progenitor cell 是否為起源仍爭議；Hippo pathway dysregulation（YAP/TAZ）已有多篇連接 adenoma 發生。

6.2.2 6.2 Prolactin（PRL）與 Prolactinoma

本節重點放在 Ch 5 沒有細談的 prolactinoma 臨床詳細分類與治療；hyperPRL DDx 與藥物性只做 refresher。

6.2.2.1 6.2.1 PRL 結構與受體

PRL 基因：chromosome 6p；199 aa 單鏈多肽；來自與 GH 同一祖先基因（GH1 於 17q、PRL 於 6p，近 40% 序列同源）
3 種分子量形式：
- Little PRL (23 kDa)：主要活性形式（占血循 80–90%）
- Big PRL (45–50 kDa)：dimeric 或 glycosylated 變異
- Big-big PRL / macroprolactin (> 150 kDa)：PRL-IgG 複合體，生物活性低但 immunoassay 測出升高 → macroprolactinemia（非病理）
PRL 受體 = cytokine receptor family（JAK2/STAT5 訊號，非 GPCR）；與 GH-R、EPO-R 為近親
主要表達組織：乳腺、卵巢、黃體、前列腺、免疫細胞、肝、脂肪、中樞

6.2.2.2 6.2.2 PRL 生理功能

(1) 泌乳（lactation） — 唯一不可取代的生理功能 - 孕期：estrogen + progesterone + PRL → 乳腺腺泡發育；但 progesterone 阻斷 PRL 泌乳效應 - 產後：胎盤娩出 → progesterone 急遽下降 → PRL 作用釋放 → milk let-down（OXY 協同） - Suckling reflex：TRH + OXY + 抑制 DA → PRL 分泌 peak；維持哺乳 - 無 PRL（Sheehan / 泛垂體低下）= 無泌乳，這是 Sheehan syndrome 最 early sign

(2) 生殖抑制（lactational amenorrhea） - 高 PRL → 抑制 kisspeptin → GnRH 軸 → LH/FSH 脈衝下降 → 排卵抑制 - 餵母乳 前 6 個月全母乳 = 98% 避孕率（LAM, lactational amenorrhea method） - 病理性 hyperPRL → 同機制 → 無排卵、月經少/停經、男性 ED + 性慾低 - 原因：PRL 直接抑制 GnRH pulse generator（Arc KNDy）+ 間接透過 beta-endorphin

(3) 乳房發育（非孕期） - 與 estrogen 協同 - Idiopathic gynecomastia 多非 PRL 所致（estrogen/testosterone 比例為主）

(4) 免疫調節 - T 細胞、B 細胞、NK 細胞都表達 PRL-R - 自體免疫疾病（SLE, MS, RA）與 hyperPRL 有輕度關聯（不確定因果） - Bromocriptine 曾試治 RA、MS，效果有限

(5) 代謝 - PRL 過多 → insulin resistance、骨質流失 - 與 hypogonadism 效應難以完全區分 - Galactorrhea-amenorrhea syndrome 病人骨密度顯著下降

6.2.2.3 6.2.3 PRL 測定與 Pitfalls

標準 assay：sandwich immunoassay（WHO 84/500 international standard）

三大 pitfalls（臨床必知）：

Hook effect（高劑量鉤狀效應）
- 極高 PRL（> 10,000 ng/mL）→ 同時飽和 capture + detection 抗體 → 假性低估
- 懷疑時刻：macro tumor（≥ 2 cm）+ PRL 不成比例低（< 200）
- 解法：serial dilution（1:100, 1:1000）後重測
Macroprolactinemia
- PRL-IgG 複合體，生物活性低
- 典型臨床：asymptomatic hyperPRL（無 galactorrhea / 月經正常）
- PEG precipitation test：加 PEG 沉降 macroPRL；recovery < 40% = macroprolactinemia
- 治療：不需治療 + 不需 MRI
抽血前 stress / 胸部刺激 / 運動
- 可使 PRL 輕度升高 20–40 ng/mL
- 建議：早上 08:00–10:00 清醒 1 hr 後、靜坐 15 min 後抽血；避開哺乳/胸檢

PRL 參考範圍： - 男性：< 15–20 ng/mL（若 upper 20 為準） - 女性（非孕）：< 20–25 ng/mL - 孕期 3rd trimester：200–400 ng/mL（生理） - 哺乳期 suckling 時：> 100 ng/mL

6.2.2.4 6.2.4 Hyperprolactinemia DDx（Ch 5 已覆蓋，此處表格化 refresher）

Physiological：妊娠、哺乳、suckling、sleep、stress、性行為後、月經中期

Pharmacological： - 強 PRL raiser：risperidone, haloperidol, metoclopramide, domperidone, reserpine, α-methyldopa, verapamil - 中度：SSRI（sertraline、fluoxetine）、tricyclic、opiate、cimetidine 高劑量 - 低/不：aripiprazole, quetiapine, clozapine, bupropion

Pathological： - Pituitary：prolactinoma（micro / macro / giant）、其他 adenoma stalk effect - Hypothalamic / stalk：craniopharyngioma、germinoma、sarcoidosis、LCH、metastasis、RT 後、trauma - Systemic：primary hypothyroidism（TRH 驅動）、chronic kidney disease（eGFR < 30 → PRL clearance↓）、cirrhosis、chest wall lesion（herpes zoster, post-thoracotomy）、PCOS（部分） - Genetic：PRLR loss-of-function mutation（極罕見）

6.2.2.5 6.2.5 Prolactinoma 分類與治療（重點展開）

依大小分類：

分類	大小	典型 PRL	臨床
Microprolactinoma	< 10 mm	50–300 ng/mL	女性：galactorrhea + amenorrhea；男性：常延誤診斷（ED + 性慾↓）
Macroprolactinoma	10–40 mm	200–1,000+	加上 mass effect（視野、頭痛）
Giant prolactinoma	> 40 mm	> 1,000，常 > 10,000	男性居多；侵襲 cavernous / 蝶竇；hook effect 風險高

性別差異： - 女性：microprolactinoma 居多（早期症狀 galactorrhea + amenorrhea 促就醫） - 男性：macroprolactinoma 居多（症狀非特異、晚期才發現）

組織學亞型： - Sparsely granulated（細顆粒）：大多 prolactinoma 為此型、對 DA agonist 反應好 - Densely granulated（緻密顆粒）：對 DA agonist 反應差、可能需要手術 - Acidophil stem cell adenoma：侵襲性 + GH/PRL co-secretion + DA agonist 部分反應 - Mixed GH-PRL adenoma：Pit1 lineage 衍生，acromegaly 合併 hyperPRL

基因： - AIP mutation：年輕發病（< 30 歲）大 tumor + DA agonist 反應差；20% FIPA (familial isolated pituitary adenoma)；AD 遺傳，penetrance 20–30% - MEN1：約 20% 有 prolactinoma；併 parathyroid + pancreatic NET - CDKN1B（p27, MEN4）：罕見；類似 MEN1 - DICER1：blastoma 相關罕見

治療：

First-line：DA agonist

藥	起始	維持	特點
Cabergoline	0.25 mg BIW	0.5–1.5 mg/wk，可 up to 3.5 mg/wk	首選（PRL 正常化率 > 85%、tumor 縮 > 50% 在 80%、副作用少）
Bromocriptine	2.5 mg HS	5–15 mg/day	二線；孕婦有資料；孕婦 cabergoline 仍可用但 bromocriptine 更安全 data（2020+ 資料支持兩者皆可）
Quinagolide	—	—	歐洲 only，台灣無

副作用： - 噁心（睡前服 + 與食物）、姿位性低血壓（初次起立慢慢） - 精神副作用：壓力性喜好症（impulse control disorder） — 病理性賭博、購物癮、hypersexuality；病人與家屬必告知 - 心臟瓣膜病變：Parkinson 高劑量長期（> 3 mg/day）有關；內分泌用劑量 < 2 mg/wk 風險極低，但美國 endocrine guideline 建議 cabergoline > 2 mg/wk × 5 年 → 基線 + q2y echo 追瓣膜

治療反應分類： - Responsive：PRL 正常化 + tumor 縮 ≥ 50% → 維持 2 年後評估減量 - Resistant：3–6 個月 max 劑量仍 PRL 不正常 → 改 bromocriptine / 手術 / RT

停藥試驗（DA agonist withdrawal）： - 條件：治療 ≥ 2 年 + PRL 正常 + tumor 消失或縮至 < 10 mm + 治療期無 cavernous sinus invasion - 方法：劑量減半每 3 個月、若 PRL 維持正常則停藥；每 3 個月追蹤 PRL - 結果：25–40% 可維持無藥緩解；復發多在停藥後 12–24 個月

Second-line：手術（trans-sphenoidal） - 適應症： - DA agonist 不耐受 / 無反應 - 急性視力惡化、apoplexy - 想懷孕 + 大 tumor（> 10 mm） → 先縮瘤 - DA agonist 治療期間 CSF 鼻漏（tumor 縮太快穿孔） - 效果：micro ≈ 70–90% 癒；macro 40–60%；giant < 30% - 併發症：DI（3–5% 永久）、SIADH、肥大病、hypopituitarism（10–30%）、CSF 鼻漏（2–5%）

Third-line：Radiotherapy（stereotactic、gamma knife、proton） - 留給 surgical + medical failure - Latency：5–15 年 PRL 下降；60% hypopituitarism 長期；secondary 腫瘤 小風險

罕用：Temozolomide（用於 aggressive / malignant prolactinoma，MGMT 低表達者效果好）

6.2.2.6 6.2.6 Prolactinoma 與孕期（考試熱）

孕前諮詢： - Microprolactinoma：懷孕前可不做任何處理；確認受孕即停 cabergoline；孕期 tumor 增大風險 < 3% - Macroprolactinoma：孕前 surgical debulking 或 cabergoline 半年以上 使 tumor < 10 mm 且無 cavernous 侵犯；孕期增大風險 15–35%

孕期管理： - 不做例行 PRL 測試（孕期本就生理性 ↑ 200–400 ng/mL） - 每 trimester 視野檢查（formal perimetry） - 頭痛加劇 / 視野缺損 → 非 enhanced MRI（無 gadolinium） - Tumor 增大有症狀：重啟 cabergoline（孕期使用數據超過 1000 孕婦 safe，但標仿單 category B）；或 trans-sphenoidal surgery（2nd trimester 較安全）

產後： - 哺乳不禁忌（即使服藥過） - 絕大多數 prolactinoma 停藥後可維持正常 PRL

6.2.2.7 6.2.7 Hypoprolactinemia（極罕見）

原因：Sheehan syndrome、pan-hypopituitarism、PRLR loss-of-function mutation（新發現 2013+）
臨床：產後無法泌乳（唯一 cardinal feature）
診斷：basal PRL < 5 ng/mL + TRH stimulation 無反應
治療：無特異療法（目前無 recombinant PRL 上市）；個別 case report 用 metoclopramide 刺激殘存 lactotroph；若 lactotroph 完全不存在則無法泌乳
台灣現況：乳源受贈 / 配方乳 支援；未來或許 recombinant PRL

6.2.2.8 MEMO 口訣

「PRL = cytokine receptor (JAK/STAT)、唯一 tonic 抑制、stalk effect < 150 / prolactinoma > 200（tumor 越大 PRL 越高）、cabergoline 首選、孕期避測 PRL、AIP mutation 年輕男大 tumor」

MCQ 6.2.1 > 32 歲女性 galactorrhea + 經稀少，PRL 85 ng/mL，MRI 正常，無用 DA-blocker、TSH/fT4 正常、無孕。下一步最正確？ > A. 啟動 cabergoline > B. 觀察 12 個月 > C. 做 PEG precipitation test（macroprolactin） + 確認 PRL 是否真實升高 > D. Trans-sphenoidal 手術 > E. 高解析 MRI（dynamic contrast）

答案：C

為什麼對：Isolated hyperPRL 無 MRI 病灶 + 症狀輕微 → 先排除 macroprolactinemia（PEG recovery < 40% = macro）。若 macro 大於 60% → 是真實 hyperPRL，再下一步評估。若主要是 macro → 不需治療、不需 MRI 再追蹤，可大幅避免 overtreatment。 Pearl：Idiopathic hyperPRL（MRI 正常、macro 排除後）——可能是 microadenoma < 2 mm（MRI 解析度限制）或下視丘-垂體 stalk 微觀病變；症狀明顯時仍可 cabergoline 試驗性治療；無症狀可觀察。

MCQ 6.2.2 > 24 歲男性，身高 178 cm、體重 78 kg、頭痛 + 近期視力模糊 + ED。PRL 18,000 ng/mL（但 serial dilution 1:100 後 → 35,000 ng/mL）；MRI：5.2 cm sellar/suprasellar mass + cavernous invasion + 視交叉明顯壓迫。下列處置最正確？ > A. 立即 trans-sphenoidal surgery > B. Cabergoline 0.5 mg BIW 起始 + 快速 titrate + 視野追蹤；若 3–4 週無反應才考慮手術 > C. Gamma knife > D. Pegvisomant > E. Octreotide LAR

答案：B

為什麼對：Giant prolactinoma（> 4 cm）即使合併視交叉壓迫，首選仍是 cabergoline——2–3 週內 tumor 可快速縮 50–80%、視野常迅速改善。手術對 giant prolactinoma 治癒率 < 30% 且術中大量出血風險；DA agonist 反應極快反而更安全。 為什麼 A 錯：giant PRL 手術治癒率低；若 DA agonist 無反應再手術。 Pearl：Hook effect 在 PRL 18,000 vs serial dilution 後 35,000 就是經典例——若沒做 dilution，可能低估 50% 以上。Giant PRL 治療要緊追蹤 CSF 鼻漏（tumor 收縮太快穿破 sella floor）。

MCQ 6.2.3 > 下列哪個病人最適合嘗試 cabergoline 停藥試驗？ > A. 28 歲女性，microprolactinoma，治療 18 個月 PRL 正常，但 MRI 仍見 6 mm 殘留 > B. 35 歲女性，microprolactinoma，cabergoline 3 年，PRL 近 1 年穩定正常，MRI 無可見 tumor，最高劑量 0.5 mg/wk > C. 42 歲男性，macroprolactinoma 1.5 年，PRL 正常但 MRI 仍見 12 mm 殘留、cavernous invasion > D. 45 歲女性 DA agonist 5 年，PRL 邊緣升高 22 ng/mL > E. 56 歲停經女性，用於亢 PRL 引起骨質流失

答案：B

為什麼對：停藥試驗條件 = 治療 ≥ 2 年 + PRL 長期正常 + tumor 消失或 < 10 mm + 無 cavernous invasion。本 case 3 年 + PRL 穩定 + MRI 無 tumor + 低劑量 → 理想 candidate。 為什麼 A 錯：MRI 仍見 tumor → 復發風險較高；可延後嘗試。 為什麼 C 錯：Cavernous invasion + 殘留 > 10 mm = 停藥幾乎必復發 → 不適合。 Pearl：停藥後復發率 25–60%（依 subgroup）；復發時機多數 12–24 個月內。建議 每 3 個月追 PRL × 首 2 年，之後每年；停經後女性復發機率較低（estrogen drive 下降）。

6.2.3 6.3 Growth Hormone（GH）軸 — Acromegaly & GHD

Ch 5 5.6.3–5.6.4 已講過 hypophysiotropic 面（GHRH + SST + ghrelin）。本節聚焦：① GH 分子與訊號；② acromegaly 完整診斷治療流程；③ adult + childhood GHD。

6.2.3.1 6.3.1 GH 結構、訊號、週邊效應

GH 基因 cluster（chromosome 17q22-24）： - 5 基因 cluster：GH-N + hCS-L + hCS-A + GH-V + hCS-B - GH-N = pituitary 主要產物（22 kDa, 191 aa） - GH-V = 胎盤 syncytiotrophoblast 產生（孕中後期取代母體 GH-N）→ 這就是孕期 acromegaly 惡化 + IGF-1 暴增 的機轉 - hCS (placental lactogen) = 胎盤，調節母體代謝 - 分泌形式：22 kDa monomer（75%）+ 20 kDa 變體（10%，alternative splicing）+ GH dimer + GH-BP 複合體

訊號途徑： - GH receptor（cytokine receptor family）：JAK2/STAT5 主要 → IGF-1 轉錄 - 也激發 MAPK、PI3K/AKT - GHR negative feedback：SOCS2（suppressor of cytokine signaling 2） 抑制 JAK2

GH-binding protein (GHBP)：GHR 胞外段被 ADAM17 (TACE) 切下 → 血中結合 50% GH - 女性 GHBP 較高 - Laron syndrome（GHR mutation）→ GH 高但 GHBP 極低 + IGF-1 極低

週邊效應雙相：

階段	效應	機轉
急性（0–2 hr）	Lipolysis、抗 insulin（血糖↑）	GH 直接作用於脂肪、肝；拮抗 insulin
延遲（6–24 hr）	Anabolic、促蛋白合成、長骨生長	IGF-1（肝）介導；IGFBP-3 + ALS 運送

孩子 vs 成人 GH 效應： - 孩子：骨骺板未閉合 → linear growth - 成人：代謝 + body composition（lipolysis、lean mass↑、bone density）而非長高

6.2.3.2 6.3.2 Acromegaly（成人）/ Gigantism（孩子，骨骺未閉）

流行病學： - 發生率：3–4/million-year（台灣 Wu JC 2020 NHIRD：2.78/million-PY、prevalence 42.8/million、mean age 45.6） - 台灣 prevalence ~ 800 人；平均延遲診斷 5–7 年

病因： - 95% 垂體 somatotroph adenoma（95% sporadic） - 5% ectopic GHRH（胰臟 NET、SCLC、carcinoid） - < 1% ectopic GH（淋巴瘤、胰島 cell 腫瘤；極罕） - McCune-Albright / Carney complex / MEN1 / FIPA + AIP / X-LAG (GPR101 duplication)

遺傳形式： - AIP mutation（AD, 20% penetrance）：年輕發病 + 大 tumor + SRL 反應差；FIPA 中最常見 - GPR101 duplication (X-LAG)：嬰兒期 gigantism，女 > 男（父源 Xq26.3 duplication） - MEN1（p27, CDKN1B）：伴 parathyroid + pancreatic NET - Carney complex（PRKAR1A）：skin pigmentation + myxoma + GH-oma - McCune-Albright（GNAS activating）：多器官 hyperactivity

臨床表現（記憶口訣：「臉變、鞋變、嘴變」）： - 顏面：額頭突出、鼻子扁大、下巴前突（prognathism）、牙縫變寬（interdental space）、舌頭肥大（macroglossia） - 手足：戒指變緊、鞋號增大、皮膚厚 - 聲音低沉粗啞（喉軟骨+聲帶肥厚） - 睡眠呼吸中止（70%） - 高血壓（30%）、糖尿病 T2DM（30%，肝 IR + β-cell stress）、心肌病變（concentric hypertrophy） - Osteoarthritis、carpal tunnel syndrome（40%） - 皮膚 skin tag（息肉狀）、seborrhea、多汗 - 大腸息肉 / 大腸癌風險↑（2023 Rosendal meta 確立，非舊爭議） - 甲狀腺腫 + 結節（30–40%） - Mass effect：頭痛、視野、hypopituitarism

Whipple procedure 比喻：「放大鏡模型」——發病前外貌 vs 10 年後對比照是最有力診斷線索（家屬常早於醫師發現）。

台灣專用 pearl：蔡英文前總統內分泌問題 媒體曾誤指 acromegaly → 其實是甲狀腺疾病史；教學時可用作「AI 面容變化誤判」例。

6.2.3.3 6.3.3 Acromegaly 診斷

Step 1：Screening - IGF-1（age/sex-matched）：首選，最可靠，不受禁食影響 - 隨機 GH 不可靠（pulsatile + 低血糖 / 運動可升高）

Step 2：Confirmatory - OGTT 75 g → GH at 0, 30, 60, 90, 120 min - 正常：GH nadir < 0.4 ng/mL（ultrasensitive assay） - Acromegaly：GH nadir 抑制不全 - 例外：糖尿病病人 OGTT 可偽 nadir（因 insulin resistance）

Step 3：Imaging - Pituitary MRI（首選，99% sensitivity for macro） - 若 MRI 正常 + IGF-1 高 + GH 不抑制 → 查 ectopic GHRH： - 血 GHRH > 300 pg/mL 高度懷疑 - 胸/腹部 CT + Ga-68 DOTATATE PET

Step 4：Ancillary（fellow 考題熱） - α-subunit（glycoprotein α-subunit，TSH/FSH/LH/hCG 共有 α 鏈）：acromegaly 不特異升高但有些腫瘤 co-secrete - PRL（10–30% 共分泌） - OGTT 檢查時伴隨測 IGF-1 + GH - Colonoscopy baseline（50+ 歲或合併 polyps/cancer 家族史） - Echo + polysomnography + HbA1c + LIPID + Ca²⁺（MEN1 screen if suspect）

6.2.3.4 6.3.4 Acromegaly 治療階梯（台灣 perspective）

First-line：Trans-sphenoidal 手術 - Micro（< 10 mm）治癒率 70–85%；macro 40–60%；giant / cavernous invasion < 30% - 標準：術後 OGTT GH < 1 ng/mL + IGF-1 normal（2018 更新 < 0.4 更嚴格） - 高手量中心（年 > 50 台）預後最佳

Second-line：醫學治療

藥物	機轉	適應症	特點
Octreotide LAR	SSTR2 > 5	術後 residual；術前 debulk（部分 case）	30–70% 生化控制；IM 月劑；副作用膽石、脂肪瀉
Lanreotide Depot (Somatuline Autogel)	SSTR2 > 5	同上	SC 深部，月劑；護理方便
Pasireotide LAR	SSTR5 > 2	SRL-resistant acromegaly、Cushing disease	Hyperglycemia 60–70%；第二線
Pegvisomant	GH receptor antagonist	SRL 失敗 + IGF-1 仍高	不縮瘤但 IGF-1 正常化 > 90%；監測 LFT；IGF-1 追蹤（非 GH）
Cabergoline	D2 agonist	輕度 + PRL co-secretion	單獨 < 10% 生化控制；add-on 20–30%
Oral octreotide（Mycapssa）	SSTR2	維持性治療	2020 FDA；減少月劑注射負擔
Paltusotine	SSTR2 selective non-peptide	口服、SRL 替代	2024 phase 3 positive（PATHFNDR-1/2），FDA 近期審查中

Combination： - Octreotide + pegvisomant（對 SRL part-responder） - Octreotide + cabergoline - Pegvisomant + cabergoline

Third-line：Radiotherapy - Stereotactic radiosurgery（Gamma knife、CyberKnife）> 傳統 fractionated - Latency 5–10 年 - 60% hypopituitarism 長期；secondary brain tumor 風險極低但有

治療目標： - GH < 1 ng/mL + IGF-1 age-matched normal（嚴格目標 GH < 0.4） - 症狀改善、腫瘤縮小、共病控制、死亡率回歸正常

長期追蹤： - IGF-1 q6–12 months - MRI 每年 × 3 年，之後 q2y - Colonoscopy q5y（若 baseline polyp → q3y） - Echo + PSG + HbA1c 個別化

6.2.3.5 6.3.5 Gigantism（孩子 / 青少年）

條件：骨骺板未閉合 + GH/IGF-1 過高 最高記錄：Robert Wadlow（272 cm，1940 死亡）鑑別： - McCune-Albright：café-au-lait + fibrous dysplasia - Carney complex - X-LAG（GPR101 dup）：嬰兒期發病；治療極困難，常需 GH receptor antagonist - Sotos syndrome：NSD1 mutation；overgrowth + 大頭 + 智能障礙；非 GH 路徑（GH/IGF-1 正常） - Homocystinuria：marfanoid + 白內障 + 血栓 - Marfan syndrome：FBN1，心血管併發

治療：同 acromegaly 但更積極（尚未 fuse 之前進展快）；gigantism surgical 更難因 tumor 常大 + invasive

6.2.3.6 6.3.6 Adult GHD（成人生長激素缺失）

Pathophysiology：前述（Ch 5 5.6.3）；最常見 acquired 原因 = 垂體腫瘤手術/RT 後

診斷： - ≥ 3 軸缺失 + IGF-1 低 → 可不做 provocative（2019 AACE/Endocrine Society） - 否則做 provocative test： - Insulin tolerance test (ITT) — gold standard；peak GH < 5 ng/mL = deficient；禁忌：心臟病、癲癇、老人 - Glucagon stim — 替代；peak < 3 ng/mL；BMI > 30 閾值下修 - GHRH + arginine — hypothalamic 病灶偽陰性風險（繞過下視丘） - Macimorelin（MACRILEN，2017 FDA） — 口服 ghrelin 受體 agonist；peak < 2.8（FDA）or < 5.1（歐洲）；取代 ITT，安全；台灣尚無

Provocative test 陷阱： - 肥胖降低 baseline GH → 閾值下修 - BMI > 30：glucagon stim peak < 1 ng/mL 才診斷 - Estrogen 用藥影響 IGF-1（口服 E2 抑制肝 IGF-1 產生 → 可偽低；transdermal E2 影響較小）

治療： - Somatropin（recombinant GH，每日 SC） - 起始 0.1–0.3 mg/day（女性略高因 estrogen 影響） - Titrate by IGF-1（目標 age-matched middle-upper range） - 追蹤：lipid、血糖、BMD、QoL、癌症篩檢 - 禁忌：active malignancy、增殖性 diabetic retinopathy、ICU acute critical illness

台灣健保給付： - Childhood GHD（身高 < –2.5 SD + 2 個 provocative failed + bone age 有生長潛能） 給付 - Adult GHD 目前自費（每月 10,000–20,000 NT$）

Long-acting GH（LAGH）： - Somapacitan（Sogroya）：每週一次 SC，FDA 2020（成人）、2023（兒童） - Lonapegsomatropin（SkyTrofa）：每週一次兒童 GHD，FDA 2021 - Somatrogon（Ngenla）：每週一次，FDA 2023 - 優勢：注射次數 365 → 52 次/year；QoL 改善、遵從性提升

6.2.3.7 6.3.7 Childhood GHD

診斷門檻（兒科）： - 身高 < –2.5 SD 或生長速度 < –2 SD × 1 年 - Bone age > 2 年延遲（未 fuse） - IGF-1 / IGFBP-3 低 - 2 個 provocative tests failed（clonidine、arginine、glucagon、ITT、L-dopa）— 兒童需 2 個 - MRI 排除結構性

治療： - Somatropin 0.025–0.05 mg/kg/day SC qHS - 目標：catch-up growth → 追上 target height - 青春期可能需要加劑量 - 長期：正常 final height 可達 –1 to 0 SD（相較不治療 < –2.5 SD）

Idiopathic short stature (ISS)： - GHD 排除後仍 < –2.25 SD → 有 FDA 適應症 - 效果較有限（final height 加 4–7 cm）

6.2.3.8 MEMO 口訣

「GH-N/GH-V 雙 locus（孕期 V 取代 N）、JAK2/STAT5、急性抗 insulin 慢性 anabolic、Acromegaly OGTT nadir < 0.4、Pegvisomant 不縮瘤、Macimorelin 取代 ITT、兒童 2 個 provocative、LAGH 每週一次」

MCQ 6.3.1 > 52 歲男性 acromegaly，術後 IGF-1 420（upper 215）、OGTT GH nadir 4.5 ng/mL，腦 MRI 見右側 cavernous invasion 殘留 8 mm；T2DM HbA1c 7.8% on metformin。下列治療最適當？ > A. Pasireotide LAR > B. Octreotide LAR 20 mg q4w 起始 + HbA1c 追蹤 > C. Stereotactic radiosurgery > D. Pegvisomant 單用 > E. Cabergoline 單用

答案：B

為什麼對：術後 residual + 中度 IGF-1 超標 的第二線 = 標準 SRL（octreotide LAR 或 lanreotide）。因病人有 T2DM，pasireotide 會惡化糖尿病 → 暫不用。輻射為最後手段（latency 5–10 年）。Pegvisomant 單用會面臨 AIP/tumor 不縮問題，通常留給 SRL 失敗時。 Pearl：SRL 起始劑量 30 mg q4w 常見；90% 30–40 mg 劑量 range；若 3 個月無反應再考慮 dose-up 或 switch。若糖尿病惡化 → 換 lanreotide（SRL 間 cross-over 可能有效）或加 GLP-1 RA（相對不受 SSTR2 抑制）。

MCQ 6.3.2 > 下列哪個 GHD 病人最適合接受 insulin tolerance test？ > A. 80 歲泛垂體低下 + 冠心症 > B. 3 軸缺失 + IGF-1 低的 55 歲男性 > C. 32 歲 trans-sphenoidal 後 1 年，IGF-1 邊緣低，僅 2 軸缺失，心電圖正常 > D. 嚴重 BMI 42 + T2DM > E. 癲癇病史

答案：C

為什麼對：ITT 是 gold standard for adult GHD 但有低血糖風險 → 老人、心臟病、癲癇、嚴重糖尿病禁忌。本 case 年輕、2 軸缺失不夠強診斷證據 → 需 provocative test；排除禁忌後 ITT 最可靠。 為什麼 B 錯：≥ 3 軸缺失 + IGF-1 低 不需 provocative test 即可診斷。 Pearl：ITT 流程——insulin 0.1–0.15 U/kg IV → 目標血糖 < 40 mg/dL or 症狀；同時測 GH + cortisol at 0, 30, 45, 60, 90, 120 min；可同時評估 GH 與 ACTH/cortisol 兩軸。全程 standby dextrose + 監控 ECG。

MCQ 6.3.3 > 下列何者最能鑑別 acromegaly vs ectopic GHRH-secreting tumor？ > A. IGF-1 level > B. 隨機 GH > C. 血漿 GHRH（acromegaly < 50、ectopic 常 > 300 pg/mL） > D. OGTT GH nadir > E. Pituitary MRI

答案：C

為什麼對：Ectopic GHRH > 300 pg/mL 是 biochemical hallmark。Acromegaly from pituitary adenoma 的 GHRH 正常或偏低（不需要下視丘驅動，垂體自主分泌 GH）。Pituitary 常見 somatotroph hyperplasia（非 adenoma），MRI 可正常或 diffuse enlargement。 Pearl：Ectopic GHRH 的 Ga-68 DOTATATE PET localizes primary tumor（pancreatic NET, carcinoid, SCLC），切除原發 tumor 是根本治療；SRL 暫時 bridge。

6.2.4 6.4 ACTH / HPA 軸 — Cushing Disease & Central AI

Ch 5 5.6.2 已覆蓋 CRH 結構 + CRH-R1/R2 + stim test 機轉。本節聚焦 POMC 分子、Cushing disease 完整診斷治療流程、中樞性 AI。

6.2.4.1 6.4.1 POMC 基因與分子產物

POMC 基因（chromosome 2p23, 8 kb）： - 3 exon，產生 241 aa 前驅蛋白 - Pituitary promoter → 1,200 nt mRNA（corticotroph 主要） - Peripheral promoter → 1,350 nt（extrapituitary） - Downstream promoter → 800 nt truncated（腦 arcuate、不含 ACTH 完整序列）

POMC 切割產物（fellow 考試必背）：

POMC (241 aa)
 ├── N-terminal proopiomelanocortin (pro-γ-MSH, γ-MSH)
 ├── ACTH (1-39)
 │    ├── α-MSH (ACTH 1-13)
 │    └── CLIP (ACTH 18-39)
 └── β-Lipotropin (β-LPH)
      ├── γ-LPH
      └── β-endorphin (包含 met-enkephalin)

組織特異切割酶： - PC1（PCSK1）：corticotroph 主要 → ACTH + β-LPH - PC2（PCSK2）：arcuate POMC 神經元 + melanotroph → 切進一步 α-MSH - CPE（carboxypeptidase E）：末端修飾 - PAM（peptidylglycine α-amidating monooxygenase）：amidation

臨床對應： - POMC null mutation：早發肥胖 + 紅髮（α-MSH/MC1R 缺失）+ ACTH 缺失（AI） 三聯 - PCSK1（PC1）mutation：polyendocrinopathy + malabsorption + obesity（POMC/proinsulin/proglucagon 都無法切） - MC4R mutation：最常見單基因早發肥胖（1–5%）；Setmelanotide 對 POMC/PCSK1/LEPR/BBS mutation 有效（繞過缺失步驟直接活化 MC4R）

肥胖細節（簡述）： - Leptin → Arc POMC neurons → α-MSH → MC4R → 飽足 - Leptin ↓ 或 leptin R null → 無 POMC drive → 飢餓 - Setmelanotide（Imcivree, 2020 FDA）：MC4R agonist；適應症 POMC / PCSK1 / LEPR / BBS（Bardet-Biedl syndrome）；Acromegaly-術後 hypothalamic obesity 進 phase 3

6.2.4.2 6.4.2 ACTH 結構與作用

ACTH 39 aa，生物活性在 1-24 aa（cosyntropin 為合成 ACTH 1-24）
受體 = MC2R（melanocortin 2 receptor, GPCR Gs） 於腎上腺 zona fasciculata
需要 MRAP（MC2R accessory protein） 協同伴表達才能 traffic 到膜
MC2R 或 MRAP mutation → FGD（familial glucocorticoid deficiency，只缺 cortisol、mineralocorticoid 保留）
α-MSH → MC1R（皮膚 melanocyte）→ eumelanin synthesis；ACTH 分子內亦含 MSH 序列 → 高 ACTH（Addison’s / Nelson）→ hyperpigmentation（嘴唇、口腔黏膜、關節皺摺、疤痕）

6.2.4.3 6.4.3 ACTH 分泌調控

Circadian（詳見 Ch 5 5.6.0）： - Peak 04:00–08:00（cortisol awakening response，早起後 30 min 再升 50%） - Nadir 22:00–02:00 - 失去 circadian variation 是 Cushing syndrome 最 early 的 biochemical sign

Pulsatility： - 60–90 min 一脈衝 - 30–40 脈衝/day - Stress 會額外疊加

主要 stimulators： - CRH（主要） - AVP（V1bR，慢性壓力下增強） - Cytokines（IL-1, IL-6 → 影響 CRH + 直接 corticotroph） - β-adrenergic、glutamate

主要 inhibitors： - Cortisol（long loop） - Somatostatin（SSTR2 + SSTR5；但 glucocorticoid 下調 SSTR表達 → 被 cortisol 高時 SST 對 ACTH 抑制失效） - ANP

HPA 對壓力反應： - 輕度壓力：CRH↑ - 重度/慢性壓力：CRH + AVP 協同（AVP co-secretion 比例上升） - ICI hypophysitis：corticotroph 特異破壞 → ACTH 先掉

6.2.4.4 6.4.4 Cushing Syndrome 診斷流程（詳盡版）

定義：長期過量 glucocorticoid exposure（外源性用藥 > 內源性分泌）

Step 1 — 臨床高度懷疑：

高風險特徵（Endocrine Society 2008 指引）： - Unusual features for age： - 25 歲 osteoporosis - 40 歲 high BP + DM 新發 - 30 歲 purple striae > 1 cm - Multiple progressive features： - 月亮臉、水牛背、supraclavicular fat、向心肥胖 - 紫紋、易瘀青、皮膚變薄 - 近端肌無力（上樓梯、從椅子站起困難） - 高血壓 + 糖尿病新發 - 精神：焦慮、憂鬱、失眠 - 女性月經異常、hirsutism - 兒童生長停滯 + 體重增加（Cushing 特徵） - Adrenal incidentaloma - 偽 Cushing 情境排除：嚴重憂鬱、酒癮、妊娠、肥胖、PCOS、未控 DM

Step 2 — Confirm hypercortisolism（≥ 2 test positive）：

Test	方法	陽性 cutoff	敏/特異
24-hr UFC	尿液 × 2-3 次	> 3× ULN（> 150 μg/24h）	70/90%
1 mg overnight dex	23:00 dex → 08:00 cortisol	> 1.8 μg/dL 不被抑制	95/80%
Late-night salivary cortisol	23:00–24:00 唾液	> 0.15 μg/dL（LC-MS/MS）	90/95%
Low-dose 2 mg/day × 2 days	每 6 hr 0.5 mg × 8 劑	Cortisol > 1.8 不抑制	95/85%

Pitfalls: - Oral estrogen（升高 CBG 造成 cortisol total 假性高）→ 停 OCP 6 週再測 - Chronic kidney disease：尿 cortisol 不可靠 - Cyclic Cushing：需重複測試（月中、月末） - Dex metabolism ↑：anticonvulsants (phenytoin, carbamazepine)、rifampin → false positive on dex suppression

Step 3 — ACTH-dependent vs independent：

8:00 ACTH： - < 5 pg/mL → ACTH-independent（adrenal origin：adenoma, carcinoma, macronodular hyperplasia, PPNAD） - ≥ 20 pg/mL → ACTH-dependent - 5–20（grey zone）→ 重測 + CRH stim；ACTH-dep 在 CRH 下有反應

Step 4 — Pituitary vs ectopic（ACTH-dep case）：

Test	Pituitary Cushing	Ectopic ACTH
8 mg overnight dex	Cortisol 抑制 > 50%	不被抑制
CRH stim	ACTH ↑ > 50%、Cortisol ↑ > 20%	無反應
Pituitary MRI	50% 見 microadenoma（dynamic contrast 可見多）	通常正常
Hypokalemia	偶見	常見嚴重（cortisol 極高 → mineralocorticoid-like + 11β-HSD2 飽和）
Ga-68 DOTATATE PET	陰性	陽性（碳 carcinoid / SCLC / thymic NET）

Step 5 — IPSS（若影像/生化不明確）： - 雙側 petrosal sinus 導管 + 周邊同步採血 - Baseline central/peripheral ACTH > 2 或 CRH post > 3 → 99% pituitary - Lateralization（left/right ratio > 1.4） 有手術意義但準確性 60–70% - 併發症：腦幹 infarct 1%、氣栓、sinus 穿破 — 僅在有經驗中心執行

6.2.4.5 6.4.5 Cushing Disease 治療

First-line：Trans-sphenoidal surgery - Cure rate micro 65–90%、macro 30–65% - 術後 8 am cortisol < 2 μg/dL 為 biochemical remission - 手術成功後 HPA 軸抑制數月至 2 年（病人需 HC 替代） - Adrenal crisis 風險持續 6–12 個月

Second-line（adjunctive / recurrent / not surgical candidate）：

腎上腺合成抑制劑（推薦首選 medical）：

藥	標靶酶	副作用
Osilodrostat（Isturisa, 2020 FDA）	11β-hydroxylase	11-DOC 累積 → hypokalemia + 高血壓；androgen 升；QTc
Metyrapone	11β-hydroxylase	類似 osilodrostat；急性快；孕期可用
Ketoconazole	多酶（17,20-lyase + 11β-OH）	LFT、QTc、男性 gynecomastia
Levoketoconazole（Recorlev, 2021 FDA）	同上但更專一	改善 LFT 副作用
Mitotane	腎上腺毒性	ACC 同樣用；gonado + 中樞副作用
Etomidate IV	11β-OH	ICU 緊急 hypercortisolism

Pituitary-targeted： - Pasireotide LAR（Signifor LAR）：SSTR5 主；Cushing disease 適應症；hyperglycemia 60–70% - Cabergoline：約 25% response；適合 mild case - Temozolomide：aggressive / malignant corticotroph adenoma；MGMT low 效佳

GR antagonist： - Mifepristone（Korlym, 2012 FDA）：糖尿病合併 Cushing disease；cortisol 不下降（仍高）但終端受體被阻斷 → 監測困難（不能用 cortisol 評估）；監測 ACTH 可能升高因 feedback - 副作用：子宮內膜增厚、肝毒性、低鉀、AI-like symptoms（mineralocorticoid 不變）

Bilateral adrenalectomy（最後手段）： - 適應症：難治性、需急速控制、孕期、ectopic 無法切 - 併發症：Nelson syndrome（corticotroph 腫瘤失去 cortisol feedback 後快速增長 + 高 ACTH → 皮膚 hyperpigmentation + mass effect；5–10 年 10–30% 發生） - 預防：術前 + 術後 pituitary RT（stereotactic）

Radiotherapy： - Stereotactic radiosurgery（Gamma knife、CyberKnife） - Latency 5–10 年 - Biochemical remission 50–75% long-term - 中等程度 hypopituitarism（50%）

6.2.4.6 6.4.6 Central（Secondary）Adrenal Insufficiency

Pathophysiology： - 下視丘或垂體病灶 → CRH / ACTH 缺失 → cortisol 低 - Mineralocorticoid 軸保留（RAAS 獨立）→ 不像 Addison 的 hyperkalemia + 鹽分流失 - ACTH 低 → 皮膚 hypopigmentation（Addison 是 hyperpigmentation）

原因： - 垂體腫瘤 + 手術 / RT - Sheehan - Apoplexy - Autoimmune / lymphocytic / IgG4 / granulomatous hypophysitis - ICI hypophysitis（anti-CTLA-4 > anti-PD-1） - TBI - Exogenous glucocorticoid 長期（> 3 週 prednisolone ≥ 5 mg/day 或等效）→ HPA 抑制；停藥需 taper + stress dose

診斷： - 08:00 cortisol < 3 μg/dL = deficient（> 15 = unlikely AI；3–15 grey zone） - ACTH 不適當 normal 或 low（primary AI 會是極高 ACTH） - Cosyntropin 250 μg stim：cortisol at 30/60 min < 18–20 μg/dL = abnormal - 急性 pituitary 事件後 < 4 週可偽陽性（adrenal 未萎縮） - Low-dose 1 μg 更敏感但 assay 變異大 - ITT 是 gold standard for hypothalamic AI 評估（除非禁忌）

治療： - Hydrocortisone（HC）PO 15–25 mg/day 分 2–3 劑（早上較大、下午較小模仿 circadian） - 替代方案：prednisone 3–5 mg qD、dexamethasone 0.25–0.5 mg qD - Dual-release HC（Plenadren） 歐洲：一天一次 - Chronocort（MR-HC）：早上 0.1% 釋放前半夜，提供夜間 rise - Stress dosing： - 輕微疾病（發燒）：HC 雙倍 3 天 - 中度（腸胃炎、嚴重感冒）：3 倍 2–3 天 - 重度 / 手術：100 mg IV stat + 50–100 mg q6h - Emergency card / medical ID 必備 - 性腺 / GH 替代依情況

MineralocoRTICOID 不需補（RAAS 保留）——這是中樞性 AI 與 Addison’s 最大差別

6.2.4.7 MEMO 口訣

「POMC → ACTH + β-LPH；PC1 corticotroph 主切；MC2R + MRAP 腎上腺；Cushing: ≥2 確認 → ACTH → 8mg dex + CRH → IPSS；首選 TSS；補 cortisol 不需 mineralocorticoid（vs Addison’s）」

MCQ 6.4.1 > 28 歲女性，新診斷 T2DM + HTN + 月亮臉 + 紫紋 + 15 kg 體重增加。血壓 158/96、血鉀 2.8、24 hr UFC 520 μg（normal < 50）、晚間唾液 cortisol 0.8 μg/dL、8 am ACTH 25 pg/mL、8 mg 過夜 dex cortisol 抑制 78%、CRH stim ACTH 由 35 → 85（+143%）。腦 MRI 見 左側 5 mm microadenoma。下列處置最正確？ > A. 立即 bilateral adrenalectomy > B. Trans-sphenoidal 手術（左側 micro-adenomectomy） > C. Ketoconazole 單用長期 > D. 立即 mifepristone > E. IPSS 先確認

答案：B

為什麼對：Cushing disease 臨床、生化、影像三者一致（ACTH-dep + 高劑量 dex 抑制 + CRH 反應 + MRI 可見 microadenoma）→ 直接手術，不需 IPSS（IPSS 留給影像不明確 or 生化邊緣 case）。Trans-sphenoidal 為首選；cure rate micro 65–90%。 為什麼 A 錯：雙側腎上腺切除是最後手段，不是 first-line。 Pearl：術後 cortisol < 2 μg/dL 為 biochemical remission 標準；病人需 HC 替代數月至 2 年直到 HPA 軸恢復（做 cosyntropin stim 評估停藥時機）。

MCQ 6.4.2 > 下列何者最支持 ectopic ACTH syndrome 而非 Cushing disease？ > A. 24 hr UFC 600 μg > B. ACTH 35 pg/mL > C. 嚴重 hypokalemia K 2.1 + 無 dex 抑制（8 mg）+ CRH stim ACTH 無反應 + 胸部 CT 見肺門 mass > D. Microadenoma 2 mm on MRI > E. 月亮臉 + 紫紋

答案：C

為什麼對：Ectopic ACTH 特徵 = 嚴重 hypokalemia（cortisol 極高 → mineralocorticoid-like 效應 + 11β-HSD2 飽和 → 鉀↓）+ 不被 8 mg dex 抑制 + CRH 無反應 + 原發腫瘤影像。SCLC + bronchial carcinoid + thymic NET + pheo + MTC + pancreatic NET 為常見 source。 Pearl：Ectopic ACTH workup——Ga-68 DOTATATE PET 首選（bronchial carcinoid 90% SSTR positive）；次選 FDG PET（腫瘤增殖高）+ CT chest/abd；反覆追蹤（某些 carcinoid 極小，初期影像正常）。

MCQ 6.4.3 > 45 歲女性，10 年 SLE 史服 prednisolone 10 mg/day，想停藥。下列何者最正確？ > A. 立即停藥 > B. Prednisolone 逐步 taper（每 2–4 週減 1–2.5 mg），劑量到 5 mg 換 hydrocortisone；待 HPA 恢復後做 ACTH stim 決定停藥；期間保留 stress dose > C. 換 dexamethasone > D. 啟動 cosyntropin stim 不變原劑量 > E. 加 metyrapone

答案：B

為什麼對：長期外源性 glucocorticoid → HPA 軸抑制 + 腎上腺萎縮，突然停藥 → adrenal crisis 致命。標準做法： 1. 緩慢 taper（每 2–4 週減 1–2.5 mg）到 5 mg/day prednisolone 2. 換 HC 20 mg/day（較短效、更接近生理） 3. 數週後 08:00 cortisol 或 cosyntropin stim 評估 HPA 恢復 4. 恢復後才完全停藥

整個過程可能 6–12 個月 Pearl：Stress dose 原則永不錯過——即使 taper 中的病人，發燒 / 手術 / 重症時 HC 100 mg IV stat。Medical alert bracelet / card 必備。

6.2.5 6.5 Gonadotropins（LH/FSH）— Central Hypogonadism & Gonadotroph Adenoma

Ch 5 5.6.6 已深入 GnRH + KNDy + Kallmann + FHA。本節聚焦 Gonadotroph 分子 + inhibin/activin 與垂體 + 臨床評估與 gonadotropin adenoma。

6.2.5.1 6.5.1 Gonadotroph 與 LH/FSH 分子

Gonadotroph：前葉 10–15%；瀰漫分布；basophilic PAS+ - 大多數同時分泌 LH + FSH（雙陽性） - 約 10% 單獨分泌 LH 或 FSH

LH / FSH 結構： - 二者皆 heterodimeric glycoprotein：α-subunit（共享）+ β-subunit（專一） - LH β：chromosome 19q13；hCG-β 與 LH-β 為 paralog（95% homology）——hCG 可交叉活化 LH-R（懷孕期、germ cell tumor peripheral PP 機轉） - FSH β：chromosome 11p13 - Glycosylation 決定 FSH 半衰期：fully glycosylated FSH（4 N-linked）半衰期長；hypoglycosylated FSH 短半衰期但高受體親和性

受體： - LH-R（LHCGR）：Gs/cAMP → Leydig cell steroidogenesis（testosterone）+ 卵巢 theca cell（androstenedione） - FSH-R：Gs/cAMP → Sertoli cell（spermatogenesis support）+ 卵巢 granulosa cell（aromatase → estradiol）

Activin / Inhibin / Follistatin（TGF-β superfamily）： - Activin（βA + βA or βA + βB）：促進 FSHβ 轉錄 - Inhibin（α + β）：抑制 FSH；Inhibin B 由 Sertoli cell + granulosa 分泌 - Inhibin B 是精液無精症 diagnostic marker（男性 < 80 pg/mL → 高度懷疑 spermatogenesis 缺失） - Inhibin A 由黃體分泌，產科 4-marker screen 之一 - Follistatin：結合並中和 activin → FSH 抑制 - 這三者共同構成 FSH 專一 feedback loop（相對於 LH 主要由 testosterone / estradiol 調控）

6.2.5.2 6.5.2 臨床評估

基礎 tests： - LH / FSH（分次測因脈衝性） - Estradiol（女）/ Testosterone（男，morning sample） - 女性加 progesterone（luteal phase） - SHBG（性荷爾蒙結合球蛋白；影響自由比例）

GnRH stim test（已少用，但 exam 考）： - Bolus GnRH 25–100 μg IV → LH / FSH at 0, 30, 60 min - 成人：LH ↑ 3–8×、FSH ↑ 1–2× - Central hypogonadism：flat - Primary hypogonadism：exaggerated

Clomiphene citrate challenge test： - Clomiphene 100 mg PO × 10 days → 測 LH/FSH 升幅 - Selective ER modulator（SERM）— 阻斷下視丘 E2 受體 → kisspeptin-GnRH drive - 正常：LH/FSH 翻倍 - Central hypogonadism：反應不足 - 男性不孕 secondary HH：可用 clomiphene 治療（off-label、恢復 spermatogenesis）

6.2.5.3 6.5.3 Central Hypogonadism 原因（快速 review，Ch 5 已詳）

Congenital： - Kallmann syndrome（ANOS1, FGFR1, CHD7, PROKR2, PROK2） - Normosmic IHH（KISS1R, GNRHR, TAC3, LEP, LEPR） - CHARGE（CHD7） - Prader-Willi - DAX1（AHC + IHH） - IGSF1（X-linked TSH + PRL deficiency + macroorchidism）

Acquired： - Pituitary adenoma（macroadenoma stalk compression / functioning adenoma 中 PRL ↑ 抑制 GnRH） - Sheehan / apoplexy - Hypophysitis - TBI、RT - Hyperprolactinemia（任何原因 → 抑制 kisspeptin-GnRH） - FHA（Ch 5 5.6.6）：能量不足、過度運動、壓力 - Opioid-induced hypogonadism：慢性 opioid 使用 → μ 受體 → GnRH ↓（常見但常被忽略） - Anabolic steroid abuse：外源性 T 負回饋 → endogenous 軸 shutdown（可能永久） - Chronic illness（CKD, liver cirrhosis, HIV） - OSA 未控：可逆；CPAP 後 testosterone 回升 - Hemochromatosis：iron 沉積垂體 → gonadotroph 損傷

6.2.5.4 6.5.4 Gonadotroph Adenoma / “Silent” Gonadotroph / NFPA

「Non-functioning pituitary adenoma (NFPA)」的 majority 其實是 silent gonadotroph（免疫染色 FSH / LH / α-SU 陽性但臨床無 hormone hypersecretion）

臨床： - Mass effect 為主：視野缺損、頭痛、hypopituitarism、apoplexy - 女性：無特異功能症狀 - 極罕見 case：FSH-secreting macroadenoma 在女性 → OHSS-like（大卵巢囊腫）；男性 testosterone 可能輕微升高

處理： - Micro（< 10 mm）無 mass effect + 無 hormone 過多 → 觀察（每年 MRI × 3 年） - Macro / compressive → trans-sphenoidal 手術 - 術後殘留 → 觀察 or RT（dopamine agonist / SRL 效果不穩） - 追蹤：2025 pituitary guideline 建議 MRI q1y × 5 年，之後 q2–3y 若穩定

6.2.5.5 6.5.5 Gonadotropin Replacement 與生育

男性 HH 想生育： - hCG 1,500–3,000 IU SC TIW × 3–6 個月（刺激 Leydig → testosterone → 睪丸内 local high T） - 加 FSH（rhFSH 或 hMG）75–150 IU TIW（Sertoli → spermatogenesis） - 6–18 個月可達精子產生 - Pulsatile GnRH 泵（90 min 一次 SC）— 若為 hypothalamic origin 效果更生理 - 治療期間 semen analysis q3mo 追蹤

女性 HH 想懷孕： - hMG / rFSH + hCG trigger（模擬 LH surge）→ IVF - Pulsatile GnRH 泵：90 min 一次 → 排卵誘導；effect 較生理但 pump 設備少 - Clomiphene：central HH 無反應（需要 HPG 軸完整）——限 PCOS / 輕度 anovulation

長期 sex hormone replacement（不想生育時）： - 男：Testosterone（gel, IM, implant, oral TU） - 女：Estrogen + cyclic progestin（transdermal 優先、口服次之）

6.2.5.6 MEMO 口訣

「LH β = hCG β paralog；FSH β + α subunit；Inhibin B = Sertoli FSH 專一負回饋 + 男性不孕 marker；Activin 促 FSH；Silent gonadotroph = NFPA 最常見亞型；男 HH 想生 = hCG + FSH」

MCQ 6.5.1 > 28 歲男性，慢性腰痛用 oxycodone 10 mg q6h × 3 年；近 1 年 ED + 性慾↓ + 疲倦。檢查：morning total T 160 ng/dL（normal 300–900）、LH 1.8、FSH 2.2、PRL 20、TSH 1.5。最可能機轉？ > A. Primary hypogonadism > B. 慢性 opioid 透過 μ 受體抑制 GnRH/LH 分泌 > C. Kallmann syndrome > D. Testicular failure > E. Prolactinoma

答案：B

為什麼對：慢性 opioid → μ-receptor → GnRH 神經元抑制 + kisspeptin 減低 → LH/FSH 低 → T 低。這是現代疼痛管理時代極常見但被忽略的 central HH 原因。 Pearl：處理：① 減量 / 換非 opioid；② 若無法換藥 → testosterone replacement；③ naltrexone 某些 case 可恢復；④ 男性想生育時 → clomiphene 或 hCG + FSH。美國 FDA 要求 opioid label 標示此副作用。

MCQ 6.5.2 > 女性 16 歲，無月經來 + Tanner 1 + 身高 –2 SD + 嗅覺正常、LH 0.5、FSH 1.2、E2 5、TSH 1.0、PRL 15、MRI 正常。下列基因最可能？ > A. ANOS1 > B. CHD7 > C. KISS1R（GPR54）or GNRHR > D. PROP1 > E. FSH β

答案：C

為什麼對：嗅覺正常 normosmic IHH + 影像正常 → 最可能 KISS1R 或 GNRHR mutation（autosomal recessive）。Kallmann 須有 anosmia。 Pearl：Normosmic IHH 常見基因 panel：KISS1R、GNRHR、TAC3/TACR3、LEP、LEPR、NELF、HS6ST1、FGF17。目前 exome 已可 NGS 一次篩。治療 = pulsatile GnRH 泵（生理） 或 gonadotropin 誘導排卵。

MCQ 6.5.3 > 62 歲男性，頭痛 + 視野 bitemporal hemianopsia 半年。檢查：T 180 ng/dL、LH 3、FSH 4、PRL 45、TSH 1.5、fT4 1.2、IGF-1 正常、8 am cortisol 7 + cosyntropin peak 16（partial deficiency）。MRI：3.5 cm sellar-suprasellar mass + 視交叉壓迫。下一步最正確？ > A. Dopamine agonist > B. Somatostatin analog > C. Trans-sphenoidal 手術 + HC stress dose perioperatively > D. Gamma knife > E. 觀察

答案：C

為什麼對：Macroadenoma + 視野壓迫 + hypopituitarism + 無明確 hormone hypersecretion → silent gonadotroph NFPA，手術解除視神經壓迫是 first-line。術前 + 術中 + 術後 HC stress dose（partial AI → 手術壓力下可能 decompensate）。術後 steroid taper + 各軸再評估。 Pearl：NFPA 術後剩餘 tumor 10–30%；MRI q6m × 2 年 → q1y；殘留且進展 → gamma knife stereotactic RT；DA agonist / SRL 效果不穩不推薦 routine。

6.2.6 6.6 TSH / HPT 軸垂體端 — TSH-oma & Central Hypothyroidism

Ch 5 5.6.1 已覆蓋 TRH + HPT 軸 feedback；本節聚焦 thyrotroph 分子 + TSH-oma 診斷治療 + RTH 鑑別 + 中樞性甲低補充。

章節順序對齊原書：原書 Ch 6 內 axis 順序為 PRL → GH → ACTH → Gonadotropins → TSH（最後）；本講義已調整為相同順序（fellow 考試查表友善）。

6.2.6.1 6.6.1 Thyrotroph 與 TSH 分子

Thyrotroph 佔前葉 3–5%，前內側 anteromedial region
細胞 basophilic（PAS 陰性）
TSH = heterodimeric glycoprotein：
- α-subunit（92 aa）：TSH / LH / FSH / hCG 共同，chromosome 6
- β-subunit（112 aa）：TSH-specific，chromosome 1
- α + β 以非共價結合；glycosylation + sialylation 決定半衰期與生物活性
α-subunit 可獨立分泌（不伴 β）—— 這是 TSH-oma 與 non-functioning adenoma 某些情境的 tumor marker（α-subunit > 1）

TSH 分子 variants： - TSH α-subunit 多 sialic acid → 半衰期長但 biological activity 低（低 T4 時的代償 form） - Thyrotroph adenoma 可分泌 hypersialylated TSH → assay 偵測但對甲狀腺作用效果低

6.2.6.2 6.6.2 調控（refresher from Ch 5）

正向：TRH、α-adrenergic、cold 負向：T3/T4（主要）、somatostatin、dopamine、glucocorticoid、IL-6（sick euthyroid）、leptin↓

Circadian： - 夜間高峰（21:00–05:00，夜班錯亂會變平） - 日間下午 nadir（16:00–19:00） - TSH surge 是新生兒常規生理（出生後 30–60 min 短暫 TSH 120–150 mU/L）

6.2.6.3 6.6.3 TSH-secreting Pituitary Adenoma（TSH-oma）

流行病學：罕見（< 1% 所有 pituitary adenoma），近年診斷提升（ultrasensitive TSH 普及 + 意識增加）

臨床特徵： - 中樞性甲亢：T4/T3 高 + TSH 不被抑制（normal–mildly elevated） - 不像 Graves：無 TRAb、無眼突、無前脛黏液水腫 - 多為 macroadenoma（80%）→ 常伴 mass effect（視野、頭痛） - 30–40% co-secretion（PRL、GH 最常見） - 甲狀腺腫常見、甲狀腺功能症狀 moderate 並不如 Graves 劇烈

重要鑑別：Resistance to Thyroid Hormone (RTH)

特徵	TSH-oma	RTH（THRβ mutation）
TSH	Normal–高	Normal–高
fT4 / fT3	高	高
α-SU / TSH ratio	> 1（α 過量）	< 1
TRH stim	TSH 不反應（flat）	正常反應
T3 suppression test	TSH 不抑制	不完全抑制
家族史	無	常有（AD）
THRβ mutation 基因	陰	陽（~85% RTH case）
MRI	大多見 macro adenoma	正常
症狀	中樞甲亢 + mass effect	混合表現（部分組織 hyper、部分 hypo，因 TRα 仍正常）

TSH-oma 治療： 1. Trans-sphenoidal 手術（首選）：cure rate 40–70%；macro 大多侵襲難完全切 2. SRL（octreotide LAR / lanreotide）：大多 SSTR2+，生化控制 > 70%；tumor 縮小亦常見 3. Radiotherapy 難治 / 殘留 4. Thyroid-directed therapy（methimazole / I-131） 禁忌——破壞甲狀腺將使 TSH feedback loss → 腫瘤更可能 aggressive 長大（就像 Nelson syndrome 邏輯）

RTH 治療： - 大多不需治療（代償性 TSH↑ 維持組織層級 T4 正常） - 若組織層級 hyperthyroid（心悸）→ β-blocker symptom relief - 極少數需 T3 類似物 triac（tiratricol） 降 TSH

6.2.6.4 6.6.4 Central Hypothyroidism 診斷與治療

定義：HPT 軸下視丘 or 垂體缺陷 → TSH 分泌 inadequate → fT4 低

診斷： - TSH normal–偏低（< 1.0 多見）+ fT4 low - TSH 不能作為 target 目標（像 primary 那樣） - fT4 目標：normal 範圍中-上段 - TRH stim test（少用）： - Primary：exaggerated - Secondary (pituitary)：blunted/absent - Tertiary (hypothalamic)：delayed prolonged - 鑑別：sick euthyroid syndrome（fT3 低 + rT3 高 + 短暫性）

病因： - Pituitary：adenoma、Sheehan、apoplexy、RT、hypophysitis、immunotherapy - Hypothalamic：craniopharyngioma、germinoma、sarcoidosis、LCH、TBI、radiation - Genetic：PROP1、POU1F1、TBL1X、TSHB mutation、IGSF1（X-linked TSH/PRL deficiency）

治療： - Levothyroxine - 劑量 1.5–1.7 μg/kg/day（中樞性常比 primary 需量稍低） - 目標：fT4 upper-middle normal range - 絕對順序：Hydrocortisone → Levothyroxine（避免誘發 AI crisis）

6.2.6.5 6.6.5 IGSF1 Deficiency（考試熱點）

X-linked（男性 hemizygous 發病、女性 carrier）
Loss of IGSF1 → TSH + PRL deficiency + macroorchidism + 延遲青春期
Fellow 考試熱門少見症候群

6.2.6.6 MEMO 口訣

「TSH α+β 雙鏈（α 共享 LH/FSH/hCG）；TSH-oma：TSH 不抑制 + fT4 高 + α-SU/TSH > 1 + TRH flat；RTH：THRβ mutation 陽、TRH 反應正常、α-SU/TSH < 1；中樞性甲低：TSH 不可作 target、用 fT4」

MCQ 6.6.1 > 42 歲男性，3 個月手抖、心悸、體重↓ 5 kg、TSH 3.8 μU/mL（normal 0.4–4.5）、fT4 2.8 ng/dL（normal 0.8–1.8）、fT3 7 pg/mL（normal 2.3–4.2）、TRAb 陰性、TPO 陰性。下一步最重要？ > A. Methimazole 啟動 > B. I-131 治療 > C. Pituitary MRI + α-SU + TRH stim + 家族甲狀腺病史詢問 + THRβ 基因檢測 > D. Propranolol 單用觀察 > E. 立即 thyroidectomy

答案：C

為什麼對：TSH 不被抑制（inappropriate normal）+ 高 T4/T3 = 兩大可能：TSH-oma vs RTH。鑑別必做： 1. Pituitary MRI（看 adenoma） 2. α-SU + α-SU/TSH ratio（TSH-oma 常 > 1） 3. TRH stim（TSH-oma flat / RTH normal） 4. THRβ 基因 + 家族史（RTH AD）

Methimazole / I-131 在 TSH-oma 是禁忌（會使腫瘤無剎車更長大）。 Pearl：台灣少數中心可驗 THRβ（台大、台北榮總）；否則送國外（Labcorp、Mayo）。RTH 診斷後家族 cascade screening。

MCQ 6.6.2 > 關於中樞性甲狀腺低下的治療，下列何者最正確？ > A. 以 TSH 作為目標調整劑量 > B. 以 fT4 為目標（upper-middle normal range）；若合併 AI，先補 HC 才補 levothyroxine > C. 不需治療 > D. 用 T3 治療比 T4 好 > E. TSH-R stimulating antibody 檢測

答案：B

為什麼對：中樞性甲低 TSH 本身功能缺失 → TSH 不能作為治療目標，只能用 fT4（target：normal range upper-middle 如 1.3–1.7 ng/dL）。若同時 AI（常見於 pan-hypopituitarism）→ 必先 HC 才能 levothyroxine（levothyroxine 加速 cortisol clearance → 可誘發 AI crisis）。 Pearl：IGSF1 mutation 的中樞甲低男性病人常 青春期延遲 + macroorchidism——考題會特別問這組合。

MCQ 6.6.3 > 男性 5 歲，身高 < –2.5 SD、IGF-1 低、PRL 0.5、TSH 0.3、fT4 0.5、LH/FSH 低、testosterone 低、8 am cortisol 10 μg/dL、睪丸異常大（volume 6 mL）。下列基因最可能？ > A. PROP1 > B. POU1F1 > C. IGSF1 > D. HESX1 > E. TBX19

答案：C

為什麼對：男童 + 中樞甲低 + PRL 低 + 大睪丸（macroorchidism） = 經典 IGSF1 deficiency（X-linked）。Macroorchidism + 成長緩慢 + 中樞甲低三聯是 IGSF1 hallmark。 為什麼 A 錯：PROP1 會伴 GH/TSH/PRL/LH/FSH 缺失 + 大多 testicular volume 小（低促性腺素）而非大。 Pearl：IGSF1 deficiency 治療 = levothyroxine + GH replacement + 青春期 testosterone；macroorchidism 本身不需特殊處理。

6.2.7 6.7 Hypopituitarism — Developmental / Genetic / Acquired Causes + 急症

本節是整章的臨床整合——如何系統性評估一位 suspicious hypopituitarism 病人，並處理兩大急症（apoplexy + AI crisis）。

6.2.7.1 6.7.1 Developmental Disorders

Midline 缺陷 spectrum： - Anencephaly：胎兒致命、ACTH / TSH / gonad 皆缺 - Holoprosencephaly：前腦不分裂；併面部中線缺損（cleft lip/palate、hypertelorism、single incisor）；CPHD 常見 - Septo-optic dysplasia（De Morsier syndrome）： - Hypoplastic optic nerves（雙側 or 單側） - Absent septum pellucidum ± corpus callosum agenesis - Hypopituitarism（範圍 isolated GHD → panhypopituitarism） - 基因：HESX1 mutation（~10% case）、SOX2、SOX3、OTX2、FGF8 - 影像：後葉 bright spot 缺失 or ectopic（神經外翻）、pituitary stalk 細 or interrupted（PSIS）

Pituitary Stalk Interruption Syndrome（PSIS）： - Triad on MRI：① 小前葉 ② 垂體柄細/缺 ③ 異位後葉 bright spot（位於下視丘基底而非 sella） - 常 isolated GHD 發病（生長緩慢兒童），青春期 LH/FSH 失敗 → 惡化成 CPHD - 基因：HESX1、LHX4、PROP1、FGFR1、FGF8（30–40% 有已知基因；其他 idiopathic） - 治療：GH + 其他軸替代 - 不要誤診為 tumor（影像科可能 overcall）

Basal encephalocele： - 罕見；sphenoid sinus 頂破洞 → 垂體 / 下視丘 herniation - 臨床：CPHD + DI + 反覆腦膜炎（CSF 鼻漏） - 治療：修補 encephalocele + 荷爾蒙替代

6.2.7.2 6.7.2 Heritable Causes（快速索引，細節 Ch 6 6.1.4 已覆蓋）

基因	主要表型	關鍵辨識
HESX1	Septo-optic dysplasia + CPHD	midline defects + 視神經 hypoplasia
LHX3	CPHD（ACTH 相對保留）+ 短頸 + 感音性耳聾	頸部旋轉受限
LHX4	GHD + 變異其他軸 + 頸椎異常	Cervical spine malformation
PITX2	Rieger syndrome：眼 + 牙 + 臍 + CPHD	眼前房發育異常
SOX2	Anophthalmia + CPHD	眼球完全缺失
SOX3	X-linked CPHD + 智能障礙	男性
OTX2	眼發育異常 + CPHD
PROP1	CPHD：GH → TSH → PRL → LH/FSH → ACTH（依序）	最常見 CPHD 基因（30–50%）；ACTH 延遲；垂體可增大（mimicking tumor）
POU1F1 (PIT1)	GH + PRL + TSH（ACTH/gonad 保留）	選擇性；AD or AR
TBX19 (TPIT)	Isolated ACTH deficiency，新生兒 crisis
GH1	Isolated GHD type I–III
GHRHR	Isolated GHD type IB	Itabaianinha 近親族群
IGSF1	X-linked TSH + PRL def + macroorchidism	男性 macroorchidism + 中樞甲低
TBL1X	X-linked central hypothyroidism + 聽障
GPR101 dup	X-LAG infantile gigantism	女 > 男
AIP	FIPA with GH / PRL adenoma	年輕、大 tumor、SRL 反應差
MEN1	PTH + Pituitary + Pancreas	MEN1 gene
DICER1	pineoblastoma + pituitary blastoma + Sertoli-Leydig	罕見 cancer syndrome

6.2.7.3 6.7.3 Acquired Causes（臨床最常見）

Traumatic： - TBI（輕度腦震盪以上）：25–40% 急性，5–15% 長期 hypopituitarism；GH 最易受損、其次 gonadotropin；每位中度以上 TBI 應在 3 / 6 / 12 個月評估垂體軸 - 手術：trans-sphenoidal（3–30% 永久 hypopituitarism 依 tumor size） - RT：latency 5–15 年；GH 最易受損；60% 長期 hypopituitarism 若整腦 RT 超過 50 Gy

Infiltrative / Inflammatory： - Lymphocytic hypophysitis：孕期晚期 / 產後女性；ACTH + TSH 先受損；MRI 垂體增大 + stalk thickening；高劑量 steroid 可逆 - IgG4-related hypophysitis：老年男；併 autoimmune pancreatitis、sialadenitis；高 IgG4、steroid 反應佳 - Granulomatous hypophysitis：sarcoidosis、TB、histiocytosis - Xanthomatous hypophysitis：罕見 - ICI hypophysitis：anti-CTLA-4 (ipilimumab) 10–18%；anti-PD-1 < 1%；出現於治療 2–3 個月；ACTH + TSH 先受損；高劑量 steroid + 替代 - Sarcoidosis：累及下視丘-垂體時 DI（65%）+ hyperPRL + hypopituitarism；肺 CT 首查；ACE + 1,25-OHD - Langerhans cell histiocytosis：DI + 後葉 bright spot 消失 + stalk thickening + 骨 lytic lesion + 皮膚 rash；CD1a+/S100+；BRAF V600E 50%

Infections： - Tuberculous pituitary abscess：罕見；常伴 basilar meningitis - Pyogenic pituitary abscess：常在已有 Rathke cleft cyst / adenoma 基礎；發燒 + 頭痛 + 視野 - Fungal：免疫低下；aspergillus, mucormycosis - Syphilitic / HIV-related：少見但存在

Vascular： - Sheehan syndrome：產後大出血 + hypotension → 前葉缺血壞死；泌乳失敗 → 月經不回 → 疲倦怕冷 依序；後葉通常保留；MRI 長期見 empty sella；歐美少見（現代產科進步），發展中國家仍見 - Pituitary apoplexy：詳見下 - SAH（subarachnoid hemorrhage）：vasospasm + 壓力 → 垂體急性損傷

Neoplastic： - Pituitary adenoma 本身壓迫造成 hypopituitarism - Craniopharyngioma - Germinoma（suprasellar、常併 DI + precocious puberty） - Chordoma（蝶骨 / clivus） - Metastasis：乳癌、肺癌、腎癌最常見；posterior pituitary DI 是轉移性垂體病 hallmark（anterior adenoma 反而不常 DI）

6.2.7.4 6.7.4 Pituitary Apoplexy（垂體梗塞 / 出血）— 急症

定義：垂體急性出血 or 梗塞 → 劇烈頭痛 + 視野缺損 + 眼肌麻痺 + 意識變化 ± acute AI

病因： - 90% 發生在 existing adenoma 基礎上（多為 non-functioning macroadenoma） - 誘發因子： - 抗凝治療（warfarin, heparin, NOAC） - DM / HTN - 壓力 / 手術 / 生產 - Dopamine agonist 治療初期（tumor 縮小太快導致血管剪力） - GnRH analog 使用 - Pregnancy（尤其第 3 trimester） - Bromocriptine 起始 prolactinoma apoplexy rare 但報告過

臨床表現： - 突發性劇烈頭痛（thunderclap，類似 SAH） - Bitemporal hemianopsia（視交叉從下方被壓） - 眼肌麻痺： - CN III 最先（→ ptosis + 瞳孔散大 + 眼球外下位） - CN VI 次之（→ 外展麻痺） - CN IV + V1/V2 偶見（cavernous sinus 受壓） - 意識改變（顱內壓升高） - Acute AI / AI crisis（corticotroph 急性缺失 + stress → cortisol 不足） - Meningismus + 發燒 + WBC ↑（可能誤診為腦膜炎）

診斷： - MRI（首選，敏感度 > 90%）：垂體增大 + 出血（T1 hyperintense, T2 variable）or 缺血（T1 低、T2 高）+ 鞍膨脹 - CT：急性出血可見 hyperintense（紙急時診斷） - Lab：cortisol 低 + 各 pituitary hormone variable - 與 SAH、migraine、bacterial meningitis 鑑別

治療（時間關鍵）： 1. 立刻 IV hydrocortisone 100 mg stat（避免 AI crisis 致命）→ 然後 50 mg q6h 2. Fluid + electrolyte 穩定 3. 緊急 neurosurgical consult 4. 決定手術 vs 保守： - 視力嚴重受損 / 進行惡化 → 緊急 trans-sphenoidal decompression（72 hr 內） - 意識改變 / 腦幹壓迫 → 立即手術 - 視力穩定、無 mass effect 進展 → 可嘗試高劑量 steroid 保守、1–4 週 elective 手術 5. 多科協作：神外 + 內分泌 + 眼科 + 麻醉

預後： - 視力：70–80% 部分或完全恢復 - 眼肌麻痺：通常在幾週內恢復（比視力快） - 長期 hypopituitarism：70–80% 至少一軸缺失；ACTH 最常 persist - DI：相對少（< 5%） - Mortality 現代 < 5%（抗凝病人或 anticoagulated 時較高）

6.2.7.5 6.7.5 Empty Sella Syndrome

定義：Sella turcica 被 CSF 填充、垂體受壓至 < 2 mm（flat against sella floor）

兩型： - Primary empty sella：diaphragma sellae 先天缺損 → CSF 下陷；常見於肥胖中年女性；大多無症狀 incidentaloma - Secondary empty sella：垂體病變（手術、RT、apoplexy、infarct、tumor 自行 necrosis）後殘餘空間

臨床： - 80% 無症狀（primary） - 可能伴 mild hyperPRL（stalk stretch） - Panhypopituitarism 罕見（< 10% primary） - Secondary 更常伴 hypopituitarism（視原病因） - IIH（idiopathic intracranial hypertension, pseudotumor cerebri） 可併 primary empty sella

處理： - 影像偶然發現 → 評估 5 軸 pituitary function（IGF-1、TSH/fT4、cortisol/ACTH、LH/FSH/sex hormone、PRL） - 若全軸正常 + 無 mass effect → 追蹤（每 2–5 年 MRI） - 有缺陷 → 個別替代

6.2.7.6 6.7.6 Hypopituitarism 替代 — Sequence & Principles

絕對順序（fellow 考試常考）：

Hydrocortisone（若 AI） — 最先，15–25 mg/day 分次
Levothyroxine（若 central hypothyroid） — 加 HC 後 3–7 天才啟動
Sex hormone replacement：
- 男：testosterone（gel / IM / implant）
- 女（非孕齡 or 不生育）：transdermal E2 + cyclic progestin（口服 E2 對 IGF-1 負影響）
GH（若兒童 GHD + 成人需要）
DDAVP（若 DI）
Mineralocorticoid 只在 primary AI 才需（Addison’s），central 不需

Stress dosing： - Minor illness（fever）：HC 雙倍 × 3 天 - Moderate（gastroenteritis、flu）：HC 三倍 × 3–5 天 - Major（手術、嚴重感染、創傷）：HC 100 mg IV stat → 50 mg q6h × 24 hr → taper - 生產：HC 100 mg IV × 24 hr → 50 mg q6h

Emergency preparedness： - MedicAlert ID bracelet 或 wallet card - IM HC ampule × 1 家中、車上、工作地點 - 教家屬 / 朋友注射方法 - 疫苗接種前確認 stress dose

追蹤： - 每 6–12 個月一次 full pituitary evaluation（depending on stability） - Yearly BMD（long-term steroid） - Annual growth / weight for children - Cardiac + DM + lipid screening

6.2.7.7 6.7.7 特殊情境整理

妊娠與 hypopituitarism： - Pre-existing hypopituitarism 計劃懷孕 → 個別調整所有軸 - GH 在孕期 down-titrate 或暫停（胎盤 GH-V 會補足） - Thyroid 需量可 ↑ 25–50% - 產程 stress dose HC - Post-partum 重新評估 Sheehan risk

老年 hypopituitarism： - 不宜 GH（風險高於好處） - Testosterone 在高心血管風險族群要評估 - 甲狀腺 replacement goal 調整至 upper normal 而非更高

ICU 病人 + hypopituitarism： - Sick euthyroid syndrome 與真 central hypothyroid 區分 - Stress dose HC 必備 - 急性期不做 provocative test

6.2.7.8 MEMO 口訣

「替代順序：HC → LT4 → Sex → GH → DDAVP；Apoplexy → IV HC 100mg stat；PSIS triad: 小前葉 + 柄細 + 後葉異位；Primary empty sella 多無症狀；Secondary sellar 需再評估軸」

MCQ 6.7.1 > 48 歲女性，高血壓 12 年、bromocriptine 新診斷 prolactinoma 已服 3 週，今早突發劇烈頭痛 + 右眼瞼下垂 + 視野缺損 + 意識混亂。BP 80/50、HR 120、Na 128、K 4.2、glucose 62。下列處置最先？ > A. 立即 trans-sphenoidal surgery > B. IV mannitol 降顱壓 > C. IV hydrocortisone 100 mg stat + IV fluid 生理食鹽水 bolus + 緊急 MRI + 神外會診 > D. Lumbar puncture 排除 SAH > E. IV metoclopramide 止吐

答案：C

為什麼對：典型 pituitary apoplexy（既有 prolactinoma + bromocriptine 誘發收縮 → 血管剪力 → 出血 + 低血壓 + 意識改變 + acute AI）。優先：① 立刻 IV HC（救命、避免 AI crisis）；② fluid resuscitation；③ 緊急影像確診；④ 神外評估手術時機。 為什麼 A 錯：手術重要但不是 first action——先救命（HC）再 image 再考慮手術。手術延後 72 hr 內可接受。 Pearl：Apoplexy 誘因 checklist：抗凝、DM/HTN、生產、壓力、手術、DA agonist 起始、GnRH analog、pregnancy。病人教育 + 急診 ID 卡。

MCQ 6.7.2 > 45 歲女性，意外 MRI 發現 primary empty sella，垂體 < 2 mm。下列處置最恰當？ > A. 立即 trans-sphenoidal surgery > B. 開始 HC + levothyroxine 預防性 > C. 完整 5 軸 pituitary evaluation + 若正常 → 每 2–5 年 MRI 追蹤 + 個別化處理 > D. Gadolinium-enhanced MRI 再確認 > E. 放療預防 tumor

答案：C

為什麼對：Primary empty sella 80% 無症狀，但仍需完整軸評估（晨 cortisol + ACTH stim、TSH + fT4、LH/FSH + sex hormone、IGF-1、PRL、urine osmolality/尿量）。若全正常 → 追蹤。若某軸異常 → 個別替代。不需 empiric 替代。 Pearl：Primary empty sella 可與 IIH (pseudotumor cerebri) 併發 → 評估 fundoscopy / visual field / LP opening pressure（若頭痛 or 視覺症狀）。

MCQ 6.7.3 > 下列哪個最符合 PSIS（pituitary stalk interruption syndrome） 的 MRI triad？ > A. 垂體增大 + 柄粗 + 後葉 bright spot 保留 > B. 前葉 hypoplasia + stalk 細或缺 + 異位後葉 bright spot（於下視丘底） > C. 蝶竇鼻咽有 ectopic pituitary > D. 雙側視神經 hypoplasia + 透明隔缺失 > E. 鞍內完全 empty

答案：B

為什麼對：PSIS triad = hypoplastic anterior lobe + thin/absent stalk + ectopic posterior lobe bright spot（神經外翻至下視丘基底）。此三聯為影像 hallmark。臨床常自 isolated GHD 童年發病 → 青春期 LH/FSH 失敗 → CPHD。 Pearl：PSIS 約 30–40% 有已知基因突變（HESX1、LHX4、PROP1、FGFR1、FGF8）；可能 autosomal dominant 或 recessive。產科圍產期 breech delivery / 胎頭受壓 曾被疑為 acquired PSIS 機轉，但遺傳基礎近年越明確。

6.3 🎯 Chapter 6 Self-test（章末 20 題整合測驗）

Q1. 前葉五型分化細胞中，下列哪一組最符合 POU1F1 lineage？ A. Corticotroph + Gonadotroph + Thyrotroph B. Somatotroph + Lactotroph + Thyrotroph C. Somatotroph + Corticotroph + Thyrotroph D. Lactotroph + Gonadotroph + Somatotroph E. Corticotroph + Lactotroph + Gonadotroph

Q2. Combined pituitary hormone deficiency (CPHD) 最常見的基因突變為何？ A. POU1F1 B. HESX1 C. PROP1 D. LHX3 E. SOX3

Q3. 下列何者最正確描述 acromegaly 診斷流程？ A. 隨機 GH > 5 即可診斷 B. IGF-1（age-matched）首選 → OGTT GH nadir < 0.4 為正常；MRI 正常則查 GHRH（ectopic） C. 24 hr 尿 GH 是金標準 D. 只需 IGF-1 + MRI E. TRH stim 是 confirmatory test

Q4. 65 歲男性 acromegaly 術後 IGF-1 仍高（400，upper 200）。MRI 見 cavernous invasion 右側殘留，BMI 30、T2DM on metformin + SGLT2i。下列治療最優先？ A. Pasireotide LAR B. Octreotide LAR 或 lanreotide C. Pegvisomant 單用 D. Gamma knife 立即 E. Bilateral adrenalectomy

Q5. 下列何者最不屬於孕期 prolactinoma 的管理原則？ A. Micro 停 cabergoline + 孕期不例行測 PRL B. 每 trimester 測 PRL 追蹤 C. Macro 前計劃性 debulk 或 cabergoline 半年以上 D. 視野檢查每 trimester（if macro） E. 頭痛 / 視力惡化 → 非 enhanced MRI

Q6. 下列何者最能鑑別 ectopic ACTH syndrome vs Cushing disease？ A. 24-hr UFC 絕對值 B. Morning ACTH C. 8 mg dex suppression + CRH stim + severity of hypokalemia D. Random serum cortisol E. 月亮臉 severity

Q7. 下列何種慢性用藥最常被忽略地引起 central hypogonadism？ A. Metformin B. 慢性 opioid（oxycodone, morphine） C. Lisinopril D. Atorvastatin E. Levothyroxine

Q8. 62 歲女性，意外頭 MRI 見 1.2 cm non-enhancing pituitary lesion、無視野缺損、無頭痛、月經已停經 10 年。LH 25、FSH 42、PRL 18、IGF-1 normal、8 am cortisol 14、TSH 1.5、fT4 1.2。下一步最正確？ A. 立即 trans-sphenoidal B. Gamma knife C. 1–3 個月重複 MRI + 每年 1 次 MRI + 完整垂體軸評估已完成正常 → 觀察 D. Bromocriptine E. Octreotide

Q9. 下列何者最符合 TSH-oma 生化表型？ A. TSH 0.01、fT4 2.8 B. TSH 4.2、fT4 2.8、α-SU/TSH ratio > 1、TRH stim flat C. TSH 35、fT4 0.3 D. TSH 3.2、fT4 1.3 E. TSH 12、fT4 2.4

Q10. 產後 4 週女性，產前大出血 + 輸血；現今無法泌乳 + 月經未來 + 疲倦怕冷。下列首要處置？ A. 立即 levothyroxine B. 立即 cabergoline C. 查 AM cortisol + ACTH + fT4 + TSH + PRL + LH/FSH/E2 → 先給 HC、3–7 天後 LT4 D. 強效 antidepressant E. MRI 確認 Sheehan

Q11. 下列何者最能支持 lymphocytic hypophysitis 診斷？ A. TSH 0.05 B. 孕婦 / 產後女性 + 垂體 diffuse 增大 + stalk thickening + ACTH 先受損 C. 男性 + T 低 D. 高 calcium + PTH E. 快速視野缺損

Q12. 下列哪個最適合 macimorelin stim test？ A. 80 歲冠心症患者懷疑 adult GHD B. 45 歲 TBI 病史、2 軸缺失、IGF-1 邊緣低的 adult GHD 評估 C. 5 歲 GHD suspicion D. 肥胖 BMI 40 + 嚴重 T2DM E. 急性 apoplexy 後 2 天

Q13. 17 歲男性，身高 –2.8 SD、Tanner I + anosmia + 嗅球缺失 MRI、LH 0.5、FSH 0.8、T 60、睪丸 3 mL。下列基因最可能？ A. KISS1R B. GNRHR C. ANOS1（KAL1, X-linked） D. TAC3 E. DAX1

Q14. 下列哪一組最符合 pituitary apoplexy 的 emergency 處置？ A. 立即手術 + 等 labs B. IV HC 100 mg stat + fluid → MRI → neurosurgery consult → 視 clinical course 決定手術時機（通常 72 hr 內） C. Mannitol 降壓 + 觀察 D. LP 排除 SAH E. IV methylprednisolone 1 g stat

Q15. Cushing disease 病人 bilateral adrenalectomy 後 3 年，臉部皮膚 hyperpigmentation 加深、頭痛、MRI 見新 pituitary mass 1.5 cm。下列最可能？ A. New prolactinoma B. Nelson syndrome（失去 cortisol feedback → corticotroph tumor 進行性增長） C. Primary adrenal insufficiency D. Ectopic ACTH 相關 E. 正常壓力性頭痛

Q16. 下列哪個病人最適合嘗試 cabergoline 停藥？ A. 38 歲 microprolactinoma 治療 8 個月 B. 42 歲 microprolactinoma 治療 3 年、PRL 穩定 1 年正常、最低劑量 0.5 mg/wk、MRI 無 tumor C. 52 歲 macroprolactinoma cavernous invasion 治療 2 年 D. 28 歲 macroprolactinoma 治療 6 個月 E. 65 歲 giant prolactinoma

Q17. 下列何者最正確描述孕期垂體生理？ A. 垂體縮小 B. Lactotroph hyperplasia 使垂體可增大至 10–12 mm，產後退回正常；孕中後期由胎盤 GH-V 補足母體 GH 系統 C. TSH 應降低 D. ACTH 應消失 E. Pituitary stalk 孕期變細

Q18. 中樞性甲狀腺低下的治療正確原則為？ A. 目標 TSH 1–2 B. 目標 fT4 upper-middle normal；若合併 central AI 必先 HC 才 LT4 C. T3 比 T4 好 D. 不需治療 E. Methimazole 搭配

Q19. 下列何種 hypopituitarism 替代順序最正確？ A. LT4 → HC → Sex → GH B. HC → LT4 → Sex hormone → GH → DDAVP C. GH → HC → LT4 → Sex D. Sex → LT4 → HC → GH E. 同時啟動所有軸

Q20. 下列何者最能說明 silent gonadotroph adenoma 為什麼是 NFPA 最常見亞型？ A. 最常見 primary pituitary tumor B. 病理免疫染色 LH / FSH / α-SU 陽性但臨床表現以 mass effect 為主，不造成 hormone hypersecretion 症候群 C. 100% 手術治癒 D. DA agonist 反應佳 E. 僅女性發病

6.3.1 📋 Self-test 答案與解析（詳解）

Q	Ans	關鍵 pearl
1	B	POU1F1 lineage = Somato + Lacto + Thyro；ACTH 走 TBX19；Gonado 走 SF1+DAX1
2	C	PROP1 CPHD 最常見（30–50%）；依序 GH→TSH→PRL→LH/FSH→ACTH
3	B	IGF-1 首選；OGTT nadir < 0.4；MRI 正常 + IGF-1 高 → 查 GHRH（ectopic）
4	B	第二線 = SRL；pasireotide 有糖尿病時避免；pegvisomant 留給 SRL 失敗
5	B	孕期 PRL 生理上升（200–400）；不例行測 PRL；改以視野 + 臨床症狀追蹤
6	C	Ectopic ACTH：8 mg dex 不抑制 + CRH stim 無反應 + 嚴重 hypokalemia
7	B	Opioid → μ-receptor → GnRH 抑制 + kisspeptin 降低，極常見但常被忽略
8	C	Incidental micro + 無 hormone hyper + 無 mass effect → 觀察（MRI q1y × 3y）
9	B	TSH 不適當 normal/高 + fT4 高 + α-SU/TSH > 1 + TRH stim flat = TSH-oma
10	C	Sheehan；先 HC 才 LT4（不可倒），完整五軸評估
11	B	Lymphocytic hypophysitis：孕產期女性；垂體增大 + stalk thickening；ACTH 先受損
12	B	Macimorelin 替代 ITT，安全；禁忌於老年心臟病、癲癇、急性事件後
13	C	Kallmann = anosmia + 嗅球缺失 + IHH；ANOS1 (KAL1) X-linked 經典
14	B	Apoplexy first-line = IV HC 100 mg + fluid；再 image 再 neurosurgery
15	B	Nelson syndrome：雙側 adrenalectomy 後 10–30% 發生；corticotroph 失 feedback
16	B	停藥試驗條件：治療 ≥ 2 年 + PRL 穩定正常 + tumor < 10 mm + 無 cavernous invasion
17	B	Lactotroph hyperplasia 孕期正常；GH-V 胎盤替代；此時高度 12 mm 可正常
18	B	Central hypothyroidism 目標 fT4 upper-middle；AI + hypothyroid 必先 HC
19	B	HC → LT4 → Sex → GH → DDAVP；反順序可誘發 AI crisis
20	B	Silent gonadotroph：免疫染色 + 但臨床無 hormone symptom，以 mass effect 為主

6.4 📚 本章核心 Take-Home Points

HESX1 → PROP1 → POU1F1 是前葉發育級聯；PROP1 CPHD 最常見、ACTH 延遲可達成人。
PRL 是唯一 tonic 抑制 的前葉激素：stalk effect vs prolactinoma 用「PRL 與 tumor 大小比例」分。
Acromegaly 治療階梯：手術 → SRL → pegvisomant / pasireotide → RT；diagnostic gold = OGTT GH nadir < 0.4 + IGF-1 正常。
Cushing 診斷 4 階段：確認 hypercortisolism → ACTH-dep/indep → pituitary vs ectopic → IPSS（若影像不明確）。
TSH-oma vs RTH 鑑別：α-SU/TSH ratio + TRH stim + THRβ mutation + 家族史。
Central hypogonadism 原因 廣泛；慢性 opioid + anabolic steroid 是臨床常被漏的原因。
Silent gonadotroph = NFPA 最常見亞型，臨床以 mass effect 處理。
Hypopituitarism 替代順序絕對不能倒：HC → LT4 → Sex → GH → DDAVP。
Apoplexy 是急症：IV HC 100 mg stat + fluid + MRI + 神外會診；72 hr 內決定手術。
ICI hypophysitis（ipilimumab > PD-1）新時代內分泌急症——高劑量 steroid + 替代；不需停 ICI（相對於其他 irAEs）。

6.6 🎯 Retrofit Self-test（Q21–Q25 進階整合題）

在原 Q1-Q20 之外，補 5 題跨軸 / 鑑別整合題，扣 Williams 15e Ch 6 後半「diagnostic evaluation」的真實 fellow-level 陷阱。

Q21. 一位 38 歲女性，疲倦、月經稀發、FT4 0.7 ng/dL（low）、TSH 1.4 mIU/L（不適當 normal）、8 am cortisol 4 μg/dL、ACTH 8 pg/mL（low）、PRL 95 ng/mL、IGF-1 偏低、LH/FSH 偏低、MRI 見 sellar mass 1.4 cm 壓迫視交叉。下列啟動順序何者最正確？

A. 立即 LT4 50 μg + 同日 HC 20 mg B. 立即 LT4 100 μg；待 1 週後加 HC C. 立即 HC 15-20 mg/day（20 split 10-5-5），3-7 天後再啟動 LT4 1.6 μg/kg/day（依 fT4 mid-upper normal 微調），並儘速安排 trans-sphenoidal 手術評估 D. 立即啟動 GH replacement E. 不替代，先觀察至手術後再評估

答案：C

為什麼對：典型 panhypopituitarism（central AI + central hypothyroidism + central hypogonadism + 高 PRL = stalk effect）。替代順序鐵律：HC → LT4 → Sex → GH → DDAVP；先給 LT4 而 cortisol 仍低會加速 cortisol clearance、誘發 adrenal crisis。HC 維持劑量 15-25 mg/day（早 10 / 中 5 / 晚 5 或 10-5-0），LT4 weight-based 1.6 μg/kg/day 起算，central hypothyroidism 不能用 TSH 監測，改追 fT4 至 upper-middle normal。

為什麼其他錯：A 雖兩者都給但 LT4 同日先給仍踩坑（藥效 onset 比 HC 快 → cortisol clearance ↑）；B 順序倒；D 在未補 HC + LT4 前 GH 不該啟動；E 大 macroadenoma 壓視交叉不能等。

考試 pearl：「替代順序倒一格 = adrenal crisis」是 fellow oral 必考；中央性甲低不能用 TSH 監測這個常被住院醫忽略。

Q22. 一位 45 歲男性術前評估 acromegaly，IGF-1 580 ng/mL（age-matched ULN 215）、隨機 GH 8.5、MRI 見 1.6 cm pituitary macroadenoma。住院安排 OGTT-GH。下列何者最正確描述 OGTT-GH 在 acromegaly 的 cut-off 與陷阱？

A. OGTT 後 GH < 1 ng/mL 即排除 acromegaly B. 第三代 GH assay 用 nadir < 0.4 ng/mL 為正常；舊 < 1 ng/mL 已過時；女性 / 青少年 / DM / 嚴重肝腎病可偽陽性 ↑ C. OGTT-GH 在 acromegaly 已被 IGF-1 完全取代不需做 D. OGTT-GH 適用兒童 GHD 篩 E. OGTT 後 GH > 5 才算陽性

答案：B

為什麼對：Williams 15e + Endocrine Society 2014 + AACE 2018 guideline 一致採 第三代（ultrasensitive）GH assay nadir < 0.4 ng/mL；舊的 < 1.0 cut-off 屬第一/二代 assay 已不再採用。陷阱：年輕女性（estrogen ↓ IGF-1）、青少年（生理期 GH 高）、未控糖 DM、肝硬化、營養不良 — OGTT-GH 可不被抑制即偽陽性。診斷需 IGF-1 升 + OGTT nadir > 0.4 兩條同時。

為什麼其他錯：A 用舊 cut-off；C 兩者互補不可取代（IGF-1 反映 24h 整合 GH，OGTT 反映 dynamic suppression）；D OGTT-GH 是壓抑試驗 for hypersecretion，兒童 GHD 用 stim test；E 5 是 random GH cut-off（且過時）。

考試 pearl：第三代 GH assay 才 < 0.4，1 是舊；女性 estrogen 會掩蓋 IGF-1（口服 estrogen ↓ hepatic IGF-1 generation），這是「acromegaly 在女性 IGF-1 可不高」的關鍵陷阱。

Q23. 下列何種臨床情境，禁忌使用 insulin tolerance test（ITT）做 GH/cortisol axis 評估？

A. 25 歲女性 TBI 後懷疑 multiple axis deficiency B. 78 歲男性，有冠心症 + 心衰史 + 控制不良 epilepsy；懷疑 adult GHD C. 35 歲產後 Sheehan suspicion D. 28 歲健康成人 athlete reference 範圍研究 E. 40 歲懷疑 isolated GHD

答案：B

為什麼對（B 是 ITT 禁忌）：ITT 透過 IV regular insulin 0.1-0.15 U/kg 誘發 hypoglycemia（target glucose < 40 mg/dL）→ stim cortisol + GH。禁忌：① 已知冠心症 / 心衰、② 癲癇 / seizure disorder、③ 老年（> 65-70）、④ 嚴重 baseline cortisol/AI、⑤ 嚴重低血糖風險族群。老年 + 心臟病 + 癲癇三重禁忌——這時候改用 glucagon stim test（次選 gold） 或 macimorelin stim test（2017 FDA 核准 oral GHRH analog，僅限 adult GHD）。

為什麼其他可：A 健康成人無心臟病/癲癇可做；C Sheehan 評估若無禁忌可做但實務上 macimorelin 較安全；D 健康人可做（研究情境）；E 同 A。

考試 pearl：ITT 雖是 cortisol + GH 的 gold standard，但禁忌極多——年齡、CV、神經三大族群禁；fellow 考試 ITT 的「不適合」題正是這三類；2017 FDA macimorelin 是 oral 替代品但只用於 adult GHD（不評 cortisol axis）。

Q24. 一位 52 歲女性，pituitary macroadenoma 1.8 cm 壓迫視交叉準備 trans-sphenoidal 手術。下列圍手術期 stress dose steroid 與替代何者最正確？

A. 手術當天才給 HC 100 mg，術後立即停 B. 不需 stress dose，僅術後常規 HC 20 mg C. 術前評估 cortisol axis；若已知或疑似 AI → 術前禁食前 HC 20 mg + 麻醉誘導前 IV HC 100 mg + 術中 q8h 50-100 mg + 術後 24-48h taper 至 maintenance；術後 4-8 週重評估 cortisol axis D. Methylprednisolone 1 g IV bolus 即可 E. Dexamethasone 0.5 mg/day 維持

答案：C

為什麼對：垂體手術圍手術期 cortisol 替代是 fellow 考試經典 — ① 術前評估 baseline cortisol（若 morning cortisol < 5 即定義 AI；5-15 borderline 需 cosyntropin 或 ITT）；② 已知/疑 AI 誘導前 IV HC 100 mg + 術中 q6-8h 50-100 mg（major surgery stress dose ≈ 100-150 mg/day）；③ 術後 24-48h taper 至 maintenance（15-25 mg/day）；④ 術後 4-8 週待垂體 recovery 後重評估（透過 cosyntropin 250 μg test：30/60 min cortisol < 18 為 AI）。

為什麼其他錯：A stress dose 不可只給 1 天；B 沒給 stress dose、術中可 crisis；D methylprednisolone 不是 cortisol 替代等效藥物（mineralocorticoid 活性低 + 適應症不同）；E dexamethasone 量太低 + 主要用 ICP 控制不適合長期替代。

考試 pearl：圍手術期 stress dose 三段（major/moderate/minor）— major（pituitary surgery、major abdominal）= 100-150 mg/day × 2-3 天 → taper；術後 4-8 週重評估 cortisol axis 而非立即停 HC；cosyntropin 250 μg 30/60 min cortisol cut-off < 18 μg/dL（500 nmol/L）為 AI。

Q25. 下列何者最能鑑別 anterior pituitary lymphocytic hypophysitis vs ICI-induced hypophysitis（CTLA-4 / PD-1 inhibitor 引發）？

A. 都以 ACTH 軸先受損 → 完全無法鑑別 B. Lymphocytic = 男性多；ICI = 女性多 C. Lymphocytic：典型孕產期女性 + ACTH 軸先損 + diffuse pituitary 增大 + stalk thickening + 可自限或需 high-dose steroid；ICI：ipilimumab > nivolumab/pembrolizumab；ACTH + TSH + Gonado 多軸快速受損；MRI 可正常或輕微增大；hormone deficiency 多 permanent；steroid replacement 為主，停藥 ICI 不必要 D. ICI hypophysitis 一定要永久停 ICI E. Lymphocytic 唯一治療為手術

答案：C

為什麼對：Williams 15e + 2024 ESE/ESMO consensus 區分兩個「自體免疫性」hypophysitis： - Lymphocytic hypophysitis：典型孕婦 / 產後女性；自體免疫淋巴細胞浸潤 → 垂體 diffuse 增大 + infundibular stalk thickening；ACTH 軸先受損（不同於垂體腺瘤通常是 GH/Gonado 先）；多數 self-limited 或對 prednisolone 30-60 mg/day 有效；少數需手術解壓視交叉。 - ICI-induced hypophysitis：ipilimumab（CTLA-4）發生率 5-15%，PD-1（nivolumab/pembrolizumab）< 1%；發病時間 ipilimumab 中位 9 週（4-12 週）、PD-1 12-26 週；多軸（ACTH + TSH + Gonado）快速 onset；MRI 可正常或輕微增大、stalk thickening 不顯著；hormone deficiency 多 permanent（與其他 irAE 不同）。處置：高劑量 steroid（多數 case 並無實證改變 endocrine recovery，主要用於急症 mass effect）+ physiologic replacement；ICI 治療多數可繼續、不必停（這是 ICI hypophysitis 與其他 irAE 的關鍵差異）。

為什麼其他錯：A 兩者鑑別重點明確；B 兩者都女性多（lymphocytic 8:1 女多、ICI ipilimumab 男女比接近）；D 多數 case 不必停 ICI；E lymphocytic 多數對 steroid 反應佳，手術只用於壓迫急症。

考試 pearl：ICI hypophysitis 三大特徵 ① 多軸快速受損 ② permanent ③ 不必停 ICI；ipilimumab > PD-1；2024 起 combo（ipi+nivo）發生率高至 18-25%。

6.7 🎯 隨堂 7 Cases 整合表

全章 7 個跨軸 case，把 Q1-Q25 的考點 + 真實臨床決策連起來；考前一週 reading 時最快複盤路徑。

#	患者輪廓	重點線索	診斷	治療決策
1	32 歲女產後 4 週，無法泌乳 + 月經未來 + 疲倦怕冷；產前大出血 + 輸血	產後 panhypopituitarism；多軸缺失（ACTH/TSH/PRL/Gonado）	Sheehan syndrome	先 HC 20 mg/day → 3-7 天後 LT4 1.6 μg/kg/day；後續加 estrogen 替代；MRI confirm empty sella
2	45 歲男性 acromegaly suspicion，IGF-1 580、隨機 GH 8.5、MRI 1.6 cm macroadenoma	IGF-1 高 + OGTT-GH nadir > 0.4 + macroadenoma	Acromegaly（GH-secreting macroadenoma）	trans-sphenoidal 手術首選 → 殘餘以 octreotide LAR 20 mg q4w → 失敗試 pegvisomant 或 pasireotide
3	35 歲女 cushingoid features + HTN + 高血糖 + 中央肥胖；24h UFC 5×ULN、1 mg overnight DST 不抑、late-night salivary cortisol 高、ACTH 60 pg/mL、8 mg dex 抑制 60% + CRH stim ACTH ↑ 70%、MRI 6 mm pituitary microadenoma	確認 hypercortisolism → ACTH-dep → pituitary（dex 抑制 + CRH ↑）	Cushing disease	trans-sphenoidal 首選；殘餘失敗 → osilodrostat / metyrapone / mifepristone / pasireotide / 雙側 adrenalectomy（注意 Nelson syndrome）
4	65 歲男性意外頭 MRI 見 1.2 cm non-enhancing pituitary lesion，無視野缺損、無頭痛、cortisol/IGF-1/TSH/PRL/LH-FSH 全正常	Incidental microadenoma + 無 hormone hyper + 無 mass effect	Non-functioning pituitary incidentaloma	觀察：1-3 月、6 月、12 月 follow MRI；之後 q1y × 3y；無變化可拉長
5	17 歲男性身高 –2.8 SD + Tanner I + anosmia + MRI 見嗅球缺失，LH 0.5、FSH 0.8、T 60、睪丸 3 mL	IHH + anosmia + 嗅球缺失 = Kallmann	Kallmann syndrome（ANOS1 / KAL1, X-linked）	男性化方案：T enanthate 50-100 mg IM q4w 起、漸增；fertility 期改 hCG ± FSH（pulsatile GnRH if 可用）
6	62 歲男 acromegaly 30 年術後 IGF-1 仍 380（ULN 200）、MRI 殘餘右 cavernous invasion、BMI 32 + T2DM on metformin	術後 biochemically active acromegaly + DM	Persistent acromegaly post-op	First-line SRL（octreotide LAR 或 lanreotide）；避 pasireotide（DM 惡化）；SRL 失敗加 pegvisomant；最後 RT
7	38 歲女突發劇烈頭痛 + 雙顳側視野缺損 + 眼瞼下垂（CN III）+ 意識輕度混亂 + 血壓低、Na 128	三聯：頭痛 + 視野 + 眼肌麻痺 + AI + macroadenoma history	Pituitary apoplexy	IV HC 100 mg stat + IV fluid + MRI + 神外會診；視 clinical course 決定 72h 內是否手術；70% 視力可恢復

6.8 🌟 8 Pearls（垂體生理 + 評估的考試陷阱與精準決策）

替代順序倒一格 = adrenal crisis：永遠 HC → LT4 → Sex → GH → DDAVP；central AI + central hypothyroid 同時存在時，先 LT4 會加速 cortisol clearance 觸發 crisis。fellow oral 經典題「panhypopituitarism 病人您先給什麼？」答案永遠是 HC。
Central hypothyroidism 不能用 TSH 監測：因為 TSH 本身受損；改用 fT4 上半段 normal（mid-upper normal）為目標；起始 LT4 1.6 μg/kg/day（老年 + CAD 從 25-50 μg 起 titrate）。
OGTT-GH nadir < 0.4 是現代 cut-off（第三代 ultrasensitive assay）；舊 < 1.0 已過時；女性 / 青少年 / DM / 肝腎病可偽陽性；女性口服 estrogen 會 ↓ hepatic IGF-1 → IGF-1 可不高（acromegaly 在女性的隱形題）。
Cosyntropin 250 μg test cut-off 30/60 min cortisol < 18 μg/dL（500 nmol/L）= AI；1 μg low-dose 對 mild central AI 敏感度更高但 specificity 較低；急性 AI（< 4-6 週）腎上腺尚未萎縮 → cosyntropin 可能偽陰性 → 此時 ITT 或 metyrapone 更可靠。
ITT 禁忌三族群：① CAD / CHF、② seizure disorder、③ 老年（> 65-70）；改用 glucagon stim 或 macimorelin（2017 FDA，僅 adult GHD，不評 cortisol）。
Stress dose steroid 三段：minor surgery（25 mg HC × 1 day）/ moderate（50-75 mg/day × 1-2 day）/ major（pituitary, abdominal）= 100-150 mg/day × 2-3 day → taper；術後 4-8 週重評估 cortisol axis（不要立即停）。
Lymphocytic vs ICI hypophysitis 鑑別：lymphocytic = 孕產期女性 + diffuse 增大 + stalk thickening + ACTH 先損 + 對 steroid 反應；ICI = 多軸快速 onset + permanent + 不必停 ICI；ipilimumab > PD-1 > combo。
Pituitary apoplexy 急症處置鐵律：IV HC 100 mg stat + IV fluid → MRI → 神外會診；不要為了等 lab 確認 AI 而延遲 HC；72 hr 內決定手術；70% 最終恢復視力。Apoplexy 可在 baseline 正常垂體（妊娠、抗凝、HTN crisis）發生，不一定有 known macroadenoma。

6.9 🔗 Cross-ref to Other Chapters

連到的章節	對位的內容
Ch 5（Neuroendocrinology）	下視丘 -垂體 portal system；GHRH/SRIF、TRH、CRH、GnRH、DA tonic 抑制 — 是 Ch 6 「stalk effect ↑ PRL 而其他下降」的機制 prerequisite
Ch 7（Pituitary Adenomas）	Microadenoma vs macroadenoma 分類、Knosp 分級 cavernous invasion、trans-sphenoidal 手術；Ch 6 是病生理 + 評估、Ch 7 是手術 + RT + 醫療決策
Ch 8（Posterior Pituitary Disorders）	AVP / oxytocin、central DI vs nephrogenic DI、SIADH；Ch 6 後葉部分概略提及，Ch 8 細談 desmopressin、water deprivation test
Ch 9（Thyroid Pathophysiology）	TSH-FT4 軸；Ch 6 的 central hypothyroidism / TSH-oma 對位 Ch 9 + Ch 11 的 primary thyroid disease
Ch 11（Hypothyroid + Thyroiditis）	LT4 weight-based 1.6 μg/kg/day 老年 / CAD titration；central vs primary 的監測差異（fT4 vs TSH）
Ch 13（Adrenal Cortex）	Cosyntropin 250/1 μg test、metyrapone、cortisol day curve；Ch 6 central AI vs Ch 13 primary AI 鑑別
Ch 14（Endocrine Hypertension）	Cushing syndrome 高血壓 + 低鉀 mineralocorticoid effect；ectopic ACTH 嚴重低鉀
Ch 15（Female Reproductive Axis）	Central hypogonadism 女性表現（amenorrhea、infertility）；arcuate KNDy / GnRH pulse
Ch 17（Testes）	Central hypogonadism 男性表現；T enanthate / hCG / pulsatile GnRH; Kallmann fertility induction
Ch 19（Endocrine Changes Pregnancy）	Lactotroph hyperplasia 12 mm；GH-V 胎盤；Sheehan syndrome；lymphocytic hypophysitis 在孕產期
Ch 22（Growth in Children）	Childhood GHD 診斷（2 stim test + 身高 < -2.5 SD）；somatropin 0.025-0.05 mg/kg/day
Ch 23（Puberty）	IHH / Kallmann ANOS1 / GnRHR / KISS1R / TAC3；puberty induction protocol
Ch 26（Endocrine Aging）	Adult GHD 在老年的考量；ITT 老年禁忌；macimorelin 替代
Ch 42（MEN syndromes）	MEN1：pituitary adenoma（PRL 最常見）+ parathyroid + pancreatic NET；MEN4 罕見；Carney 複合症
Ch 43（Neuroendocrine Tumors）	Ectopic ACTH（small cell lung、bronchial carcinoid、pancreatic NET、MTC、pheochromocytoma）；ectopic GHRH 罕見

6.10 📌 必背數字總表（章末整理 ~ 50 條）

國考 / fellow 考試前一週 reading list — 全章必背數字、cut-off、劑量一次到位。

6.10.1 前葉 5 cell types + hormones

細胞類型	佔前葉比例	染色	主要轉錄因子	分泌激素
Somatotroph	40-50%	嗜酸（acidophilic）	POU1F1（PIT1）	GH
Lactotroph	15-25%	嗜酸	POU1F1	PRL
Corticotroph	10-20%	嗜鹼（basophilic）	TBX19（TPIT）	ACTH（POMC-derived）
Thyrotroph	3-5%	嗜鹼	POU1F1 + GATA2	TSH
Gonadotroph	10-15%	嗜鹼	SF1（NR5A1）+ DAX1	LH + FSH

6.10.2 垂體解剖與發育

主題	數字 / 關鍵
正常垂體重量	~ 500 mg（女性大 20%）
孕期垂體重量	可增至 ~ 1 g（lactotroph hyperplasia）
孕期垂體高度可達	10-12 mm（產後退）
前葉胚胎起源	Rathke pouch（口咽外胚層）
後葉胚胎起源	神經外胚層（第三腦室下降）
Pharyngeal pituitary 殘留率	~ 5% 成人 autopsy
CPHD 最常見基因	PROP1（30-50%）
CPHD 缺失順序（PROP1）	GH → TSH → PRL → LH/FSH → ACTH

6.10.3 Cortisol Axis 評估

檢查 / 藥物	劑量 / cut-off
Cosyntropin 標準 dose	250 μg IV/IM，30/60 min cortisol
Cosyntropin 標準 dose cut-off	30/60 min cortisol < 18 μg/dL（500 nmol/L）= AI
Cosyntropin 低劑量	1 μg IV（mild central AI 敏感度 ↑、specificity ↓）
急性 AI（< 4-6 週）cosyntropin	可能偽陰性（adrenal 尚未萎縮）→ ITT 或 metyrapone
Insulin tolerance test（ITT）	regular insulin 0.1-0.15 U/kg IV，target glucose < 40 mg/dL
ITT cortisol cut-off（normal）	peak cortisol ≥ 18-20 μg/dL
ITT GH cut-off（normal adult）	peak GH ≥ 5 ng/mL（adult GHD if < 3）
ITT 禁忌	CAD / CHF、seizure、老年（> 65-70）、嚴重 baseline AI
Overnight 1 mg DST	晚 11pm 1 mg dexamethasone → 早 8am cortisol
Overnight DST cortisol cut-off	< 1.8 μg/dL（50 nmol/L）= 正常；> 1.8 = 不抑制（hypercortisolism）
24-hr UFC cut-off	> 3-4× ULN 高度懷疑 Cushing syndrome
8 mg dexamethasone (high-dose) suppression	抑制 > 50% + CRH stim ACTH ↑ > 50% → Cushing disease；ectopic 多無抑無反應
IPSS（inferior petrosal sinus sampling）	central:peripheral ACTH ratio > 2 baseline / > 3 post-CRH = Cushing disease
8 am ACTH 區分	< 5 pg/mL → adrenal；≥ 20 → ACTH-dependent

6.10.4 GH Axis 評估

主題	數字 / cut-off
OGTT-GH nadir cut-off（acromegaly）	nadir < 0.4 ng/mL = 正常（第三代 assay）；舊 < 1.0 已過時
OGTT 偽陽性族群	女性 / 青少年 / DM / 肝硬化 / 嚴重肝腎病
口服 estrogen 對 IGF-1	↓ hepatic IGF-1 generation（acromegaly 在女性 IGF-1 可不高）
IGF-1 age-matched 解讀	必須用 age- and sex-matched 範圍（IGF-1 隨年齡 ↓）
Adult GHD 不需 stim	≥ 3 軸缺失 + IGF-1 低 → 可診不 stim
Macimorelin stim 劑量 / cut-off	口服 0.5 mg/kg，30/45/60/90 min GH，peak < 2.8 ng/mL = adult GHD
Glucagon stim 劑量	IM glucagon 1 mg（> 90 kg → 1.5 mg），0/30/60/90/120/150/180 min GH
Childhood GHD 診斷	2 個 provocative tests 失敗（clonidine / arginine / glucagon / ITT）+ 身高 < -2.5 SD + 生長速度差
Somatropin 兒童起始	0.025-0.05 mg/kg/day SC
Somatropin 成人起始	0.1-0.3 mg/day SC，依 IGF-1 mid-upper normal titrate

6.10.5 TSH / Thyroid Axis 評估與替代

主題	數字
Central hypothyroidism 監測指標	fT4（不能用 TSH），目標 mid-upper normal
LT4 weight-based 起始	1.6 μg/kg/day（成人健康）；老年 / CAD 從 25-50 μg 起 titrate
TSH-oma vs RTH α-SU/TSH ratio	TSH-oma > 1 支持；RTH 通常 ≤ 1
TSH-oma TRH stim 反應	flat（無 TSH ↑ 反應）
TSH-oma 治療首選	SRL（多數 SSTR2+）＋手術

6.10.6 LH/FSH / Sex steroids

主題	數字
Central hypogonadism 男性 T 起始	T enanthate / cypionate 50-100 mg IM q4w 起，漸增至 100-200 mg q2-4w
Fertility induction 男性	hCG 1500-2000 IU SC 3×/wk（± FSH or hMG）；pulsatile GnRH（少用）
Kallmann 經典基因	X-linked ANOS1（KAL1）；其他 FGFR1, PROKR2, CHD7
Adult-onset hypogonadism cut-off T	morning total T < 264 ng/dL（× 2 次）

6.10.7 PRL 與 Prolactinoma

主題	數字
Stalk effect PRL 範圍	通常 25-150 ng/mL（多 < 200）
Macroprolactinoma PRL	多 > 200，常 > 500-1000 ng/mL
Hook effect 警示 PRL	大 macroadenoma 但 PRL「正常」→ 1:100 dilution 重測
Cabergoline 起始 / max	0.25 mg 2×/wk → 多數 0.5-3 mg/wk；max 案例 7 mg/wk
停 cabergoline 試驗條件	治療 ≥ 2 年 + PRL 穩定正常 + tumor < 10 mm + 無 cavernous invasion
孕期 PRL 生理 ↑	200-400 ng/mL；不例行測 PRL，看視野 + 症狀

6.10.8 Hormone Replacement / Stress dose

主題	劑量
HC maintenance dose	15-25 mg/day（典型 10-5-5 或 10-5-0 split）
Prednisone 等效 maintenance	~ 5 mg/day（HC 20 mg ≈ pred 5 mg ≈ dex 0.5 mg）
Stress dose minor surgery	HC 25 mg × 1 day
Stress dose moderate	HC 50-75 mg/day × 1-2 day
Stress dose major（pituitary, abdominal）	HC 100-150 mg/day × 2-3 day → taper
術後 cortisol axis 重評估	4-8 週後 cosyntropin 250 μg test
Apoplexy 緊急 HC	IV HC 100 mg stat → 50-100 mg q6-8h
替代順序鐵律	HC → LT4 → Sex → GH → DDAVP（不可倒）
DDAVP 起始	0.1-0.2 mg PO bid 或 10 μg IN qhs，依 Na + 尿量 titrate

6.10.9 Pituitary Tumor Imaging / Surgery

主題	數字
Microadenoma vs macroadenoma 分界	10 mm
MRI 為 imaging gold standard	3T thin-slice dynamic + contrast；微腺瘤敏感度 ↑
Knosp 分級 cavernous invasion 切點	Knosp 3-4 = cavernous invasion；手術完全切除率 ↓
Apoplexy 手術時機	72 hr 內（視 clinical course 決定）
Apoplexy 視力恢復率	~ 70%
Bilateral adrenalectomy 後 Nelson syndrome	10-30%（corticotroph 失 feedback 增生）

6.10.10 ICI hypophysitis（新時代內分泌急症）

主題	數字
Ipilimumab（CTLA-4）發生率	5-15%
PD-1（nivolumab/pembrolizumab）發生率	< 1%
Combo（ipi+nivo）發生率	18-25%
Ipilimumab onset 中位	9 週（4-12 週）
PD-1 onset 中位	12-26 週
Hormone deficiency permanence	多 permanent（與其他 irAE 不同）
是否需停 ICI	多數不必停（physiologic replacement 即可）

Chapter 6 Pituitary Physiology and Diagnostic Evaluation 交付完成（含 Phase 4 retrofit：Q21-25 + 7 Cases + 8 Pearls + Cross-ref + 必背數字總表 ~50 條）。下一 session：Ch 7-9 Pituitary Tumors / Adenomas（老闆指示 clear 後批次跑）。

6 Chapter 6 — Pituitary Physiology and Diagnostic Evaluation（垂體生理與診斷評估）

6.1 🔥 1-Page Summary（10 大核心重點）

6.2 📘 Detail

6.2.1 6.1 Anatomy, Development, Transcription Factors（解剖、發育、轉錄因子）

6.2.1.1 6.1.1 解剖回顧（與 Ch 5 3.1 互補）

6.2.1.2 6.1.2 Pituitary Development — Rathke Pouch 級聯

6.2.1.3 6.1.3 Transcription Factor 級聯（Fellow 考試最常考）

6.2.1.4 6.1.4 臨床對應：CPHD 基因診斷（Combined Pituitary Hormone Deficiency）

6.2.1.5 6.1.5 Pituitary Stem Cells（近年新觀念）

6.2.1.6 6.1.6 Pituitary Control — 三層控制（Three Tiers of Regulation）

6.2.1.7 MEMO 口訣

6.2.2 6.2 Prolactin（PRL）與 Prolactinoma

6.2.2.1 6.2.1 PRL 結構與受體

6.2.2.2 6.2.2 PRL 生理功能

6.2.2.3 6.2.3 PRL 測定與 Pitfalls

6.2.2.4 6.2.4 Hyperprolactinemia DDx（Ch 5 已覆蓋，此處表格化 refresher）

6.2.2.5 6.2.5 Prolactinoma 分類與治療（重點展開）

6.2.2.6 6.2.6 Prolactinoma 與孕期（考試熱）

6.2.2.7 6.2.7 Hypoprolactinemia（極罕見）

6.2.2.8 MEMO 口訣

6.2.3 6.3 Growth Hormone（GH）軸 — Acromegaly & GHD

6.2.3.1 6.3.1 GH 結構、訊號、週邊效應

6.2.3.2 6.3.2 Acromegaly（成人）/ Gigantism（孩子，骨骺未閉）

6.2.3.3 6.3.3 Acromegaly 診斷

6.2.3.4 6.3.4 Acromegaly 治療階梯（台灣 perspective）

6.2.3.5 6.3.5 Gigantism（孩子 / 青少年）

6.2.3.6 6.3.6 Adult GHD（成人生長激素缺失）

6.2.3.7 6.3.7 Childhood GHD

6.2.3.8 MEMO 口訣

6.2.4 6.4 ACTH / HPA 軸 — Cushing Disease & Central AI

6.2.4.1 6.4.1 POMC 基因與分子產物

6.2.4.2 6.4.2 ACTH 結構與作用

6.2.4.3 6.4.3 ACTH 分泌調控

6.2.4.4 6.4.4 Cushing Syndrome 診斷流程（詳盡版）

6.2.4.5 6.4.5 Cushing Disease 治療

6.2.4.6 6.4.6 Central（Secondary）Adrenal Insufficiency

6.2.4.7 MEMO 口訣

6.2.5 6.5 Gonadotropins（LH/FSH）— Central Hypogonadism & Gonadotroph Adenoma

6.2.5.1 6.5.1 Gonadotroph 與 LH/FSH 分子

6.2.5.2 6.5.2 臨床評估

6.2.5.3 6.5.3 Central Hypogonadism 原因（快速 review，Ch 5 已詳）

6.2.5.4 6.5.4 Gonadotroph Adenoma / “Silent” Gonadotroph / NFPA

6.2.5.5 6.5.5 Gonadotropin Replacement 與生育

6.2.5.6 MEMO 口訣

6.2.6 6.6 TSH / HPT 軸垂體端 — TSH-oma & Central Hypothyroidism

6.2.6.1 6.6.1 Thyrotroph 與 TSH 分子

6.2.6.2 6.6.2 調控（refresher from Ch 5）

6.2.6.3 6.6.3 TSH-secreting Pituitary Adenoma（TSH-oma）

6.2.6.4 6.6.4 Central Hypothyroidism 診斷與治療

6.2.6.5 6.6.5 IGSF1 Deficiency（考試熱點）

6.2.6.6 MEMO 口訣

6.2.7 6.7 Hypopituitarism — Developmental / Genetic / Acquired Causes + 急症

6.2.7.1 6.7.1 Developmental Disorders

6.2.7.2 6.7.2 Heritable Causes（快速索引，細節 Ch 6 6.1.4 已覆蓋）

6.2.7.3 6.7.3 Acquired Causes（臨床最常見）

6.2.7.4 6.7.4 Pituitary Apoplexy（垂體梗塞 / 出血）— 急症

6.2.7.5 6.7.5 Empty Sella Syndrome

6.2.7.6 6.7.6 Hypopituitarism 替代 — Sequence & Principles

6.2.7.7 6.7.7 特殊情境整理

6.2.7.8 MEMO 口訣

6.3 🎯 Chapter 6 Self-test（章末 20 題整合測驗）

6.3.1 📋 Self-test 答案與解析（詳解）

6.4 📚 本章核心 Take-Home Points

6.5 📌 章末 checklist

6.6 🎯 Retrofit Self-test（Q21–Q25 進階整合題）

6.7 🎯 隨堂 7 Cases 整合表

6.8 🌟 8 Pearls（垂體生理 + 評估的考試陷阱與精準決策）

6.9 🔗 Cross-ref to Other Chapters

6.10 📌 必背數字總表（章末整理 ~ 50 條）

6.10.1 前葉 5 cell types + hormones

6.10.2 垂體解剖與發育

6.10.3 Cortisol Axis 評估

6.10.4 GH Axis 評估

6.10.5 TSH / Thyroid Axis 評估與替代

6.10.6 LH/FSH / Sex steroids

6.10.7 PRL 與 Prolactinoma

6.10.8 Hormone Replacement / Stress dose

6.10.9 Pituitary Tumor Imaging / Surgery

6.10.10 ICI hypophysitis（新時代內分泌急症）