26 Chapter 26 — Endocrine Function and Aging（內分泌與老化）

本章定位：Section VI C「Adulthood」的老化主題章。Williams 15e 原文 4,164 行。整章把「老化」拆成幾個層面整合：（1）Hallmarks of Aging——López-Otín 2013 提出 9 條，2023 年 update 為 12 條；（2）各內分泌軸的老化模式——GH/IGF-1 「somatopause（生長激素停經）」、男性 「andropause/late-onset hypogonadism（晚發型性腺功能低下）」、女性 menopause、腎上腺 「adrenopause」（DHEA）、甲狀腺老化、葡萄糖-胰島素 senescence、cortisol 日夜節律鈍化；（3）治療爭議——HRT 從 WHI 2002 重挫到 2017 timing reanalysis 再到 2024 NAMS/IMS/ES 的「window of opportunity（治療之窗）」復興；TRAVERSE 2023 NEJM TRT 在老年男性的安全性；DHEA RCT meta；GH Rudman 1990 NEJM 與後續 ES guideline 反對 routine 用於老化；（4）老年症候群——Frailty Fried 5 條、Sarcopenia EWGSOP2 / AWGS 2019 / FNIH SCWD；（5）Inflammaging + senolytics——IL-6/SASP、senolytic drugs（dasatinib + quercetin、fisetin、navitoclax）；（6）長壽基因機制詳述——IGF1R、FOXO3、Klotho、SIRT 1-7、TP53、APOE；Centenarian phenotypes；Laron syndrome 厄瓜多 cohort；（7）Caloric Restriction CALERIE trial、Mediterranean diet PREDIMED、Metformin TAME RCT 2025-2030、Rapamycin/mTOR、GLP-1 RA 在老化的角色；（8）老人 hypothyroid 治療爭議（TRUST、IEMO80+、ESTHER trials）。Fellow 考題佔 ~5-7%，高命中率區包括：andropause/LOH 診斷、TRAVERSE 結論、HRT window、DHEA evidence、frailty Fried、sarcopenia 治療、IGF-1 longevity tradeoff、senolytics、老人 subclinical hypothyroid。

與其他章節 cross-ref： - Ch 17 The Testes — TRAVERSE 2023 / TRT 製劑 / hypogonadism 診斷 - Ch 15 Female Reproductive Axis — menopause / HRT 詳細 / WHI sub-analysis - Ch 22 Growth — GH/IGF-1 軸基礎 + somatopause - Ch 13 Adrenal Cortex — 腎上腺老化 / Cushing - Ch 11 Hypothyroidism + Thyroiditis — 老人 subclinical hypothyroid 爭議 - Ch 27 Mineral Metabolism — 老化引起的次發性副甲狀腺亢進 - Ch 29 Osteoporosis — 骨骼老化 - Ch 34 Diabetes — T2DM 老化

2023-2025 關鍵更新： - TRAVERSE trial 2023 NEJM 389:107（Lincoff AM 等）— 5,246 名 45-80 歲、性腺功能低下且有心血管風險的男性，TRT vs placebo 的主要心血管事件（MACE）非劣效（HR 0.96）；正式終結 FDA 2015 心血管警語；但 PE（0.9% vs 0.5%）、心房顫動（3.5% vs 2.4%）、急性腎傷害（2.3% vs 1.5%）仍稍高 - 2024 NAMS / IMS / Endocrine Society HRT 共識更新：< 60 歲或停經 < 10 年的健康停經婦女 + vasomotor 症狀可使用 HRT；強化「window of opportunity（治療之窗）」；經皮 estradiol 貼片 VTE 風險最低；bioidentical 與標準 HRT 安全性相同 - 2023 KEEPS 5 年追蹤：證實「停經 36 個月內開始 HRT」對心血管中性 / 部分 benefit；年輕族群沒有看到乳癌訊號 - 2023 ELITE 追蹤：口服 estradiol 在停經 < 6 年使用 → 動脈硬化進展較慢；停經 > 10 年 → 沒有效益（再次驗證 window 概念） - Romosozumab + zoledronate 序列治療用於高骨折風險老人骨鬆 - Senolytic drugs 持續發展：dasatinib + quercetin（Mayo Clinic）、fisetin、navitoclax（BCL-2 抑制劑）— 動物 / pre-clinical 數據強，早期 phase 2-3 試驗進行中；2024 仍屬實驗階段，FDA 尚未核准任何 senolytic 用於老化適應症 - Metformin TAME（Targeting Aging with Metformin） RCT 預計 2025-2030 出結果；測試 metformin 是否能延緩多重共病；觀察數據顯示糖尿病患者用 metformin 者有較低的癌症 + 死亡率 - Klotho 抗老化荷爾蒙：Klotho 低 → 慢性腎臟病 + 血管老化加速；KL gene polymorphism 與長壽有關 - FOXO3 跨族群長壽關聯最 robust；機制是抗壓 + 自噬 + 凋亡調控 - GLP-1 RA 觀察數據顯示 MACE benefit + 體重 + 部分認知效益；2024-2025 年抗老化角色研究擴展中 - GH 用於健康老化：2024 內分泌學會立場仍是不建議；只給有正式診斷的成人型 GHD（生長激素缺乏） - 老人 subclinical hypothyroid：TRUST 2017 + IEMO80+ 2018 + ESTHER 2017 多份 RCT 顯示 levothyroxine 對老人的輕度 subclinical hypothyroid 沒有死亡率 / 生活品質 benefit；2024 ES guideline 對 > 65 歲多採個別化判斷 - Caloric Restriction：CALERIE phase 2 試驗顯示 25% 熱量限制 × 2 年，代謝指標改善 + 生物年齡（biological age）放慢；人體長壽效益尚未直接證實，但機轉 robust - 地中海飲食（PREDIMED 2013）：心血管 + 認知效益；近期部分隨機分派議題曾被撤稿，但整體證據仍強

26.1 🔥 1-Page Summary（15 大核心重點）

1. Hallmarks of Aging — 2023 更新版 12 條（López-Otín 2013 → 2023 Cell update）：

12 個細胞層級的老化標記：
1. Genomic instability（基因體不穩定）         7. Cellular senescence（細胞老化 / 凋亡停滯）
2. Telomere attrition（端粒磨損）              8. Stem cell exhaustion（幹細胞耗竭）
3. Epigenetic alterations（表觀遺傳改變）       9. Altered intercellular communication（細胞間訊號異常）
4. Loss of proteostasis（蛋白質恆定喪失）      10. Disabled macroautophagy（自噬失能，2023 新增）
5. Disabled nutrient sensing（營養感知失能）   11. Chronic inflammation 「inflammaging」（慢性發炎，2023 新增）
6. Mitochondrial dysfunction（粒線體失能）     12. Dysbiosis（菌叢失衡，2023 新增）

與內分泌的連動： - 營養感知：IGF-1 / insulin / mTOR / AMPK 軸的老化失調（熱量限制模擬劑就是針對這條） - 細胞老化：senescent cell 不再分裂、也不死亡，但會持續釋放 SASP（senescence-associated secretory phenotype，包含 IL-6、IL-8、MMPs、TGF-β）→ 推動 inflammaging - 細胞間溝通：荷爾蒙訊號傳遞老化（受體去敏感化、後受體訊號改變） - 發炎：慢性低度 IL-6 / TNF-α / CRP 上升 → 推動 frailty / sarcopenia / 動脈粥樣硬化 / 失智 / 癌症 - 菌叢失衡：腸道菌相影響膽汁酸代謝、SCFA、免疫程式設計（Akkermansia 在老人常常不足）

2. 各內分泌軸老化模式對照：

軸 命名 老化變化 是否 universal
GH / IGF-1 Somatopause GH 脈衝下降（每 10 年約減 14%）+ IGF-1 下降 + somatostatin tone 上升 + 體脂肪上升 → 游離脂肪酸抑制 GH 普遍但速率個別差異
腎上腺 androgen DHEA-S Adrenopause 25 歲 peak → 70 歲降 80%（老化中最劇烈的荷爾蒙變化）；zona reticularis（網狀帶）萎縮 普遍且劇烈
Cortisol — 日夜節律變平（晚間 cortisol 上升）；對壓力反應變大；HPA 軸過度活化；CBG 緩慢上升 普遍但個別差異大
Aldosterone — 輕度下降；renin 反應變慢 輕度
男性 testosterone Andropause / LOH 40 歲後每年約降 1-2% + SHBG 上升 → free T 降得更明顯 變動的，並非 universal（與 menopause 顯著不同）
女性 estrogen Menopause 突然 + 普遍下降，中位 51 歲；前期 perimenopause 持續 4-8 年 普遍且突然
Thyroid（TSH） — TSH 緩慢上升（老人 4-7 多視為正常）；T4 穩定；T3 部分下降（borderline low T3 syndrome） 變動
Glucose-insulin — 胰島素敏感性下降（周邊肌肉阻抗）+ β-cell 功能下降 → IGT / T2DM 風險上升 普遍，但生活型態可調控
Calcium / 維生素 D — 1,25-(OH)₂D 下降（腎臟 1α-hydroxylase 老化）+ 皮膚合成下降 → 次發性 HPT + 骨流失 普遍
松果體 melatonin — 夜間高峰下降 + 振幅變平 → 睡眠片段化 普遍
Vasopressin — 反應略增；敏感度下降 → 老人輕度低鈉血症變多 變動
Ghrelin / leptin — 「老人厭食症」— 部分 ghrelin / leptin 失衡 + 中樞反應變鈍 變動

3. Somatopause（生長激素停經）詳述：

  • GH 脈衝（主要在夜間）的振幅 + 頻率隨年齡下降，每 10 年約降 14%
  • 肝臟 IGF-1 產量也對應下降
  • 身體組成變化：
    • 肌肉量下降（這也是 sarcopenia 的底層原因之一）
    • 脂肪量上升（特別是內臟脂肪）
    • 骨密度緩慢下降
    • 皮膚變薄、皺紋增加、膠原含量下降

GH 用於健康老化 — 爭議：

1990 年 Rudman NEJM 經典 trial： - 21 名 61-81 歲、IGF-1 偏低的男性 - GH 0.03 mg/kg 每週 3 次 × 6 個月 - 結果：肌肉量上升 8.8%、脂肪下降 14.4%、皮膚厚度上升 7.1%

後續 meta-analyses（2007 Liu 等 Annals Int Med + 多份追蹤）： - 身體組成有適度改善 - 副作用顯著：水腫、關節痛、腕隧道症候群、胰島素阻抗、男性女乳症 - 死亡率 / 功能改善：多份 meta-analysis 顯示中性，甚至略升 - 理論上的癌症風險（IGF-1 上升與上皮型癌症相關）

2024 內分泌學會立場： - 健康老化的成人不建議用 GH - 只給有正式診斷的成人型生長激素缺乏（GHD）：下視丘 / 腦下垂體疾病 + provocative test 失敗 + IGF-1 偏低 + 有症狀 - 成人 GHD 診斷工具： - 胰島素耐性試驗（ITT，黃金標準）GH peak < 5.1 ng/mL - GHRH + arginine 試驗 peak < 4.1 ng/mL - Glucagon 試驗 peak < 3.0 ng/mL

4. Andropause / 晚發型性腺功能低下（LOH）（cross-ref Ch 17）：

  • 不是 universal age-related drop（與 menopause 突然且普遍不同）
  • 40 歲後每年約降 1-2%；個別差異很大
  • 診斷（2024 內分泌學會）：
    • 早晨 total T < 264 ng/dL，至少兩次不同日抽 + 臨床症狀（≥ 3 個性方面症狀：libido 下降、ED、晨勃下降）
    • SHBG 異常（肥胖 / 老化）→ 必須加測 free T 或 bioavailable T
    • 加做 LH、FSH、prolactin、SHBG、ferritin（排除 hemochromatosis）、E2
    • Secondary hypogonadism → 腦下垂體 MRI + Kallmann / CHH 基因檢測
    • Primary → karyotype（排除 Klinefelter）+ 精液分析

Functional vs Organic LOH 區別： - Functional（功能性）：肥胖 + 睡眠呼吸中止症 + 慢性病造成 → 减重 / OSA 治療後 T 可能恢復 - Organic（器質性）：睪丸衰竭 / 腦下垂體病變 → 不可逆

TRAVERSE 2023 trial（NEJM 389:107）詳細： - 對象 N = 5,246 名 45-80 歲男性 + 低 T（< 300 ng/dL 或 free T < 100 pg/mL）+ 有心血管風險 - TRT vs placebo - 主要 outcome：MACE（心血管死亡、非致命 MI、非致命 stroke） - HR 0.96（95% CI 0.78-1.17）— 非劣效 - 次要安全訊號仍升： - 肺栓塞 PE（0.9% vs 0.5%，HR 1.85） - 心房顫動 AF（3.5% vs 2.4%，HR 1.50） - 急性腎傷害 AKI（2.3% vs 1.5%） - 臨床意義：終結 FDA 2015 CV 警語；但要告知病患上述風險；採共同決策（shared decision making）

5. Menopause + HRT — 治療之窗（window of opportunity）（cross-ref Ch 15）：

  • 中位年齡 51 歲；停經前期（perimenopause）持續 4-8 年
  • Vasomotor 症狀（潮熱、夜汗）出現於 75-80% 婦女，明顯困擾的有 25%；持續 7-10 年
  • 生殖泌尿道停經症候群（GSM） 在後期持續存在

HRT 歷史 + 典範轉移：

WHI 2002（Women’s Health Initiative）： - Premarin（CEE）+ MPA arm 提早中止 - 整體乳癌 + 心血管事件增加 - HRT 處方量大跌（美國驟降 80%） - 後續導致 vasomotor + GSM 治療嚴重不足

WHI 次分析（2007 起）： - 以年齡分層發現：< 60 歲或停經 < 10 年 = 心血管中性甚至 benefit；> 60 歲或停經 > 10 年 = harmful - 不同 HRT 製劑：經皮 estradiol vs 口服 CEE 的 VTE 風險不同

KEEPS（2023 5 年追蹤）： - 停經 ≤ 36 個月內開始 - 口服 CEE vs 經皮 estradiol vs placebo - 5 年心血管中性；年輕族群沒有乳癌訊號

ELITE（2023 追蹤）： - 口服 estradiol，停經 < 6 年用 → 動脈硬化進展較慢 - 停經 > 10 年用 → 沒有效益甚至部分傷害

2024 NAMS / IMS / ES 共識： - 健康 < 60 歲或停經 < 10 年 + 有症狀 → HRT 可使用 5-10 年 - 經皮 estradiol 貼片 VTE / 代謝影響最低 — 高風險首選 - Bioidentical（與內源性同分子結構）安全性與標準 HRT 相同 - 無症狀 / 純為預防 → 不建議用 HRT - VTE / 乳癌 / 不穩定 CHD 病史 → 禁忌

6. Adrenopause + DHEA：

  • DHEA-S 從 25 歲 peak → 70 歲降 80%（老化中最劇烈的荷爾蒙變化）
  • 機制：zona reticularis（DHEA 分泌層）逐步萎縮；zona fasciculata（cortisol 分泌層）保留較完整
  • ACTH 正常或偏升（代償性）
  • Aldosterone 部分降

DHEA 補充的證據：

多份 RCT（Baulieu DHEAge Study 2000+、Mayo MERIT 2006 等）： - 情緒 / 幸福感：少部分人有適度改善，多數人沒效 - 性功能：停經後婦女 + 腎上腺功能不足婦女有適度改善 - 身體組成：多半沒效 - 骨密度：多半沒效 - 認知：多半沒效 - 心血管：沒效 - 腎上腺功能不足婦女（如 Addison’s disease）：DHEA 補充對性慾 + 幸福感有適度 benefit（內分泌學會有限度建議）

2024 內分泌學會立場： - 健康老化的人不建議例行 DHEA 補充 - 腎上腺功能不足的女性可個別考慮 - 副作用：痤瘡、多毛、肝指數上升、SHBG 抑制相關效應

7. Frailty 衰弱症 — Fried 表型 2001：

定義：5 條中 ≥ 3 條：

  1. 過去一年內非自願性體重減少 > 10 lbs（4.5 kg）或 > 5% 體重
  2. 自陳疲憊感（CES-D 量表項目）
  3. 無力：握力低於同性別 / BMI 分組四分位最低
    • 男 BMI ≤ 24：≤ 29 kg
    • 男 BMI 24.1-26：≤ 30 kg
    • 男 BMI 26.1-28：≤ 30 kg
    • 男 BMI > 28：≤ 32 kg
    • 女 BMI ≤ 23：≤ 17 kg
    • 女 BMI 23.1-26：≤ 17.3 kg
    • 女 BMI 26.1-29：≤ 18 kg
    • 女 BMI > 29：≤ 21 kg
  4. 走路速度慢：< 0.8 m/s（4-6 m 距離，依性別 / 身高校正）
  5. 身體活動量低：每週熱量消耗低於四分位最低

結果分級： - 0 條 = robust（強健） - 1-2 條 = pre-frail（衰弱前期） - 3 條以上 = frail（衰弱）

衰弱症與下列風險相關： - 跌倒風險上升 - 住院 - 失能 - 死亡率

8. Sarcopenia 肌少症 — EWGSOP2（2018）+ AWGS（2019）+ FNIH SCWD：

EWGSOP2（European Working Group on Sarcopenia in Older People，2018）： - 可能的肌少症（probable）：肌力低 - 確定的肌少症（confirmed）：肌力低 + 肌肉量 / 質量低 - 嚴重肌少症（severe）：肌力低 + 肌肉量低 + 身體表現低

EWGSOP2 切點： - 握力（低）：男 < 27 kg、女 < 16 kg - 椅子起立 5 次：> 15 秒 - 肌肉量（DEXA / BIA / CT）：以身高校正 - 身體表現：步速 < 0.8 m/s、SPPB ≤ 8

AWGS 2019（亞洲肌少症工作組）： - 為亞洲人（體型較小）調整 - 切點較低 - 台灣老人常用此 standard

FNIH SCWD： - 美國的 Sarcopenia 研討會制定 - 切點略不同

內分泌與 sarcopenia 的關聯： - 低 testosterone（男性 LOH）→ 加重 - 低 GH/IGF-1→ 肌肉合成受損 - 維生素 D 缺乏→ 肌肉無力 - 胰島素阻抗→ 肌肉品質下降 - Inflammaging IL-6 / TNF-α→ 肌肉分解 - Cortisol 相對上升→ 肌肉蛋白質分解 - 甲狀腺荷爾蒙：細微改變

治療： - 抗阻力運動= 證據最強 - 足夠蛋白質攝取 1.2-1.5 g/kg/day（老人比年輕人需更多） - 維生素 D 補充 800-2000 IU/d（缺乏者） - 針對特定內分泌病因（已診斷的 hypogonadism + 有症狀 → 個別 TRT；hypothyroid → levothyroxine） - 不建議單純為 sarcopenia 而給 TRT - 抗發炎飲食

9. Inflammaging（老化發炎）+ Senolytics（清除老化細胞藥物）：

Inflammaging（Franceschi 2000 提出）： - 老化過程中的慢性低度發炎 - Markers：IL-6 上升、TNF-α 上升、CRP 上升、纖維蛋白原上升 - 驅動因子： - 老化細胞 → SASP - 粒線體 DAMPs - 腸道菌叢失衡 - 脂肪組織發炎 - 氧化壓力 - 驅動的疾病：心血管、神經退化、癌症、糖尿病、衰弱症、骨鬆

老化細胞（SASP，老化相關分泌表型）： - 細胞停止分裂（不可逆細胞週期 arrest） - 但仍代謝活躍 + 持續分泌： - 促發炎細胞激素（IL-6、IL-8） - 基質金屬蛋白酶（MMPs） - 生長因子（TGF-β） - 活性氧化物質

Senolytic drugs（2024 status）： - Dasatinib + quercetin（Mayo Clinic 團隊） - 原 2015 年 Aging Cell 論文；多份後續試驗 - 在特發性肺纖維化、慢性腎病、衰弱症的 phase 1-2 顯示安全性 + 訊號 - 沒有 FDA 老化適應症 approval - Fisetin（天然黃酮類） - 毒性較低 - Phase 2 試驗進行中 - Navitoclax（BCL-2 抑制劑） - 較強但毒性較大 - 已在癌症適應症被使用 - 間歇給藥組合策略正在發展

重點：動物 / pre-clinical 數據強，早期人體試驗已開始；2024 仍屬實驗階段；FDA 尚未核准任何 senolytic 用於老化適應症；長期安全性還不清楚。

10. 長壽基因 + 百歲人瑞：

長壽關聯最 robust 的基因 / 路徑：

基因 / 路徑 效果 機轉 證據強度
FOXO3 跨族群長壽關聯最 robust 抗壓 + 自噬 + 凋亡調控 + insulin/IGF-1 訊號下游 多族群 cohort 證實（夏威夷日裔、德國、美國、義大利）
IGF1R 變異 IGF-1 訊號減弱 → 延壽（C. elegans daf-2 模型） 較少 IGF-1 訊號 → 較少 mTOR + 較少 DNA 損傷 + 較少癌症 多份 cohort；百歲人瑞中過度代表
APOE APOE2 保護；APOE4 有害（阿茲海默 + 早死） 脂質代謝 + 類澱粉清除 + 神經作用 強且重複驗證
SIRT1-7 NAD 依賴的去乙醯酶；熱量限制模擬劑 代謝 + DNA 修復 + 老化調控 機轉強；人體長壽關聯不一
Klotho（KL） FGF23 共受體 + 抗老化荷爾蒙 多種抗老化機轉；Klotho 低 → 慢性腎病 + 血管老化 強
TP53 腫瘤抑制 + 老化誘發 抑癌 vs 誘發老化的平衡 變異與長壽相關
mTOR pathway mTOR 訊號減弱 → 延壽（rapamycin 動物數據） 蛋白質合成減 + 自噬增 機轉強
AMPK / SIRT1 / NAD+ 熱量限制模擬劑 代謝調控 + 自噬 + 老化 機轉強

百歲人瑞表型： - 人口統計：女性:男性 4:1 + 晚發型疾病 - 「疾病壓縮」（compression of morbidity）：較長時間沒有疾病 + 末期快速死亡（vs 疾病分散全程） - 特定基因型富集：FOXO3 + APOE2 + IGF1R 變異 - 生活型態：適度熱量攝取 + 主動社交參與 + 接近地中海飲食

Laron syndrome（GHR 突變）： - 厄瓜多 cohort 多年追蹤 - GH 受體突變 → 沒有 IGF-1 訊號 - 癌症罕見（IGF-1 驅動的癌症消失） - 糖尿病罕見 - 身高矮 - 長壽不顯著超過正常（死因多為意外或其他原因；不是老化相關死因減少） - 驗證 IGF-1 訊號的「癌症 / 老化 tradeoff」：減 IGF-1 → 抗癌 + 抗 DM 但身高受損

11. 健康老化介入 — 證據強度排序：

強證據：

  1. 熱量限制（CR）/ 間歇性斷食：
    • 動物 CR（齧齒類減 25-40%）→ 壽命延長 30-50%
    • CALERIE 試驗：人類 2 年 25% CR → 代謝指標改善 + 生物年齡放慢（表觀遺傳 clock）
    • 人體長壽效益尚未直接證實，但機轉 robust
    • 風險：肌少症 + 營養缺乏（特別老人）
  2. 運動：
    • 有氧 + 抗阻力→ 強心血管 + 認知 + 抗肌少症
    • 接近地中海地區的活動量 + 結構化運動
  3. 地中海飲食（PREDIMED 2013，2018 因隨機分派議題撤稿後重新發表）：
    • 適度心血管 benefit
    • 認知 benefit 訊號
  4. 戒菸 — 單一可調整風險中影響最強

中等證據：

  1. Statins — 心血管初級預防（老人有 benefit）
  2. Metformin（TAME 2025-2030） — 觀察數據顯示對癌症 + 死亡率有 benefit
  3. GLP-1 RA — 體重 + 心血管 + 部分認知 benefit 訊號

弱 / 實驗階段：

  1. Senolytics — 動物 robust；人類早期 phase
  2. Rapamycin — 動物 robust；人類安全性 / 耐受性顧慮；只有腎臟移植適應症已 approve
  3. NAD 前驅物（NMN、NR） — 早期 phase
  4. Spermidine — 動物數據

不建議用於健康老化：

  1. GH — 風險 > benefit；只給已診斷的 GHD
  2. DHEA 例行使用 — 證據為 null
  3. TRT for「low-normal」T 而沒有 hypogonadism 診斷 — TRAVERSE 2023 + 個別判斷風險
  4. HRT 用於無症狀 / 純預防 — 沒有 benefit；可能有害

12. 老人 subclinical hypothyroid — 治療爭議：

定義：TSH > 上限 + free T4 正常

老人 TSH 參考範圍辯論： - 群體性參考範圍：> 65 歲常見 TSH 4-7 mIU/L - 老人 TSH 4-7 是正常老化還是輕微功能不足？ - 多數內分泌科醫師認為老人輕度上升 + 非特異症狀 vs 橋本氏甲狀腺炎特徵應採個別化判斷

Trial 證據：

TRUST 2017（NEJM）： - N = 737，年齡 ≥ 65 + TSH 4.6-19.9 - Levothyroxine vs placebo × 1 年 - 症狀、生活品質、甲狀腺功能低下相關 outcome 都沒差

IEMO80+ 2018（JAMA）： - 年齡 ≥ 80 + TSH 4-19.9 - Levothyroxine 沒有臨床 benefit

ESTHER 2017： - 類似結果

整合結論： - 老人輕度 TSH 升高 + 無症狀 = 不例行治療 - 有症狀 + TSH > 10 / 抗體陽性 = 考慮治療 - 心臟脆弱 + TSH > 10 = 小心治療 - 較年輕病人：治療閾值較低（不同的證據） - 懷孕（cross-ref Ch 19）：規則不同

2024 ES guideline： - > 65 歲 + TSH 4-10 + 無症狀 + 抗體陰性 → 多面向考量；不例行治療 - TSH > 10 → 不論年齡都治療（死亡率 + 心血管 benefit） - 有症狀（憂鬱、倦怠 + TSH > 5）→ 可考慮 levothyroxine 試用

13. Cortisol 老化 + HPA 軸：

  • 日夜節律變平：清晨 cortisol 大致保留；晚間 cortisol 上升（失去原本的低點 nadir）
  • 對壓力反應變大：cortisol 反應幅度更大 + 恢復較慢
  • HPA 軸過度活化（相對於年輕成人）
  • Cortisol awakening response（CAR） 在老人變動大

臨床意義： - 可能加重睡眠障礙 + 認知退化 - 內臟脂肪相關 - 對骨流失有貢獻 - 免疫影響

老人 pseudo-Cushing 假性庫欣： - 與正常老化重疊難分 - 用 24 小時尿液 free cortisol > 上限 3 倍 + dexamethasone 抑制試驗 - 確診後 → 腦下垂體 MRI + 腎上腺 CT

14. GLP-1 RA + 老化調控（2024-2025 新興）：

  • 原適應症：T2DM + 肥胖
  • 觀察性的心血管 benefit
  • 可能的神經保護效果（阿茲海默 / 帕金森 pre-clinical + 早期臨床）
  • 體重減輕處理「肥胖-老化連結」
  • 降發炎
  • 可能放緩老化標記（研究擴展中）
  • 注意事項：快速減重會肌肉流失 → 確保足夠蛋白質 + 抗阻力運動 + DEXA 監測

台灣臨床使用： - Semaglutide（Ozempic、Wegovy） - Liraglutide（Saxenda、Victoza） - Tirzepatide（Mounjaro、Zepbound）— GLP-1 + GIP 雙重 agonist

15. 老化特有的藥理考量：

老化會影響： - 腎功能：eGFR 在 40 歲後每年約降 1 mL/min/yr → 藥物劑量需調整 - 肝功能：CYP enzyme 變動大 - 身體組成：脂肪上升 → 親脂性藥物分布體積上升、清除變慢 - 血漿蛋白：白蛋白下降 → 部分藥物 free fraction 上升 - 多重用藥：交互作用倍增

常見的老人用藥陷阱： - 抗膽鹼總負擔（anti-cholinergic burden） - 長效 benzodiazepine / 安眠藥 → 跌倒 - NSAID → 腎 / GI / 心血管 - 慢性糖皮質類固醇 → 骨鬆 + 糖尿病 + 感染 - 利尿劑 → 低血壓 + 低鈉 - 降壓藥 → 姿勢性低血壓 + 跌倒 - Statin → 肌肉痛 + 輕度代謝 - 老人 TRT → 心血管 + 紅血球增多監測

內分泌藥物的老人考量： - Levothyroxine：低劑量起始（12.5-25 μg）+ 慢慢加；特別是有冠心病風險 - TRT：個別化；TRAVERSE 提到的 PE/AF/AKI 風險 - 類固醇替代（Addison、低腦下垂體功能）：用最低有效劑量 - Calcitonin：現在已不常推薦 - Bisphosphonate：腎功能檢查 + drug holiday - 維生素 D：800-2000 IU/d 標準

26.2 26.1 Introduction（老化內分泌總論）

本節對位 Williams 15e 原書 Introduction（pp 1148）。內分泌系統與老化是雙向關聯的：一方面老化會降低分泌細胞活性、讓荷爾蒙脈衝振幅變小、節律變平；另一方面，荷爾蒙訊號本身就是老化速率的關鍵調控者。我們要先把這層思考建立起來，後面討論各個軸時才不會落入「降下來就要補」的陷阱。

26.2.1 26.1.1 老化的雙向內分泌關聯

老化伴隨許多荷爾蒙下降：

  • 女性：卵巢動情素（estrogen）→ menopause（停經）
  • 腎上腺：DHEA / DHEA-S（adrenopause）
  • 腦下垂體：GH（somatopause）→ IGF-1 連帶下降
  • 男性：testosterone（部分 andropause / late-onset hypogonadism，LOH）
  • 甲狀腺：TSH 隨齡緩升、T4 大致穩定、T3 微降
  • 代謝：胰島素阻抗增加、β-cell 功能下降 → 糖耐受不良 / 糖尿病

但這些下降是不是「應該補回來」？ 教科書整章的核心 message 就是：並非如此。同樣的 GH-IIS-mTOR 訊號減弱，在演化上其實是延長 healthspan（健康壽命）的保護機轉。Laron syndrome（生長激素受體缺陷）的厄瓜多 cohort 是最強的人類證據——身高很矮、IGF-1 極低，但癌症與糖尿病罕見，反向支持「低 IGF-1 / mTOR pathway = 抗癌 + 抗代謝病」的 nutrient sensing 假說。

26.2.2 26.1.2 健康壽命（healthspan）vs 壽命（lifespan）

我們在臨床做老化決策時要有兩個層次：

  • Lifespan（壽命）：活到幾歲死
  • Healthspan（健康壽命）：活著的這段期間有多少時間是「沒有失能 / 沒有疾病」

整章後面討論的所有介入——HRT 治療之窗、TRT 在 LOH、GH 不用於健康老化、健康老化六支柱——目標都是延長 healthspan，不一定是 lifespan。「疾病壓縮（compression of morbidity）」就是這個概念：較長的健康期 + 末期快速死亡，把生病時間「壓縮」到生命最後。

26.2.3 26.1.3 demographic 大背景

  • 全球出生時平均壽命：男 69.1 歲 / 女 73.8 歲（2024 數據）
  • 已開發國家 80+ 歲人口將從 1950 年的 14.5 百萬飛升至 2050 年 394.7 百萬
  • 台灣同步進入 超高齡社會（2025 年 65 歲以上 > 20%）

→ 內分泌科醫師在門診遇到「該不該補 HRT / TRT / GH / DHEA / 維生素 D / 甲狀腺」的問題會越來越多；個別化判斷 + risk-benefit 評估是核心能力。

26.2.4 26.1.4 風險:效益的個別化評估架構

教科書反覆強調：「老化荷爾蒙替代可能 beneficial / futile / harmful，取決於症狀、目標、病人特徵」。我們在臨床判斷時要把以下變數壓下去：

  1. 是否有困擾性症狀？（無症狀的「數字異常」多半不需治療）
  2. 是否在 window of opportunity 內？（HRT < 60 歲 / 停經 < 10 年；TRT 共病處理後再評估）
  3. 是否已排除可逆原因？（functional LOH 先减重 + CPAP；藥物 / 共病干擾甲狀腺檢驗）
  4. 替代品的長期安全性是否充分？（GH for 健康老化、DHEA 例行使用 = 不夠）
  5. 病人的目標是什麼？（lifespan？healthspan？特定症狀？「抗老化」？）
  6. 生活型態介入是否已最佳化？（運動 + 飲食 + 不抽菸 + 睡眠 + 社交 + 認知刺激 — 這是任何荷爾蒙治療的前提）

26.3 26.2 The Endocrinology of Aging（內分泌老化全景 + Hallmarks of Aging 12 條）

本節對位 Williams 15e 原書 The Endocrinology of Aging（pp 1148-1149）。我們在這節先把各內分泌軸的老化模式做一張地圖式的比較，再切入 Hallmarks of Aging（López-Otín 2013 → 2023 update 12 條） 與內分泌的連動，最後談演化生物學的 antagonistic pleiotropy 與 hyperfunction 兩個解釋老化為何會發生的理論框架。

26.3.1 26.2.1 各內分泌軸老化模式比較地圖

教科書把老化內分泌變化分成「pronounced（明顯）」與「subtle（細微）」。最 pronounced 的 = ovary（estrogen）、adrenal cortex（DHEA）、pituitary（GH），加上胰臟胰島素分泌動力學 + 周邊組織胰島素敏感度的改變。我們在 1-Page Summary 已經列了完整對照表，這裡複習關鍵概念：

  • Universal + sudden（普遍且突然）：只有 menopause — 中位 51 歲、停經前期 4-8 年、突然且每位女性都會經歷
  • Universal + gradual（普遍但緩慢）：adrenopause（DHEA-S）、somatopause（GH/IGF-1）、骨密度下降、維生素 D 合成下降
  • Variable（個別差異很大）：andropause（不是 universal；很多老男性 T 不會掉到 hypogonadism 範圍）、TSH 上升、cortisol 節律變平
  • 多面向：calcium / 維生素 D / PTH 軸（次發性副甲狀腺亢進）

→ 考試陷阱：題目若問「以下哪個老化荷爾蒙變化是普遍且突然」答案永遠是 menopause；其他都是 gradual + 個別差異。

26.3.2 26.2.2 12 Hallmarks of Aging（2023 update）對應內分泌病理

López-Otín 在 2013 年 Cell 提出 9 條 Hallmarks，這 9 條成為老化研究的共通框架；2023 年 Cell update 為 12 條，新增「自噬失能 + 慢性發炎（inflammaging）+ 菌叢失衡」。我們逐條對應內分泌：

1. Genomic instability（基因體不穩定）：DNA 損傷累積 + 幹細胞突變 → 內分泌腺瘤累積（散發性 pituitary adenoma、adrenal incidentaloma 隨齡盛行率上升；遺傳性 MEN1 / RET 是另一條 axis）。

2. Telomere attrition（端粒磨損）：TRF1/2 失調、telomerase 活性下降 → 限制內分泌組織幹細胞更新；Klotho 也與此交互。

3. Epigenetic alterations（表觀遺傳改變）：DNA 甲基化的 hypo + hyper 模式變化；Horvath clock + GrimAge 是表觀遺傳生物年齡 clock，可預測心血管 + 死亡率；印記基因影響生長與代謝。

4. Loss of proteostasis（蛋白質恆定喪失）：蛋白質摺疊網絡 + chaperone 系統退化 → 類澱粉沉積（阿茲海默 + 第二型糖尿病的 islet amylin 沉積就是經典例子）。

5. Disabled nutrient sensing（營養感知失能）：這是內分泌與老化最關鍵的連結——IGF-1 / insulin / mTOR / AMPK / sirtuins 形成核心訊號網絡；熱量限制（CR）、雷帕黴素（rapamycin）、metformin 全都是針對這條 pathway；長壽基因 IGF1R + FOXO3 + Klotho 也都在此。

6. Mitochondrial dysfunction（粒線體失能）：氧化磷酸化（OXPHOS）下降 + 活性氧化物質（ROS）增加 + 粒線體生合成下降 → 衰弱症 + 代謝症候群基底。

7. Cellular senescence（細胞老化）：細胞永久停止分裂但仍代謝活躍 + 持續釋放 SASP（senescence-associated secretory phenotype）：IL-6、IL-8、MMPs、TGF-β、活性氧 → 推動 inflammaging（後面詳述）。

8. Stem cell exhaustion（幹細胞耗竭）：造血、腸道、神經、內分泌幹細胞退化；β-cell 再生失敗 → T2DM；成骨細胞前驅細胞下降 → 骨流失。

9. Altered intercellular communication（細胞間訊號異常）：荷爾蒙訊號傳遞老化（受體去敏感化、後受體訊號改變）；發炎 + 菌叢失衡是底層驅動。

10. Disabled macroautophagy（自噬失能，2023 新增）：細胞碎片 + 受損胞器清除失敗；與 mTOR + FOXO3 連動；rapamycin 抑制 mTOR 即可恢復自噬——這是 rapamycin 抗老化機轉的核心。

11. Chronic inflammation（inflammaging，2023 新增）：IL-6 + TNF-α + CRP + 纖維蛋白原慢性低度上升；驅動心血管 + 神經退化 + 癌症 + 衰弱症 + 骨鬆 + 失智。

12. Dysbiosis（菌叢失衡，2023 新增）：腸道菌相多樣性下降；Akkermansia / Bifidobacterium 減少、促發炎菌變多；影響免疫 + 膽汁酸代謝 + 短鏈脂肪酸（SCFA）合成 + 神經發炎。

26.3.3 26.2.3 演化理論：Antagonistic Pleiotropy + Hyperfunction

我們在解釋「老化為何會發生」的時候，有兩個 complementary 框架：

Williams 1957 antagonistic pleiotropy 假說： - 早年有 benefit 的基因在晚年可能變成有害 - 例：TP53 抑癌（早年有用）vs 誘發老化（晚年有害）；GH/IGF-1 在生長期是必需的，但在生育期過後仍維持高訊號 → 加速老化 + 癌症 - 演化上「為了生育期被選擇」的 trade-off — 沒有篩除晚年有害效應的選擇壓力

Blagosklonny hyperfunction 理論： - 老化 = 生長 / 發育程式在已完成功能後仍持續活化 - mTOR + IGF-1 + insulin 過度活化 → 推動病理而不是修復 - 熱量限制 / rapamycin / metformin 的核心機轉 = 把這個「過度活化」拉回平衡 - 這個框架在 2024 年的長壽研究中越來越主流

26.4 26.3 Thyroid Axis in Aging（老人甲狀腺軸 + subclinical hypothyroidism 治療爭議）

本節對位 Williams 15e 原書 Thyroid Axis in Aging（pp 1149-1150）。核心訊息：老人 TSH 緩慢上升是正常老化生理，不一定是甲狀腺功能不足。我們在臨床的關鍵是要懂得用「年齡校正的 TSH 參考範圍」來判讀，並避免老人輕度 subclinical hypothyroidism 的不必要治療。

26.4.1 26.3.1 老化的甲狀腺荷爾蒙變化

  • TSH 隨齡上升：碘充足族群的 NHANES 數據顯示，TSH 中位數從 20-29 歲的 1.26 mIU/L 上升到 80+ 歲的 1.90；97.5 百分位從 3.56 上升到 7.49 mIU/L
  • Free T4 大致穩定或微升
  • T3 微降（部分老人有 borderline low-T3 syndrome 樣態，但不是 nonthyroidal illness）
  • TSH 日夜節律保留到很高齡（晨間略高、夜間略低）
  • 這些變化獨立於甲狀腺自體抗體 — 即使排除 Hashimoto 後的健康老人，TSH 仍有上升現象

機轉假說： 1. Thyrotroph 對甲狀腺荷爾蒙負回饋的敏感度下降 → set-point 上移 2. TSH 生物活性下降（醣基化變化） 3. 甲狀腺對 TSH 反應變鈍 4. T4 → T3 deiodination 改變

→ 反過來想，TSH 隨齡輕微上升 + free T4 偏低反而與長壽相關！百歲人瑞 cohort 的 TSH 比同齡 control 還高、free T4 沒比較低；長壽家系後代也有同樣表型；這支持 TSH 上升是健康老化的一部分而不是病理。

26.4.2 26.3.2 老人 subclinical hypothyroidism 的「過度診斷」陷阱

定義：TSH 高於上限 + free T4 正常。

問題：用「非年齡校正」的 TSH 上限 4.5 mIU/L 來判讀老人，會導致大量誤分類： - NHANES III 數據顯示，70% 被診斷為 subclinical hypothyroidism 的老人，若用年齡校正參考範圍會被重新分類為「正常」 - 在富碘地區，subclinical hypothyroidism 盛行率從 30% 降到 3%——只是換了參考範圍

老人 TSH 群體性參考範圍：> 65 歲常見 4-7 mIU/L 屬於年齡相符的正常範圍。

26.4.3 26.3.3 治療閾值與三大 RCT 證據

主要 RCT 都顯示老人輕度 subclinical hypothyroidism + levothyroxine 沒效：

  • TRUST 2017（NEJM）：N = 737，年齡 ≥ 65 歲，TSH 4.6-19.9，levothyroxine vs placebo × 1 年 → 症狀、生活品質、HR 死亡率都沒差
  • IEMO80+ 2018（JAMA）：年齡 ≥ 80 歲，TSH 4-19.9，levothyroxine 沒有臨床 benefit
  • ESTHER 2017：類似 null 結果

2024 ES guideline 治療閾值（> 65 歲）：

情境 處置
TSH 4.5-6.9 mIU/L + 無症狀 不治療（屬年齡相符正常範圍，多數會自行 revert）
TSH 7.0-9.9 + 無症狀 + 抗體陰性 觀察 + 6-12 個月追蹤；多面向考量（共病、藥物、症狀）
TSH ≥ 10 mIU/L 治療（不論年齡；死亡 + CV mortality benefit；跟 normal aging 不太相符）
任何 TSH + 不穩定心衰竭病史 即使 7-9.9 也可考慮治療（部分 mortality benefit）
抗體陽性 + 甲狀腺超音波 thyroiditis 表現 考慮較積極追蹤（progression risk 較高）

Levothyroxine 起始原則（老人）： - 低劑量起始 0.3-0.4 μg/kg/day（≈ 12.5-25 μg/day） - 特別是有冠心病風險者，「low and slow」（低劑量起始 + 慢慢加）避免心律不整 + 心絞痛 - 目標 TSH 不需 restore 到年輕人範圍 — 目標是 TSH 接近上限（4-5）即可

26.4.4 26.3.4 台灣實務：年齡 + 共病 + 用藥 + 追蹤頻率

我們門診常見的場景是「年輕醫師看老人 TSH 6.5 + 倦怠就立刻開 levothyroxine」。我們會建議：

  1. 先重複測一次 — > 60% 的 TSH < 10 mIU/L 案例會自行 revert 為正常
  2. 檢查藥物干擾（amiodarone、IFN-α、TKI、lithium 等）
  3. 評估老人倦怠是否真的是 hypothyroid 引起（憂鬱、貧血、衰弱、共病往往才是主因）
  4. TSH 4-7 + 無症狀 + 抗體陰性 → 不開藥追蹤就好
  5. 健保沒有限制老人 TSH 治療的給付閾值——但臨床判斷要主動避免過度治療

📍 MCQ A（隨堂）：

72 歲女性 + 倦怠 + 體重稍升 + 怕冷；TSH 6.0 + free T4 1.1（正常）+ anti-TPO 陰性。最佳處置？

A. 立即 levothyroxine 50 μg B. 重測 TSH 6-8 週後 + 評估共病 / 藥物 / 憂鬱；TSH 持續 4-7 + 抗體陰性 → 不例行治療，6-12 個月追蹤 C. RAI D. Methimazole E. 甲狀腺超音波 + FNAC

答案：B

解析：> 65 歲族群 TSH 4-7 多屬年齡相符；TRUST / IEMO80+ / ESTHER 三大 RCT 顯示老人輕度 subclinical hypothyroid + levothyroxine 沒有 mortality / QoL benefit；先重測 + 排查共病；老人非特異症狀（倦怠、體重）往往不是 hypothyroid 引起。🌶️ Pearl：「老人 TSH 6 + 倦怠 → 立即 levothyroxine」是 fellow 考試的經典陷阱題。

26.5 26.4 Adrenal Axis in Aging（HPA 軸 + cortisol 日夜節律）

本節對位 Williams 15e 原書 Adrenal Axis in Aging（pp 1150-1151）。核心訊息：老人 cortisol 日夜節律變平、晚間 cortisol 上升、HPA 軸對壓力的反應變大，這些變化與認知退化、衰弱、骨流失有關；但與正常老化重疊，要小心不要把生理變化誤判為 Cushing。

26.5.1 26.4.1 Cortisol 日夜節律的老化變化

正常 vs 老化的對比：

參數 年輕人 老人
早晨 peak（8 AM） 大致保留 時間提前 1-2 小時（phase advance）
晚間 nadir（11 PM） 接近 0 上升、不再貼近 0
振幅 大 變平（flattening）
24 小時平均 cortisol 穩定 U-shape：20-30 歲微降、40-60 穩、> 60 歲再升（部分研究）
Cortisol awakening response（CAR） 穩定 變動度大

HPA 軸對壓力的反應： - 反應幅度更大 + 恢復較慢 - 老人 meta-analysis（45 cross-sectional studies, > 1200 人）：對心理 / 生理 / 藥物刺激（CRH / ACTH / 胰島素低血糖 / dexamethasone 抑制）的 cortisol response 在老人普遍升高，女性尤其顯著 - 假說：老化的 hippocampus 對 HPA 軸的負回饋抑制變弱 → suprapituitary level 失控

26.5.2 26.4.2 老化 cortisol 升高的臨床意義

與下列 outcome 相關： - 認知退化（hippocampus 萎縮、記憶下降） - 骨流失（cortisol 直接抑制成骨細胞 + 促分解） - 內臟脂肪堆積 + 胰島素阻抗 - 免疫變化（細胞免疫下降 + 慢性低度發炎） - 睡眠片段化（晚間 cortisol 高 + melatonin 下降的雙向效應） - 失能風險上升、死亡率上升

→ 反過來，較大的日夜 cortisol decline + 較低的 24 小時平均 cortisol 與較好的功能、較低的失能 / 死亡風險相關（一些前瞻 cohort 觀察數據）。

26.5.3 26.4.3 老人 pseudo-Cushing 的鑑別

老化 cortisol 升高與 Cushing 重疊的特徵： - 內臟脂肪堆積、肌肉量下降、胰島素阻抗、認知退化、骨流失、皮膚變薄

這些都是 Cushing 的也是老化的——怎麼分？

確診步驟（cross-ref Ch 13）： 1. 24 小時尿液 free cortisol（UFC）> 上限 3 倍才考慮真 Cushing；老化高峰多 < 上限 1.5 倍 2. 隔夜 1 mg dexamethasone 抑制試驗：早晨 cortisol > 1.8 μg/dL 為陽性 3. 兩個試驗都陽性 → 進入 ACTH-dependent vs independent 鑑別 + 影像（pituitary MRI / adrenal CT / IPSS） 4. 注意老人會有 false positive：憂鬱、酗酒、肥胖、慢性壓力、CBG 升高（estrogen / 慢性疾病）

→ 在臨床判斷時，老人 + 輕度 cortisol 升高 + 沒有典型 striae / 低鉀 / 高血糖快速惡化 → 不要急著診斷 Cushing；先考慮藥物（吸入性類固醇、皮質類固醇關節注射、滴鼻液）或慢性疾病（depression、酗酒）。

26.6 26.5 Dehydroepiandrosterone in Aging（Adrenopause）

本節對位 Williams 15e 原書 Dehydroepiandrosterone in Aging（pp 1151-1153）。核心訊息：DHEA-S 從 25 歲 peak 到 70 歲下降約 80%，是老化中最劇烈的單一荷爾蒙變化；但例行 DHEA 補充的 RCT 證據多半 null，2024 ES 不建議用於健康老化。

26.6.1 26.5.1 DHEA / DHEA-S 的年齡曲線

  • DHEA（dehydroepiandrosterone）= 腎上腺 zona reticularis 分泌的弱雄激素前驅物
  • DHEA-S（DHEA sulfate）= 較穩定的硫酸鹽形式，臨床測量首選
  • 年齡曲線：
    • 25 歲 peak（青春期後期一路爬到頂）
    • 30 歲後開始下降
    • 70 歲剩 25 歲的約 20%（下降約 80%）
    • 80+ 歲剩 10-15%
  • 這是老化中最劇烈的單一荷爾蒙變化

機轉： - Zona reticularis（網狀帶）逐步萎縮 — 這是 DHEA 主要分泌層 - Zona fasciculata（束狀帶，分泌 cortisol）相對保留 → ACTH 維持驅動 cortisol 但 DHEA 反應下降 - ACTH 整體正常或代償性偏升 - Aldosterone 部分降；renin 反應變慢

為什麼會這麼劇烈？ 一個說法是 DHEA 在年輕時可能有「壓制 cortisol 副作用」的緩衝功能；老化時這個緩衝消失 → 加重 cortisol 對組織的負面效應。但這是假說。

26.6.2 26.5.2 DHEA 補充的 RCT 證據

主要 RCT： - Baulieu DHEAge Study 2000（法國，N = 280，老人 60-79 歲）— DHEA 50 mg/day × 1 年 → 少部分婦女幸福感、皮膚、性慾微改善；多數 outcome null - Mayo MERIT 2006（N = 87，老人）— DHEA 75 mg/day（男）/ 50 mg/day（女）× 2 年 → 身體組成、認知、生活品質皆 null - 後續多份 meta-analysis — 大致相同：null / 適度

整合 outcome： | Outcome | 結果 | |—|—| | 情緒 / 幸福感 | 少部分人微改善（多數 null） | | 性功能（停經後婦女） | 適度改善（特別是腎上腺功能不足者） | | 性功能（健康男性） | null | | 身體組成 | null | | 骨密度 | null（少數研究有微 benefit） | | 認知 | null | | 心血管 | null | | 胰島素敏感度 | null |

26.6.3 26.5.3 2024 ES 立場與適應症

2024 ES guideline： - 健康老化的人：不建議例行 DHEA 補充（證據為 null / 適度，安全性長期數據不足） - 腎上腺功能不足婦女（Addison’s disease、續發性腎上腺功能不足）：可個別考慮 DHEA 25-50 mg/day — 對性慾 + 幸福感有適度 benefit；但仍非「強建議」 - 男性 + 健康老化：完全不建議

副作用： - 痤瘡、多毛（hirsutism）— 因 DHEA 部分轉換為 testosterone - 肝指數上升 - SHBG 抑制 → 影響其他荷爾蒙的 free fraction - 可能升高 estradiol → 不明乳癌風險訊號（長期數據不足） - 影響荷爾蒙敏感型癌症 — 已知 / 高風險者不要用

26.6.4 26.5.4 Intravaginal DHEA（局部使用）

例外：陰道內局部 DHEA（prasterone，6.5 mg vaginal insert）對停經後 生殖泌尿道停經症候群（GSM） 有效（FDA 核准適應症），系統性吸收很低。這是全章 DHEA 唯一有強證據 + 適應症的用法——但這是局部「治療」，不是「抗老化」補充。

26.7 26.6 Male Gonadal Axis in Aging（Andropause / LOH + TRAVERSE 2023）

本節對位 Williams 15e 原書 Male Gonadal Axis in Aging（pp 1153-1161；最長子節之一）。核心訊息：男性 testosterone 下降不是 universal（與 menopause 不同），且多半可隨「處理底層共病」（肥胖、OSA、DM、慢性病）恢復——所以「functional vs organic LOH」的鑑別是門診 first decision；TRAVERSE 2023 終結 FDA 2015 心血管警語，但 PE / AF / AKI 風險仍要告知。詳細 TRT 製劑與 hypogonadism 診斷在 Ch 17。

26.7.1 26.6.1 老化男性 testosterone 變化

  • 40 歲後每年下降 1-2%（個別差異大）
  • Free T 下降比 total T 更明顯（因 SHBG 隨齡上升）
  • 不是 universal——很多老男性 T 不會掉到 hypogonadism 範圍
  • 與 menopause 「普遍且突然」截然不同

老化驅動因子： - Leydig cell 數量 + 功能緩降 - LH 脈衝振幅下降（hypothalamus + pituitary 老化） - SHBG 上升（讓 free T 降幅 > total T） - 共病 + 肥胖 + OSA + DM + 慢性病 = 加速 T 下降的關鍵

→ 因此很大比例的老人「低 T」其實是 functional LOH，可以隨處理底層病因部分或完全恢復。

26.7.2 26.6.2 LOH 診斷流程

症狀（性方面為主）+ 年齡 > 40：
   ↓
Step 1：早晨 total testosterone × 2（8-11 AM，不同日）
   ↓
   兩次都 < 264 ng/dL = hypogonadism
   兩次 264-300 borderline → 加測 free T 或 bioavailable T
                            （特別是肥胖 / 老化讓 SHBG 異常的情況）
   ↓
Step 2：LH / FSH 區分 primary vs secondary
   ↓
   LH/FSH 升 = primary（睪丸衰竭，例 Klinefelter）
   LH/FSH 正常或偏低 = secondary（下視丘 / 腦下垂體）
   ↓
Step 3：病因檢查
   - Primary：karyotype、精液分析、陰囊超音波
   - Secondary：prolactin、ferritin（hemochromatosis）、腦下垂體 MRI、
                ACTH 刺激試驗（panhypopituitarism）
   - Functional vs organic 判斷 + 共病（肥胖、OSA、慢性病）
   ↓
Step 4：治療決策
   - 有症狀 + 真 LOH → 個別化 TRT
   - Functional → 先處理底層病因（减重、OSA Tx、DM 控制）— T 可能恢復
   - 高心血管風險 → TRAVERSE 知情後共同決策

2024 ES guideline 診斷重點： - 早晨 total T < 264 ng/dL × 2 次不同日 + ≥ 3 個性方面症狀（libido 下降、ED、晨勃下降） - 抽血時間 8-11 AM（避開晚間生理低點） - Borderline 264-300 → 加測 free T 或 bioavailable T - 加做 LH、FSH、prolactin、SHBG、ferritin（排除 hemochromatosis）、E2

26.7.3 26.6.3 Functional vs Organic LOH 的關鍵區別

類型 典型情境 預後 處置順序
Functional 肥胖 + OSA + DM + 慢性病 可逆（多數隨共病處理而恢復） 先處理底層 3-6 個月 → T 多半會回；仍持續 + 有症狀再考慮 TRT
Organic 睪丸衰竭（Klinefelter、化療後、創傷）/ 腦下垂體病變 不可逆 個別化 TRT 考慮

→ 這是門診最重要的 first decision。不要看到低 T 就立刻 TRT。

26.7.4 26.6.4 TRAVERSE 2023 trial 詳述

方法學： - 多中心隨機雙盲安慰劑對照（NEJM 389:107，Lincoff AM 等） - N = 5,246 名 45-80 歲男性 - 全部都是 hypogonadism（T < 300 ng/dL 或 free T < 100 pg/mL）+ 有症狀 - 全部都是已知 CVD 或高心血管風險 - Testosterone 1.62% gel 5 g 每日，titrate 至 serum T 350-750 ng/dL - 平均追蹤 22 個月

結果： - 主要 endpoint MACE（心血管死亡 + 非致命 MI + 非致命 stroke）：HR 0.96（95% CI 0.78-1.17）— 非劣效 - 次要安全訊號（仍稍高）： - 肺栓塞 PE：0.9% TRT vs 0.5% placebo，HR 1.85 - 心房顫動 AF：3.5% vs 2.4%，HR 1.50 - 急性腎傷害 AKI：2.3% vs 1.5% - 骨折：2.5% vs 1.6%（出乎意料 — 不一定 TRT 特有；可能隨機）

臨床意義： - 正式終結 FDA 2015 心血管警語——TRT 在 hypogonadism + 心血管風險的男性 MACE 非劣效 - 但必須告知 PE / AF / AKI + 骨折風險 + 共同決策（shared decision making） - 較年輕 / 心血管風險較低男性：風險較小 - 監測 HCT + 臨床訊號；若出現 PE / AF 或顯著 AKI → 停藥

→ Fellow 考試陷阱：「TRAVERSE 證明 TRT 完全安全」是錯的；正確答案是「MACE 非劣效但 PE / AF / AKI 仍稍高，需告知並共同決策」。

26.7.5 26.6.5 TRT 製劑與監測（cross-ref Ch 17）

Gel：Androgel 1%、1.62%（TRAVERSE 用 1.62%）；50-100 mg/day 外用；方便 + 濃度穩定；要警告可能傳給家人（皮膚接觸）。

注射型 IM 酯類： - Testosterone enanthate / cypionate 100-200 mg 每 1-2 週 - T 起伏大；超生理高峰

長效 IM： - Testosterone undecanoate（Nebido）1000 mg IM 每 10-14 週 - T 濃度穩定 - 台灣健保有條件給付有症狀的 primary / secondary hypogonadism

頰黏膜貼片罕見

皮下注射（SC）新興

植入劑 SC 3-6 個月

口服 testosterone undecanoate（Jatenzo，2019 FDA 核准）— 非 17α-alkyl，肝較安全

TRT 期間監測： - T trough 在 3、6、12 個月 - HCT（紅血球增多 HCT > 54% → 調整） - PSA + DRE（老男性，baseline + 每年） - 睡眠呼吸中止症狀 - 血脂 - 骨密度 1-2 年（若有骨鬆風險）

📍 MCQ B（隨堂）：

65 歲男性 + 肥胖 + 睡眠呼吸中止症 + DM2，早晨 T 230 ng/dL × 2、libido 下降 6 個月 + ED + 沒精神。LH 4（正常偏低）、FSH 5、SHBG 30（正常）、PRL 10。最佳處置？

A. 立即 TRT B. 生活型態優化（减重、OSA 治療、DM 控制）3-6 個月後重測 T → 持續低 + 有症狀再考慮 TRT C. 改用 SARM D. 開 PCT（clomiphene） E. 不處理觀察 1 年

答案：B

解析： - B 對：functional LOH 多半可隨「處理底層病因」恢復；减重 + CPAP + metformin + 血糖控制後，多數患者 T 會回來；3-6 個月試驗期；若仍持續 → 個別化 TRT 考慮。 - A 錯：立即 TRT 不是 first-line；functional 案例可能恢復。 - C 錯：SARM 沒 FDA 核准 + WADA 禁 + 風險。 - D 錯：clomiphene 在「希望保留生育」的個案有時會用，但不是 functional LOH + 肥胖驅動的 first-line。 - E 錯：忽視可調整因子。 - 🌶️ Pearl：「functional LOH → 先處理底層」是肥胖 / DM / OSA 相關低 T 的典範；不要直接跳 TRT。

26.8 26.7 Somatotropic Axis in Aging（Somatopause + 長壽基因 + Laron）

本節對位 Williams 15e 原書 Somatotropic Axis in Aging（pp 1161-1165；全章篇幅最長子節）。核心訊息：GH-IGF-1 訊號隨齡下降是正常老化（somatopause）；減弱的 IGF-1 訊號其實與長壽相關——FOXO3、IGF1R、Klotho、Laron syndrome 都指向同一個 nutrient sensing pathway；GH 不建議用於健康老化，副作用大於 benefit；只給有正式診斷的成人型 GHD。

26.8.1 26.7.1 GH / IGF-1 的老化變化（Somatopause）

  • GH 脈衝（主要在夜間）的振幅 + 頻率隨齡下降，每 10 年約降 14%
  • 肝臟 IGF-1 產量也對應下降
  • Somatostatin tone 上升
  • 體脂肪上升 → 游離脂肪酸抑制 GH（負回饋）

身體組成變化（與 GH/IGF-1 下降相關但非完全因果）： - 肌肉量下降（這也是 sarcopenia 的底層原因之一） - 脂肪量上升（特別是內臟脂肪） - 骨密度緩慢下降 - 皮膚變薄、皺紋增加、膠原含量下降

→ 重點：這些變化的「歸因」很複雜 — 是 GH/IGF-1 下降造成？還是老化的多面向結果？教科書態度是「unclear if causal」。

26.8.2 26.7.2 GH 用於健康老化 — 1990 年 Rudman trial 與後續

1990 Rudman NEJM 經典 trial： - N = 21 名 61-81 歲、IGF-1 偏低的男性 - GH 0.03 mg/kg 每週 3 次 × 6 個月 - 結果：肌肉量上升 8.8%、脂肪下降 14.4%、皮膚厚度上升 7.1% - → 引爆 1990 年代「GH = 抗老化」的商業熱潮

後續 meta-analyses（2007 Liu Annals Int Med + 多份追蹤）： - 身體組成有適度改善 - 副作用顯著：水腫、關節痛、腕隧道症候群、胰島素阻抗、男性女乳症 - 死亡率 / 功能改善：多份 meta-analysis 顯示中性，甚至略升 - 理論上的癌症風險（IGF-1 上升與上皮型癌症相關 — 乳癌、攝護腺癌、大腸癌）

26.8.3 26.7.3 2024 ES guideline 立場 + 成人 GHD 診斷

2024 內分泌學會立場： - 健康老化的成人不建議用 GH——風險 > benefit；不要被「anti-aging 診所」帶著走 - 只給有正式診斷的成人型生長激素缺乏（GHD）

成人 GHD 診斷必要條件（4 條全要）： 1. 下視丘 / 腦下垂體疾病史（手術、放療、腫瘤、創傷、Sheehan、空蝶鞍） 2. Provocative test 失敗（GH peak 不夠） 3. IGF-1 偏低（年齡校正） 4. 有臨床症狀（疲倦、體組成異常、生活品質下降）

GH 動態檢驗 cut-off： | 試驗 | GH peak cut-off | |—|—| | 胰島素耐性試驗（ITT，黃金標準） | < 5.1 ng/mL | | GHRH + arginine 試驗 | < 4.1 ng/mL（BMI > 30 要降到 < 2.7） | | Glucagon 試驗 | < 3.0 ng/mL（BMI > 30 < 1.0） |

GHD 替代治療：subcutaneous recombinant GH 0.2-0.4 mg/day 起始 → IGF-1 滴定到年齡校正中位數附近；不要過量（避免 IGF-1 偏高 + 癌症 risk）。

26.8.4 26.7.4 IGF-1 訊號減弱與長壽：Laron syndrome 的人類證據

Laron syndrome（GHR 突變，growth hormone receptor deficiency）： - 厄瓜多 cohort 多年追蹤（Guevara-Aguirre 等） - GHR 突變 → 沒有 IGF-1 訊號 + 身高極矮（成年男 1.2 公尺） - 癌症罕見（IGF-1 驅動的癌症消失） - 糖尿病罕見（胰島素敏感度高） - 長壽不顯著超過正常（死因多為意外或其他原因；不是老化相關死因減少） - 驗證 IGF-1 訊號的「癌症 / 老化 tradeoff」：減 IGF-1 → 抗癌 + 抗 DM 但身高受損

→ Laron 是人類版 daf-2 模型（C. elegans 的 IGF-1 受體突變會壽命加倍），反向驗證「nutrient sensing pathway 抑制 = 抗老化」假說。

26.8.5 26.7.5 長壽基因 + 百歲人瑞表型

長壽關聯最 robust 的基因 / 路徑：

基因 / 路徑 效果 機轉 證據強度
FOXO3 跨族群長壽關聯最 robust 抗壓 + 自噬 + 凋亡調控 + insulin/IGF-1 訊號下游 多族群 cohort 證實（夏威夷日裔、德國、美國、義大利）
IGF1R 變異 IGF-1 訊號減弱 → 延壽 較少 IGF-1 訊號 → 較少 mTOR + 較少 DNA 損傷 + 較少癌症 多份 cohort；百歲人瑞中過度代表
APOE APOE2 保護；APOE4 有害 脂質代謝 + 類澱粉清除 + 神經作用 強且重複驗證
SIRT1-7 NAD 依賴的去乙醯酶；熱量限制模擬劑 代謝 + DNA 修復 + 老化調控 機轉強；人體長壽關聯不一
Klotho（KL） FGF23 共受體 + 抗老化荷爾蒙 多種抗老化機轉；Klotho 低 → CKD + 血管老化 強
TP53 抑癌 + 老化誘發 抑癌 vs 誘發老化的平衡（antagonistic pleiotropy） 變異與長壽相關
mTOR pathway mTOR 訊號減弱 → 延壽 蛋白質合成減 + 自噬增（rapamycin 動物數據強） 機轉強
AMPK / SIRT1 / NAD+ 熱量限制模擬劑 代謝調控 + 自噬 + 老化 機轉強

百歲人瑞表型： - 人口統計：女性:男性 4:1 + 晚發型疾病 - 「疾病壓縮」（compression of morbidity）：較長時間沒有疾病 + 末期快速死亡（vs 疾病分散全程） - 特定基因型富集：FOXO3 + APOE2 + IGF1R 變異 + TSH 受體變異（百歲人瑞 TSH 偏高 + 甲狀腺軸鈍化） - 生活型態：適度熱量攝取 + 主動社交參與 + 接近地中海飲食

26.9 26.8 Parathyroid Hormone in Aging（PTH + 維生素 D 軸 + Klotho 老化）

本節對位 Williams 15e 原書 Parathyroid Hormone in Aging（pp 1165-1167）。核心訊息：PTH 隨齡上升——主要因為腎臟 1α-hydroxylase（CYP27B1）+ vitamin D receptor（VDR）老化下降，導致 1,25-(OH)₂ 維生素 D 減少 → 次發性副甲狀腺亢進；Klotho 是這條軸的反老化關鍵分子。這條軸的變化是否屬於病理仍有爭議。

26.9.1 26.8.1 老化的 PTH 變化

  • PTH 隨齡上升（多份 cross-sectional + 縱貫研究）
  • 對應的鈣 + 磷變化：
    • 血鈣大致保留
    • 1,25-(OH)₂ 維生素 D 下降
    • 25-OH 維生素 D 下降（皮膚合成 + 飲食 + 戶外活動共同因素）
    • 次發性副甲狀腺亢進 = 經典老化模式

26.9.2 26.8.2 機轉：副甲狀腺本身的老化變化

教科書 Fig 26.18 顯示老化副甲狀腺組織中： - VDR 表現下降（負相關 R² = 0.79，p < 0.05） - CYP27B1（1α-hydroxylase）表現下降（負相關 R² = 0.50） - CYP24A1（24-hydroxylase）表現上升（正相關 R² = 0.35，加速 vitamin D 分解） - PTH 表現上升

這些變化共同造成：副甲狀腺本身對「維生素 D 抑制 PTH 分泌」的敏感度下降 → PTH 分泌增加；組織 1,25-(OH)₂ D 合成減少 → 鈣吸收下降 → 進一步驅動 PTH。

26.9.3 26.8.3 Klotho 在老化副甲狀腺軸的角色

Klotho（KL）= FGF23 共受體 + 抗老化荷爾蒙： - 主要在腎臟、副甲狀腺、脈絡叢表現 - Klotho 低 → 慢性腎臟病 + 血管老化加速 + 早死 - KL 基因敲除小鼠 → 早老 phenotype - KL 過度表現小鼠 → 壽命延長 - 人類 KL gene polymorphism 與長壽有關 - 副甲狀腺 + 骨骼是 Klotho-FGF23 軸的中心 - 老化 + CKD → 血清 Klotho 下降 + FGF23 上升 → 推動骨流失 + 血管鈣化（CKD-MBD）

→ Klotho 是把老化副甲狀腺軸與整體老化、CKD、血管疾病連起來的關鍵分子。臨床上目前還沒有 Klotho-based 治療（recombinant Klotho 是研究中），但機轉理解很重要。

26.9.4 26.8.4 這個變化是病理還是生理？

教科書態度：未知。 - 部分觀點：老化 PTH 上升是病理 → 應補充維生素 D + 鈣質防止次發性 HPT 推動骨流失 - 部分觀點：老化 PTH 上升是生理代償 + 部分長壽人瑞 PTH 也偏高 - 臨床實務：對有骨鬆風險或骨折病史的老人 → 補充 25-D（800-2000 IU/d 達 ≥ 30 ng/mL）+ 確保鈣攝取 1000-1200 mg/day；不要過度補（Klotho-FGF23 軸過度負荷可能反而有害）

→ Cross-ref Ch 27 維生素 D 與 mineral metabolism；Ch 29 osteoporosis 治療。

26.10 26.9 The Concept of Successful Aging（健康老化 + Menopause/HRT + Frailty + Sarcopenia + Inflammaging + Senolytics）

本節對位 Williams 15e 原書 The Concept of Successful Aging（pp 1167-1169）。教科書這節篇幅不多，但主題涵蓋面最廣——把「usual aging vs successful aging」、生活型態介入、antiaging 治療的證據評估、cellular senescence + senolytics、CR、rejuvenation 等議題整合在一起。我們在這節把 Menopause / HRT、Frailty / Sarcopenia、Inflammaging、Senolytics、健康老化六支柱、GLP-1 在老化、老化藥理 等補充主題全部收進來，因為它們都屬於「如何達成 successful aging」這個大架構底下的議題。主旋律：lifestyle 證據強度遠 > 任何荷爾蒙介入。

26.10.1 26.9.1 Usual aging vs successful aging

核心觀念： - Usual aging（一般老化）：隨年齡增加多重慢性病 + 失能（傳統觀點認為這是不可避免的） - Successful aging（健康老化）：較長 healthspan + 較壓縮的疾病期（rate of aging is modifiable） - 生物年齡 ≠ 時序年齡：可以差很多，受基因 + 生活型態 + 健康照護環境影響

「疾病壓縮（compression of morbidity）/ squaring of the survival curve」： - 把疾病 / 失能期壓縮到生命最後 - 較長的健康期 + 末期快速死亡 - 這是現代老化醫學的目標（不是純粹延長 lifespan）

26.10.2 26.9.2 Menopause + HRT — 治療之窗（window of opportunity）

Cross-ref Ch 15 — menopause 完整生理 + HRT 詳細製劑與監測。本節聚焦 HRT 在老化醫學的角色。

26.10.2.1 26.9.2.1 停經生理重點

  • 中位停經年齡 51 歲；停經前期（perimenopause）持續 4-8 年
  • Vasomotor 症狀（潮熱、夜汗）出現於 75-80% 婦女，明顯困擾的有 25%；持續 7-10 年
  • 生殖泌尿道停經症候群（GSM） 在後期持續存在
  • 骨密度：停經後快速流失（脊椎 5-10% / 早期；之後減速）

26.10.2.2 26.9.2.2 HRT 歷史 + 典範轉移

WHI 2002（Women’s Health Initiative）： - Premarin（CEE）+ MPA arm 提早中止 - 平均年齡 63 歲（族群偏老） - 整體乳癌 + 心血管事件增加 - HRT 處方量大跌（美國驟降 80%） - 後續導致 vasomotor + GSM 治療嚴重不足

WHI 次分析（2007 Manson 等）： - < 60 歲或停經 < 10 年：CHD 的 HR 約 0.7-1.0（中性或 benefit） - 60-69 歲：HR 約 1.1 - 70 歲以上：HR 約 1.3（有害） - 驅動 window of opportunity 概念

Estrogen-only arm（CEE 單獨用於子宮切除過的婦女，WHI 2004 中止）： - 乳癌風險下降（不是上升！） - 心血管中性 - 較年輕 sub-group 特別有利

KEEPS（2023 5 年追蹤）： - 停經 ≤ 36 個月內開始 - 口服 CEE vs 經皮 estradiol vs placebo - 5 年心血管中性；年輕族群沒乳癌訊號

ELITE（2023 追蹤）： - 口服 estradiol，停經 < 6 年用 → 動脈硬化進展較慢 - 停經 > 10 年用 → 沒有效益甚至部分傷害 - 再次驗證 window 概念

26.10.2.3 26.9.2.3 2024 NAMS / IMS / ES 共識（HRT 復興）

起始條件： - 健康 < 60 歲或停經 < 10 年 - Vasomotor 症狀困擾 - 沒有禁忌（VTE、stroke、乳癌、不穩定 CHD）

製劑選擇： - 經皮 estradiol 貼片 0.025-0.1 mg/day — 高 VTE / 代謝風險的 first-line；VTE 風險最低（繞過肝臟 first-pass，不影響凝血因子合成） - 口服 17β-estradiol 0.5-2 mg/day — 方便 - Estradiol valerate IM 5-30 mg 每 2 週

避免： - Ethinylestradiol（高 VTE） — 永遠避免當 HRT - 高劑量複合 OCP 當 HRT 用 — 不安全

Progestin（子宮完整者必加，預防內膜增生）： - 微粒化 progesterone 100-200 mg/day 週期或連續 - Norethisterone、MPA、dydrogesterone — 各種變化

Bioidentical Hormones： - 「Bioidentical」= 與內源性分子結構相同（例 17β-estradiol vs CEE） - Compounded bioidenticals（藥局個別調製）以「天然 / 較安全」為賣點 — 此說法無證據支持 - 證據：與標準藥廠 HRT 安全性相同；禁忌相同 - Compounded 產品不受 FDA 管制 → 品管問題

療程長度： - 5-10 年個別化 - 高風險 / 短期 / 低劑量 - 停藥宜漸進，以評估症狀是否回來

禁忌：VTE / 乳癌 / 不穩定 CHD 病史

台灣健保：HRT 在台灣健保部分給付有 indication 的停經婦女（vasomotor + GSM 治療）；compounded bioidentical 自費。

26.10.2.4 26.9.2.4 非賀爾蒙的 vasomotor 治療

SSRI / SNRI： - Paroxetine 7.5 mg 低劑量 FDA 已核准用於 vasomotor（Brisdelle） - Venlafaxine 37.5-75 mg - Escitalopram 10-20 mg - Citalopram 10-20 mg

Gabapentin / pregabalin： - Gabapentin 300-900 mg/day（夜間給藥可改善夜汗 + 睡眠）

Clonidine： - 0.05-0.2 mg/day

NK3R 拮抗劑（新世代）： - Fezolinetant（Veozah，FDA 2023） — 選擇性 NK3R（neurokinin 3 receptor）拮抗劑 - 機轉：阻斷 hypothalamic KNDy neurons（kisspeptin/neurokinin B/dynorphin）→ 減 GnRH 脈衝 → 改善 vasomotor 症狀 - 非賀爾蒙性 vasomotor 治療 - 需肝功能監測（baseline + 3、6、9 個月 LFT） - Cross-ref Ch 15 / Ch 23 KNDy neurons 詳細

📍 MCQ C（隨堂）：

52 歲停經婦女（最後一次月經 6 個月前）+ 困擾性夜汗 + 肥胖（BMI 32）+ 抽菸 + 母親有 VTE 病史。Vasomotor 症狀的最佳治療？

A. 口服 CEE+MPA B. Fezolinetant（NK3R 拮抗劑）或經皮 estradiol 貼片 25 μg + progestin 或 SSRI（如 escitalopram） C. Compounded 高劑量 bioidentical hormones D. 不治療 E. SARM

答案：B

解析： - B 對：在 window 內（< 60 / 停經 < 10 年）HRT 可接受；但高 VTE 風險（抽菸 + 肥胖 + 家族 VTE 史）→ 經皮貼片比口服好（VTE 風險最低），子宮完整者必須加 progestin；非賀爾蒙的替代 fezolinetant 或 SSRI 對 VTE 高風險病患更安全。 - A 錯：高 VTE 風險的抽菸者用口服 CEE + MPA 並非首選。 - C 錯：「Compounded bioidentical」不比標準 HRT 安全；品管有問題。 - D 錯：有困擾症狀且在 window → 應治療。 - E 錯：SARM 不適當。 - 🌶️ Pearl：「VTE 風險 → 經皮貼片」永遠記住；ethinylestradiol 永遠避免；fezolinetant 是新的非賀爾蒙 NK3R 拮抗劑選項（cross-ref Ch 15 / Ch 23 KNDy neurons）。

26.10.3 26.9.3 Frailty 衰弱症（Fried 表型 2001）

26.10.3.1 26.9.3.1 衰弱症的病生理

生理儲備力（physiologic reserve）流失會出現以下不良效應： - 對壓力反應下降 - 恢復時間變長 - 多系統退化 - 一個疾病推動其他疾病的串聯（cascade effect）

路徑交互： - 肌少症 + 代謝失調 - 認知退化 - 感官退化 - 多重用藥 - 社交隔離

26.10.3.2 26.9.3.2 Fried 表型診斷（5 條中 ≥ 3 條）

5 條準則：

  1. 過去一年內非自願性體重減少 > 10 lbs（4.5 kg）或 > 5% 體重
  2. 自陳疲憊感（CES-D 量表項目）
  3. 無力：握力低於同性別 / BMI 分組四分位最低
    • 男 BMI ≤ 24：≤ 29 kg
    • 男 BMI 24.1-26：≤ 30 kg
    • 男 BMI 26.1-28：≤ 30 kg
    • 男 BMI > 28：≤ 32 kg
    • 女 BMI ≤ 23：≤ 17 kg
    • 女 BMI 23.1-26：≤ 17.3 kg
    • 女 BMI 26.1-29：≤ 18 kg
    • 女 BMI > 29：≤ 21 kg
  4. 走路速度慢：< 0.8 m/s（4-6 m 距離，依性別 / 身高校正）
  5. 身體活動量低：每週熱量消耗低於四分位最低

結果分級： - 0 條 = robust（強健） - 1-2 條 = pre-frail（衰弱前期） - ≥ 3 條 = frail（衰弱）

衰弱症與下列風險相關：跌倒、住院、失能、死亡率上升。

26.10.4 26.9.4 Sarcopenia 肌少症（EWGSOP2 + AWGS 2019 + FNIH SCWD）

26.10.4.1 26.9.4.1 共識比較

EWGSOP2（European Working Group on Sarcopenia in Older People，2018）： - 可能的肌少症（probable）：肌力低 - 確定的肌少症（confirmed）：肌力低 + 肌肉量 / 質量低 - 嚴重肌少症（severe）：肌力低 + 肌肉量低 + 身體表現低

AWGS 2019（亞洲肌少症工作組）：為亞洲人（體型較小）調整切點；台灣老人常用此 standard。

FNIH SCWD：美國的 Sarcopenia 研討會制定，切點略不同。

26.10.4.2 26.9.4.2 EWGSOP2 診斷流程（4 步驟）

Step 1：SARC-F 篩查（5 項，≥ 4 = 陽性） - 肌力（Strength） - 走路是否需協助（Assistance walking） - 從椅子起立（Rise from chair） - 爬樓梯（Climb stairs） - 跌倒（Falls）

Step 2：評估肌力（SARC-F 陽性或臨床懷疑）： - 握力：男 < 27 kg、女 < 16 kg = 低 - 椅子起立 5 次：> 15 秒 = 低

Step 3：用肌肉量確認： - DEXA ASMI（appendicular skeletal muscle index）：男 < 7.0 kg/m²、女 < 5.5 kg/m² - BIA：類似切點 - CT：psoas / paraspinal area

Step 4：嚴重度（身體表現）： - 步速 < 0.8 m/s - SPPB ≤ 8 - TUG > 20 秒 - 400 m 走 > 6 分鐘

台灣 AWGS 2019 切點（亞洲人較小體型）： - 男握力 < 28 kg - 女握力 < 18 kg - ASMI 男 < 7.0 kg/m²、女 < 5.4 kg/m² - 步速 < 1.0 m/s

26.10.4.3 26.9.4.3 內分泌與 sarcopenia 的關聯

  • 低 testosterone（男性 LOH） → 加重
  • 低 GH/IGF-1 → 肌肉合成受損
  • 維生素 D 缺乏 → 肌肉無力
  • 胰島素阻抗 → 肌肉品質下降
  • Inflammaging IL-6 / TNF-α → 肌肉分解
  • Cortisol 相對上升 → 肌肉蛋白質分解
  • 甲狀腺荷爾蒙：細微改變

26.10.4.4 26.9.4.4 Sarcopenia 治療（first-line 是 lifestyle 而非荷爾蒙）

抗阻力運動（證據最強）： - 每週 2-3 次漸進式抗阻力訓練 - 70-85% 1RM（one-repetition maximum） - 主要肌群（大腿、背、胸、肩） - 老人 8-12 週可看到顯著進步 - 與有氧運動合併最佳

蛋白質攝取： - ESPEN 2018：健康老人 1.0-1.2 g/kg/d；sarcopenia / frailty 1.2-1.5 g/kg/d - 分散在每餐（合成代謝刺激） - 富 leucine 食物（whey protein、雞蛋、乳製品） - 每餐 leucine 25-40 mg/kg

維生素 D： - 25-D 目標 ≥ 30 ng/mL - 缺乏者 800-2000 IU/day - 對肌肉直接作用（myocyte 有 VDR）

針對特定內分泌病因： - 已診斷的 hypogonadism + 有症狀 → 個別化 TRT - Hypothyroid → levothyroxine - DM → 血糖控制 - 維生素 D、B12 缺乏

不建議： - 單純為 sarcopenia 給 TRT（沒有 LOH 診斷） - GH / 同化類固醇 - SARMs（雖然有試驗）

📍 MCQ D（隨堂）：

78 歲男性 + 過去一年體重減 8% + 倦怠 + 椅子起立 18 秒 + 握力 24 kg + 步速 0.6 m/s + 活動量低 + DEXA ASMI 6.5 kg/m²。最適合的診斷 + 第一線處置？

A. 單純衰弱症，無特定治療 B. 肌少症 + 衰弱症（Fried ≥ 3 + EWGSOP2 確診）；first-line：漸進式抗阻力運動 + 1.2-1.5 g/kg/d 蛋白質 + 維生素 D C. 起始 TRT D. Bisphosphonate E. 抗憂鬱劑

答案：B

解析： - B 對：Fried 5 條已符合 4 條（體重減 + 倦怠 + 步速慢 + 活動量低）；sarcopenia EWGSOP2 確診（握力低 + ASMI 低 + 表現低）；first-line 是抗阻力運動 + 蛋白質 + 維生素 D；實證 + 多面向。 - A 錯：衰弱症有實證介入。 - C 錯：sarcopenia / frailty 的 TRT 不是 first-line；除非有已診斷 LOH + 症狀。 - D 錯：Bisphosphonate 是骨鬆治療（要分開評估）。 - E 錯：除非有特定憂鬱症，不是衰弱症的 generic 處置。 - 🌶️ Pearl：「抗阻力運動 + 蛋白質 + 維生素 D」是 sarcopenia 第一線實證；TRT / GH / SARM 沒有例行使用的 indication。

26.10.5 26.9.5 Inflammaging（老化發炎）+ Senolytics（清除老化細胞藥物）

26.10.5.1 26.9.5.1 Inflammaging（Franceschi 2000 提出）

  • 老化過程中的慢性低度發炎
  • Markers：IL-6 上升、TNF-α 上升、CRP 上升、纖維蛋白原上升
  • 驅動因子：
    • 老化細胞 → SASP
    • 粒線體 DAMPs
    • 腸道菌叢失衡
    • 脂肪組織發炎
    • 氧化壓力
  • 驅動的疾病：心血管、神經退化、癌症、糖尿病、衰弱症、骨鬆

26.10.5.2 26.9.5.2 老化細胞 + SASP

老化細胞特徵： - 細胞停止分裂（不可逆細胞週期 arrest） - 但仍代謝活躍 + 持續分泌： - 促發炎細胞激素（IL-6、IL-8） - 基質金屬蛋白酶（MMPs） - 生長因子（TGF-β） - 活性氧化物質

β-cell senescence + 糖尿病：教科書 Successful Aging 段落特別提到——SASP-acquired β-cells 與第一型 + 第二型糖尿病發展有關；pre-clinical senolytic 在糖尿病模型有預防 benefit。

Bone-muscle 相關 senescence：cellular senescence 也在骨骼 + 生殖功能老化扮演角色 → senolytic 對 osteoporosis + 老化代謝症候群的潛在 benefit。

26.10.5.3 26.9.5.3 Senolytic drugs（2024 status）

  • Dasatinib + quercetin（Mayo Clinic 團隊）
    • 原 2015 年 Aging Cell 論文；多份後續試驗
    • 在特發性肺纖維化、慢性腎病、衰弱症的 phase 1-2 顯示安全性 + 訊號
    • 沒有 FDA 老化適應症 approval
  • Fisetin（天然黃酮類）
    • 毒性較低
    • Phase 2 試驗進行中
  • Navitoclax（BCL-2 抑制劑）
    • 較強但毒性較大
    • 已在癌症適應症被使用
  • 間歇給藥組合策略正在發展

重點：動物 / pre-clinical 數據強，早期人體試驗已開始；2024 仍屬實驗階段；FDA 尚未核准任何 senolytic 用於老化適應症；長期安全性還不清楚。

26.10.6 26.9.6 健康老化介入 — 證據強度排序

教科書態度明確：lifestyle 證據 robust > 任何荷爾蒙介入。

26.10.6.1 26.9.6.1 強證據

  1. 熱量限制（CR）/ 間歇性斷食：
    • 動物 CR（齧齒類減 25-40%）→ 壽命延長 30-50%
    • CALERIE phase 2 試驗：人類 25% CR × 2 年 → 代謝指標改善 + 生物年齡（表觀遺傳 clock）放慢
    • 人體長壽效益尚未直接證實，但機轉 robust
    • 風險：老人 CR 要小心 — 肌少症 + 營養缺乏 + 骨流失
  2. 運動：
    • 有氧 + 抗阻力 → 強心血管 + 認知 + 抗肌少症
    • 接近地中海地區的活動量 + 結構化運動
  3. 地中海飲食（PREDIMED 2013，2018 因隨機分派議題撤稿後重新發表）：
    • 適度心血管 benefit
    • 認知 benefit 訊號
  4. 戒菸 — 單一可調整風險中影響最強

26.10.6.2 26.9.6.2 中等證據

  1. Statins — 心血管初級預防（老人有 benefit）
  2. Metformin（TAME 2025-2030） — 觀察數據顯示 metformin 使用者較低癌症 + 死亡率；TAME（Targeting Aging with Metformin）RCT 預計 2025-2030 出結果，測試 metformin 是否能延緩多重共病（癌症 + 心血管 + 失智 + 衰弱）；機轉是 AMPK / mTOR pathway
  3. GLP-1 RA — 體重 + 心血管 + 部分認知 benefit 訊號

26.10.6.3 26.9.6.3 弱 / 實驗階段

  1. Senolytics — 動物 robust；人類早期 phase
  2. Rapamycin — 動物 robust；人類安全性 / 耐受性顧慮；只有腎臟移植適應症已 approve
  3. NAD 前驅物（NMN、NR） — 早期 phase
  4. Spermidine — 動物數據

26.10.6.4 26.9.6.4 不建議用於健康老化

  1. GH — 風險 > benefit；只給已診斷的 GHD
  2. DHEA 例行使用 — 證據為 null
  3. TRT for「low-normal」T 而沒有 hypogonadism 診斷 — TRAVERSE 2023 + 個別判斷風險
  4. HRT 用於無症狀 / 純預防 — 沒有 benefit；可能有害

26.10.7 26.9.7 GLP-1 RA 在老化醫學的角色（2024-2025 新興）

  • 原適應症：T2DM + 肥胖
  • 觀察性的心血管 benefit
  • 可能的神經保護效果（阿茲海默 / 帕金森 pre-clinical + 早期臨床）
  • 體重減輕處理「肥胖-老化連結」
  • 降發炎
  • 可能放緩老化標記（研究擴展中）
  • 注意事項：快速減重會肌肉流失 → 確保足夠蛋白質 + 抗阻力運動 + DEXA 監測

台灣臨床使用： - Semaglutide（Ozempic、Wegovy） - Liraglutide（Saxenda、Victoza） - Tirzepatide（Mounjaro、Zepbound）— GLP-1 + GIP 雙重 agonist

→ 重要老化醫學原則：GLP-1 用於老人時要監測肌少症惡化，不要只看體重下降。

26.10.8 26.9.8 老化特有的藥理考量

老化會影響： - 腎功能：eGFR 在 40 歲後每年約降 1 mL/min/yr → 藥物劑量需調整 - 肝功能：CYP enzyme 活性變動大 - 身體組成：脂肪上升 → 親脂性藥物分布體積上升、清除變慢 - 血漿蛋白：白蛋白下降 → 部分藥物 free fraction 上升 - 多重用藥：交互作用倍增

常見的老人用藥陷阱： - 抗膽鹼總負擔（anti-cholinergic burden）→ 認知 + 跌倒 - 長效 benzodiazepine / 安眠藥 → 跌倒 - NSAID → 腎 / GI / 心血管 - 慢性糖皮質類固醇 → 骨鬆 + 糖尿病 + 感染 - 利尿劑 → 低血壓 + 低鈉 - 降壓藥 → 姿勢性低血壓 + 跌倒 - Statin → 肌肉痛 + 輕度代謝 - 老人 TRT → 心血管 + 紅血球增多監測

內分泌藥物的老人考量： - Levothyroxine：低劑量起始（12.5-25 μg）+ 慢慢加；特別是有冠心病風險 - TRT：個別化；TRAVERSE 提到的 PE/AF/AKI 風險 - 類固醇替代（Addison、低腦下垂體功能）：用最低有效劑量 - Calcitonin：現在已不常推薦 - Bisphosphonate：腎功能檢查 + drug holiday - 維生素 D：800-2000 IU/d 標準

26.10.9 26.9.9 細胞回春（rejuvenation）— 仍實驗階段

教科書態度：未來可能 / 目前不臨床。 - Cellular senescence + senolytics 是最近期的 promising direction - 生物年齡 clock（Horvath、GrimAge、PhenoAge）+ 介入後可逆轉的證據（CALERIE） - Yamanaka factor partial reprogramming（OSKM / OSK）動物模型可逆轉部分老化標記 - 2024 年仍處在 academic 研究階段，沒有臨床應用建議

→ 我們在門診遇到病人問「能不能讓我變年輕」時的標準回應：「目前最好的『抗老化』是運動 + 飲食 + 不抽菸 + 充足睡眠 + 社交 + 認知刺激；荷爾蒙補充絕大多數情境下風險 > 好處；rejuvenation therapy 仍是研究中的概念。」

26.10.10 26.9.10 健康老化六支柱（盧醫師門診常用版）

我們門診跟病人衛教時會用「六支柱」框架：

  1. 規律運動（有氧 + 抗阻力 + 平衡，最強單一介入）
  2. 均衡飲食（接近地中海飲食 + 充足蛋白質 + 不過量熱量）
  3. 不抽菸（戒菸即使老年才戒仍有 benefit）
  4. 充足睡眠（7-8 小時 + 規律節律）
  5. 社交參與（孤獨感 ≈ 每天抽 15 根菸的死亡風險）
  6. 認知刺激（學習新事物 + 主動心智活動 + 雙語 / 多語益處）

→ 這六支柱的證據都比 HRT / TRT / DHEA / GH / senolytics 強很多。

26.11 🎯 26.10 Self-test MCQ — 章節單點題（Q1-Q20）

26.11.1 Q1（hallmarks 2023）

Hallmarks of Aging 2023 update 新增哪 3 條？

A. 基因體不穩定 + 端粒 + 表觀遺傳 B. 自噬失能 + 慢性發炎（inflammaging）+ 菌叢失衡 C. 細胞老化 + 營養感知 D. 幹細胞 + 細胞溝通 E. 粒線體 + 蛋白質恆定

答案：B

解析：2023 López-Otín update 從 9 → 12 hallmarks；新增 disabled macroautophagy + inflammaging + dysbiosis（腸道菌叢）。

26.11.2 Q2（DHEA-S 年齡曲線）

DHEA-S 從 25 歲 peak 到 70 歲約下降幾 %？

A. 20% B. 50% C. 80% D. 5% E. 不變

答案：C

解析：DHEA-S = 老化中最劇烈的荷爾蒙變化；70 歲剩 25 歲的約 20%；機轉是 zona reticularis（網狀帶）萎縮。

26.11.3 Q3（HRT window）

2024 NAMS / IMS / ES HRT 共識的「治療之窗（window of opportunity）」是？

A. > 70 歲 B. < 60 歲或停經 < 10 年 C. 只限 < 50 歲 D. 任何時候 E. 不存在 window

答案：B

解析：window concept — 早起始（< 60 歲 / 停經 < 10 年）→ 心血管中性甚至有 benefit；晚起始 → 有害；經皮貼片是高 VTE 風險病患的首選。

26.11.4 Q4（GH 用於健康老化）

2024 ES guideline 對「GH 用於健康老化成人」的立場？

A. 強建議 B. 不建議；只給有正式診斷的成人型 GHD（嚴格條件） C. 可選 D. 普遍使用 E. 限女性

答案：B

解析：GH 副作用（關節痛、水腫、胰島素阻抗、腕隧道）大於健康老化的好處；只給有 provocative test 失敗 + IGF-1 低 + 症狀的成人 GHD。

26.11.5 Q5（DHEA 補充證據）

健康老人例行 DHEA 補充的證據？

A. 認知強 B. 多份 RCT null / 適度；不例行建議；腎上腺功能不足婦女可個別考慮 C. 性功能強 D. 骨骼強 E. 全面 benefit

答案：B

解析：DHEA RCT 多半 null / 適度；內分泌學會不例行建議；腎上腺功能不足婦女可個別考量。

26.11.6 Q6（andropause 定義）

晚發型性腺功能低下（LOH）診斷（2024 ES）？

A. 年齡 50+ 即可 B. 單看低 T C. 早晨 total T < 264 ng/dL × 2 + ≥ 3 個性方面症狀 D. 單看症狀 E. 自陳即可

答案：C

解析：LOH 必有早晨 T × 2 < 264 + 性方面症狀（libido 下降 / ED / 晨勃下降）；非普遍性的年齡下降。

26.11.7 Q7（FOXO3 長壽）

哪個基因有跨族群最 robust 的長壽關聯？

A. APOE4 B. FOXO3 C. KLF14 D. SIRT3 E. TP53

答案：B

解析：FOXO3 polymorphism 在多族群 cohort 都驗證；機轉是抗壓 + 自噬 + 凋亡調控；位於 insulin/IGF-1 訊號下游。

26.11.8 Q8（Klotho 功能）

Klotho 蛋白主要的內分泌角色？

A. Insulin homolog B. FGF23 共受體 + 抗老化荷爾蒙 C. GH analog D. Testosterone E. 不存在

答案：B

解析：Klotho 是腎臟 FGF23 的共受體；Klotho 低 → 慢性腎病 + 血管老化；KL polymorphism 與長壽有關；多種抗老化機轉。

26.11.9 Q9（Laron syndrome）

Laron syndrome（GHR 突變）cohort 觀察？

A. 短壽 B. 極低癌症 + 糖尿病風險，但身高矮；長壽不顯著超過正常 C. 高癌症 D. 高糖尿病 E. 完全正常

答案：B

解析：厄瓜多 cohort：癌症 + DM 罕見；身高矮；長壽不顯著（死因多為意外 / 其他）；驗證 IGF-1 訊號與癌症 / 老化的 tradeoff。

26.11.10 Q10（老人 subclinical hypothyroid）

65 歲 + TSH 6.0 + 無症狀 + free T4 正常 + Ab 陰性。最佳處置（2024 ES）？

A. 立即 levothyroxine B. 多面向考量 + 不一定例行治療（TRUST / IEMO80+ / ESTHER trials 顯示效益適度） C. Methimazole D. RAI E. 手術

答案：B

解析：TRUST 2017 + IEMO80+ 2018 + ESTHER 顯示老人 subclinical hypothyroid + levothyroxine 沒有死亡率 / 生活品質 benefit；老人 reference range 偏寬；個別化；TSH > 10 才不論年齡都治療。

26.11.11 Q11（衰弱症 Fried 標準）

Fried 衰弱症需要 ≥ 幾條才能診斷？

A. 1 B. 2 C. 3 D. 4 E. 5（全部）

答案：C

解析：Fried 5 條（體重減 > 5%、倦怠、無力、步速慢、活動量低）；≥ 3 = frail；1-2 = pre-frail；0 = robust。

26.11.12 Q12（肌少症治療 first-line）

肌少症的第一線治療？

A. TRT B. GH C. 抗阻力運動 + 足夠蛋白質 1.2-1.5 g/kg/day + 缺乏者補維生素 D D. Bisphosphonate E. SARM

答案：C

解析：強證據是抗阻力運動 + 蛋白質 + 維生素 D；針對特定內分泌病因再額外處理；不建議單純為 sarcopenia 給 TRT。

26.11.13 Q13（TRAVERSE 2023）

TRAVERSE trial 2023 對老年男性 TRT 的結論？

A. 強心血管 harm B. MACE 非劣效（HR 0.96），但 PE / AF / AKI 仍稍高 C. 強心血管 benefit D. 完全中性 E. 癌症升

答案：B

解析：TRAVERSE 5,246 名 45-80 歲男性 + 低 T + 心血管風險；TRT vs placebo MACE 非劣效；但 PE 0.9% vs 0.5% / AF 3.5% vs 2.4% / AKI 2.3% vs 1.5%；終結 FDA 2015 警語但需告知風險。

26.11.14 Q14（inflammaging markers）

Inflammaging 主要 markers？

A. WBC 高 B. IL-6 ↑、TNF-α ↑、CRP ↑、纖維蛋白原 ↑ C. ESR 低 D. Procalcitonin E. WBC 正常

答案：B

解析：慢性低度發炎；IL-6 + TNF-α + CRP + 纖維蛋白原為 markers；驅動因子是老化細胞 SASP + 粒線體 DAMPs + 腸道菌叢失衡。

26.11.15 Q15（estrogen 經皮 vs 口服）

停經 HRT 經皮 estradiol 貼片 vs 口服的主要優勢？

A. 較便宜 B. VTE 風險最低（繞過肝臟 first-pass 對凝血因子的影響） C. 症狀控制較好 D. 不需 progestin E. 效果較強

答案：B

解析：經皮貼片繞過肝臟 first-pass → 不影響肝臟 clotting factor 合成 → VTE 風險最低；高 VTE 風險首選；子宮完整者仍須 progestin。

26.11.16 Q16（senolytics 狀態）

Senolytic drugs（dasatinib + quercetin、fisetin、navitoclax）目前狀態？

A. FDA 已核准用於老化 B. Pre-clinical robust + 早期 phase 2-3 試驗；尚未 FDA 核准老化適應症 C. 一般成藥可購得 D. 長期人體安全性已建立 E. 已是標準臨床

答案：B

解析：senolytics 選擇性清除老化細胞；動物數據 robust；人體早期 phase 2-3；2024 仍實驗階段；FDA 尚未核准任何 senolytic 用於老化。

26.11.17 Q17（SIRT family）

SIRT family（sirtuins）主要的酶活性？

A. ATP 合成 B. NAD 依賴的蛋白質去乙醯酶 C. 磷酸化酶 D. Kinase E. 甲基轉移酶

答案：B

解析：sirtuins 是 NAD 依賴的去乙醯酶；調控代謝 + DNA 修復 + 老化；熱量限制 → NAD 上升 → sirtuin 活化；人類長壽關聯不一但機轉強。

26.11.18 Q18（metformin TAME）

TAME（Targeting Aging with Metformin）trial 主要假設？

A. Metformin 治癌 B. Metformin 延緩健康老化的複合 outcome（多重共病的發展） C. 只治失智 D. 治癒第一型 DM E. 純壽命延長

答案：B

解析：TAME RCT 檢驗 metformin 是否能延緩多重共病（癌症 + 心血管 + 失智 + 衰弱）；2025-2030 預計出結果；機轉是 AMPK / mTOR pathway。

26.11.19 Q19（cortisol 老化日夜節律）

老人 cortisol 日夜節律的變化？

A. 節律完全消失 B. 節律變平 + 晚間 cortisol 上升 + 對壓力反應變大 C. 早晨 cortisol 大幅升 D. 節律不變 E. Cortisol 完全停產

答案：B

解析：HPA 軸老化：日夜節律變平（晚間 cortisol 高於年輕人）；對壓力反應變大；CAR 變動；可能加重衰弱症 / 認知退化。

26.11.20 Q20（健康老化最強介入）

哪一個介入對健康老化證據最強？

A. DHEA 補充 B. 運動（有氧 + 抗阻力）+ 地中海飲食 + 戒菸 C. GH 補充 D. Senolytic（實驗階段） E. NAD 前驅物

答案：B

解析：生活型態介入證據最 robust；運動 + 飲食 + 不抽菸三重 modify 心血管 + 認知 + 癌症 + 衰弱風險；荷爾蒙替代多半風險 > benefit。

26.12 26.11 核心引用（Williams 15e 章末 references 摘取）

Williams 15e Ch 26（Aleksic, Bartke, Lamberts, Milman）整章 references 數百筆；以下挑出 fellow 必須記名 + 在 25 MCQ + 7 Cases 中被引用的關鍵文獻，按主題分類。

Hallmarks of Aging + 演化理論： - López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell 2013;153:1194-1217.（原版 9 條） - López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 2023;186:243-278.（2023 update 12 條） - Williams GC. Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence. Evolution 1957;11:398-411. - Blagosklonny MV. Aging and immortality: quasi-programmed senescence and its pharmacologic inhibition. Cell Cycle 2006;5:2087-2102. - Franceschi C, Bonafè M, et al. Inflamm-aging: an evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci 2000;908:244-254.

老人甲狀腺軸： - Surks MI, Hollowell JG. Age-specific distribution of serum TSH and antithyroid antibodies in the US population. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4575-4582.（NHANES 老人 TSH 分布） - Stott DJ, Rodondi N, Kearney PM, et al. Thyroid hormone therapy for older adults with subclinical hypothyroidism. N Engl J Med 2017;376:2534-2544.（TRUST trial） - Mooijaart SP, Du Puy RS, Stott DJ, et al. Association between levothyroxine treatment and thyroid-related symptoms among adults aged 80 years and older with subclinical hypothyroidism. JAMA 2019;322:1977-1986.（IEMO80+） - Atzmon G, Barzilai N, Hollowell JG, Surks MI, Gabriely I. Extreme longevity is associated with increased serum thyrotropin. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1251-1254.（百歲人瑞 TSH 偏高）

腎上腺軸 + DHEA： - Heaney JL, Phillips AC, Carroll D. Ageing, depression, anxiety, social support and the diurnal rhythm and awakening response of salivary cortisol. Int J Psychophysiol 2010;78:201-208. - Baulieu EE, Thomas G, Legrain S, et al. Dehydroepiandrosterone (DHEA), DHEA sulfate, and aging. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:4279-4284.（Baulieu DHEAge Study） - Nair KS, Rizza RA, O’Brien P, et al. DHEA in elderly women and DHEA or testosterone in elderly men. N Engl J Med 2006;355:1647-1659.（Mayo MERIT）

男性性腺軸 + TRAVERSE： - Lincoff AM, Bhasin S, Flevaris P, et al. Cardiovascular safety of testosterone-replacement therapy. N Engl J Med 2023;389:107-117.（TRAVERSE） - Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:1715-1744.

生長激素軸 + 長壽基因： - Rudman D, Feller AG, Nagraj HS, et al. Effects of human growth hormone in men over 60 years old. N Engl J Med 1990;323:1-6.（Rudman 經典 trial） - Liu H, Bravata DM, Olkin I, et al. Systematic review: the safety and efficacy of growth hormone in the healthy elderly. Ann Intern Med 2007;146:104-115.（Liu meta-analysis） - Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes. Sci Transl Med 2011;3:70ra13.（Laron syndrome 厄瓜多 cohort） - Willcox BJ, Donlon TA, He Q, et al. FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:13987-13992.（FOXO3 跨族群長壽）

副甲狀腺 + Klotho： - Jiang Y, Liao L, Li J, et al. Older age is associated with decreased levels of VDR, CYP27B1, and CYP24A1 and increased levels of PTH in human parathyroid glands. Int J Endocrinol 2020;2020:7257913. - Kuro-o M. The Klotho proteins in health and disease. Nat Rev Nephrol 2019;15:27-44.

Menopause + HRT： - Manson JE, Aragaki AK, Rossouw JE, et al. Menopausal hormone therapy and long-term all-cause and cause-specific mortality: The Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA 2017;318:927-938.（WHI 17 年追蹤） - Hodis HN, Mack WJ, Henderson VW, et al. Vascular effects of early versus late postmenopausal treatment with estradiol. N Engl J Med 2016;374:1221-1231.（ELITE） - Miller VM, Naftolin F, Asthana S, et al. The Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS). Climacteric 2019;22:521-534. - Lederman S, Ottery FD, Cano A, et al. Fezolinetant for treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms (SKYLIGHT 1). Lancet 2023;401:1091-1102.

Frailty + Sarcopenia： - Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56:M146-M156.（Fried 表型） - Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing 2019;48:16-31.（EWGSOP2） - Chen LK, Woo J, Assantachai P, et al. Asian Working Group for Sarcopenia: 2019 consensus update on sarcopenia diagnosis and treatment. J Am Med Dir Assoc 2020;21:300-307.（AWGS 2019）

Senolytics + 健康老化介入： - Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell 2015;14:644-658.（Dasatinib + quercetin 起源） - Kraus WE, Bhapkar M, Huffman KM, et al. 2 years of calorie restriction and cardiometabolic risk (CALERIE). Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:673-683. - Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet (PREDIMED). N Engl J Med 2018;378:e34.（PREDIMED 重新發表）

章末總指引： - López-Otín 2023 (12 hallmarks)、TRAVERSE 2023、2024 NAMS / IMS / Endocrine Society HRT 共識、TRUST / IEMO80+ / ESTHER（老人 subclinical hypo）、EWGSOP2 / AWGS 2019、CALERIE phase 2、Fried 2001。

26.13 章尾小結（老闆記憶用）

8 個 high-yield pearls（與本章 8 Pearls 段對應的精簡版，方便老闆放在腦袋裡）：

  1. Hallmarks of Aging 2023 12 條；nutrient sensing（IGF-1 / insulin / mTOR）是內分泌連動的關鍵
  2. Somatopause / Andropause / Adrenopause / Menopause 各別 pattern：唯一 universal sudden 的是 menopause
  3. HRT window of opportunity：< 60 歲 / 停經 < 10 年 + 有症狀 = 可用；經皮貼片是高 VTE 風險的首選
  4. TRAVERSE 2023：TRT MACE 非劣效但 PE / AF / AKI 仍稍高；必須告知
  5. 健康老化的 GH / DHEA 例行使用不建議（風險 > benefit）
  6. Frailty Fried ≥ 3 + sarcopenia EWGSOP2 / AWGS 2019；抗阻力運動 + 蛋白質 1.2-1.5 g/kg/d + 維生素 D 是 first-line
  7. 老人 subclinical hypothyroid：TSH 4-10 + 無症狀 多半不治療（TRUST / IEMO80+ / ESTHER 證據）
  8. 生活型態（運動 + 飲食 + 不抽菸）> 任何荷爾蒙介入 用於健康老化

Cross-ref 速查：Ch 17 TRAVERSE / Ch 15 menopause / Ch 22 IGF-1 / Ch 13 cortisol / Ch 11 thyroid / Ch 27 維生素 D / Ch 29 osteoporosis / Ch 34 DM

26.14 🎯 26.12 Self-test MCQ — 跨 section 整合題（Q21-Q25）

以下 5 題跨多個 sub-section（Hallmarks ↔︎ 軸；HRT window ↔︎ Menopause + 心血管；fezolinetant ↔︎ KNDy ↔︎ Ch 15；functional vs organic LOH ↔︎ TRAVERSE；Laron ↔︎ Somatopause ↔︎ Hallmarks），對應老人臨床 + 老化內分泌的整合決策。

26.14.1 Q21（CALERIE trial）

CALERIE phase 2 RCT 的主要 finding？

A. 熱量限制有害 B. 2 年 25% 熱量限制 → 代謝指標改善 + 生物年齡放慢 C. 沒效 D. 壽命延長 E. 身體組成有害

答案：B

解析：CALERIE 25% CR × 2 年 → 代謝指標 + 生物年齡（表觀遺傳 clock）改善；人類長壽未直接證實；機轉 robust。

26.14.2 Q22（HRT WHI 年齡分層）

WHI 2002 後的次分析顯示？

A. HRT 永遠 harmful B. < 60 歲或停經 < 10 年：心血管中性 / benefit；> 60 歲或 > 10 年：harmful C. 普遍 benefit D. 年齡無關 E. Estrogen 單獨永遠 harmful

答案：B

解析：「window of opportunity」核心；早起始心血管中性 / 部分 benefit；晚起始 harmful；2024 IMS / NAMS / ES 共識再次確認。

26.14.3 Q23（fezolinetant 機轉）

Fezolinetant（FDA 2023）的機轉？

A. Estrogen agonist B. SERM C. NK3R 拮抗劑（選擇性 neurokinin 3 receptor；阻斷 KNDy neurons → 減 vasomotor） D. β2-agonist E. SSRI

答案：C

解析：fezolinetant 是新的非賀爾蒙 vasomotor 治療；NK3R 拮抗劑；阻斷 KNDy neurons → 減 GnRH 脈衝 → 減 LH surge → 改善 vasomotor 症狀；需肝功能監測。

26.14.4 Q24（functional vs organic LOH）

60 歲男性肥胖 + 睡眠呼吸中止 + DM2 + 低 T。功能性 vs 器質性 LOH 區別的重要性？

A. 區別不重要 B. 功能性完全不可逆 C. 功能性可能可隨「處理底層病因」（减重、CPAP、DM 治療）恢復；器質性（睪丸衰竭 / 腦下垂體病變）多不可逆 D. 功能性必 TRT E. 器質性必觀察

答案：C

解析：functional LOH 多半在處理生活型態 / 共病後可恢復；先試 3-6 個月再考慮 TRT；organic（睪丸 / 腦下垂體病變）不可逆 → 個別化 TRT 考慮。

26.14.5 Q25（Laron IGF-1 癌症 tradeoff）

Laron syndrome 對癌症 + DM 風險 + 壽命的啟示？

A. IGF-1 過低永遠 harmful B. IGF-1 訊號減弱 → 抗癌 + 抗 DM 但身高矮 + 長壽不顯著（死因多為其他）；驗證 IGF-1 的癌症 / 老化 tradeoff C. IGF-1 與癌症無關 D. 壽命大幅延長 E. DM 風險升

答案：B

解析：Laron 厄瓜多 cohort：癌症 + DM 罕見；身高矮；長壽不顯著；驗證 IGF-1 訊號與癌症 / DM 風險的 tradeoff；反向支持「減 IGF-1 / mTOR pathway」可能是抗老化的機轉。

26.15 🎯 隨堂 7 Cases

整合 detail + MCQ 的代表性 case，每例對應一個老化內分泌的 high-yield decision point。

# 患者情境 診斷 / 判讀 Take-home（治療要點）
1 65 歲男性 + 肥胖 + 睡眠呼吸中止 + DM2，早晨 total T 230 ng/dL × 2 + libido 下降 + ED + 倦怠；LH 4 / FSH 5 / SHBG 30 / PRL 10 Functional LOH（晚發型性腺功能低下，續發於共病）；非器質性睪丸 / 腦下垂體衰竭 先處理底層病因 3-6 個月（減重 + CPAP + 血糖控制）→ T 多半會回；仍持續 → 個別化 TRT 考慮 + 必告知 TRAVERSE 2023 PE / AF / AKI 風險
2 52 歲停經婦女（最後月經 6 個月前）+ 困擾性夜汗 + 肥胖 BMI 32 + 抽菸 + 母親 VTE 病史 Vasomotor 症狀 + HRT 高 VTE 風險族群（不適合口服 estrogen） 首選 非賀爾蒙：fezolinetant（NK3R 拮抗劑，FDA 2023）需肝功能監測；或經皮 estradiol 貼片（VTE 風險最低）；必衛教戒菸
3 78 歲男性 + 一年體重減 8% + 倦怠 + 椅子起立 18 秒 + 握力 24 kg + 步速 0.6 m/s + 活動量低 + DEXA ASMI 6.5 kg/m² Sarcopenia（EWGSOP2 確診）+ Frailty（Fried ≥ 3）；Fried 已符 4 條 First-line：漸進式抗阻力運動 + 蛋白質 1.2-1.5 g/kg/d + 維生素 D；不例行 TRT / GH / SARM；bisphosphonate 是骨鬆另議
4 70 歲女性 + 倦怠 + TSH 6.0 + free T4 正常 + anti-TPO 陰性 + 無症狀 老人 subclinical hypothyroidism（TSH 4-10 + 無症狀）；> 65 歲群體性參考範圍 TSH 可達 4-7 不例行 levothyroxine；TRUST 2017 + IEMO80+ 2018 + ESTHER 2017 顯示無 mortality / QoL benefit；2024 ES 個別化判斷 + 6-12 個月追蹤
5 105 歲健康人瑞 + cohort 篩查發現 FOXO3 變異 + Klotho 高表現；APOE2 + IGF-1 偏低 Centenarian 長壽表型（不是疾病） FOXO3 = 跨族群最 robust 長壽基因；Klotho 抗 aging（FGF23 受體 + 抗氧化）；驗證「低 IGF-1 / mTOR pathway 訊號 + 抗氧化 + 高 HDL」是長壽 signature；不需介入
6 72 歲男性問是否該補 DHEA 改善「活力 / 性慾 / 認知」；自測 DHEA-S 比 25 歲低 80% Adrenopause（生理性 zona reticularis 萎縮，老化中最劇烈的荷爾蒙變化）；非腎上腺功能不足 不建議例行 DHEA 補充（多份 RCT null / 適度，ES 不例行建議）；只在腎上腺功能不足婦女個別考量；同樣 GH 不建議用於健康老化（關節痛 / 水腫 / 胰島素阻抗 / 腕隧道）
7 67 歲健康人問「最強的健康老化介入」；BMI 27 + 久坐 + 偶爾抽菸 + 飲食西化 生活型態未達標（健康老化 6 大支柱：運動 + 飲食 + 不抽菸 + 睡眠 + 社交 + 認知刺激） 生活型態 > 任何荷爾蒙介入；CALERIE trial 熱量限制 25% × 2 年降 inflammaging 標誌；metformin TAME 還在 RCT；senolytics 仍 phase 2；先把六支柱做滿才談分子層級

26.16 🌟 8 Pearls（考試陷阱與精準醫療反直覺）

  1. Hallmarks of Aging 2023 update 是 12 條，不是 9 條——López-Otín 2013 原版 9 條 → 2023 Cell update 新增 disabled macroautophagy + chronic inflammation（inflammaging）+ dysbiosis（菌叢失衡）；nutrient sensing（IGF-1 / insulin / mTOR / AMPK / sirtuins）是內分泌連動關鍵。

  2. 唯一 universal + sudden 的老化荷爾蒙下降是 menopause——andropause / somatopause / adrenopause 都是 gradual + 個別差異大；考題若問「以下哪個是普遍且突然」答案永遠是 menopause（中位 51 歲）。

  3. HRT 的「window of opportunity」是 < 60 歲 / 停經 < 10 年——WHI 平均 63 歲（族群偏老）造成早期 harm 解讀；分齡分析顯示早起始 = 心血管中性 / benefit，晚起始 = harmful；經皮 estradiol 貼片 VTE 風險最低，是高 VTE 風險病患（吸菸 / 肥胖 / 家族 VTE）的首選。

  4. TRAVERSE 2023 終結 FDA 2015 警語但風險仍要告知——5,246 名 45-80 歲低 T + 心血管風險男性，TRT vs placebo MACE HR 0.96 非劣效；但 PE（0.9% vs 0.5%）、AF（3.5% vs 2.4%）、AKI（2.3% vs 1.5%）仍稍高；fellow 考試陷阱是「TRAVERSE 證明 TRT 完全安全」（錯）。

  5. 健康老化的 GH / DHEA 例行使用不建議——GH 副作用（關節痛 / 水腫 / IR / 腕隧道）> benefit；只給有 provocative test 失敗 + 症狀的成人 GHD；DHEA 多份 RCT null / 適度，僅腎上腺功能不足婦女個別考量；不要被 anti-aging 診所行銷帶著走。

  6. Sarcopenia / Frailty first-line 是運動 + 蛋白質 + 維生素 D，不是 TRT / SARM——EWGSOP2（歐）/ AWGS 2019（亞）肌少症診斷；Fried 5 條 ≥ 3 為 frailty；抗阻力運動 + 1.2-1.5 g/kg/d 蛋白質 + 維生素 D 是實證 first-line；TRT 只在已診斷 LOH + 症狀考慮。

  7. 老人 subclinical hypothyroidism（TSH 4-10 + 無症狀）多半不治療——TRUST 2017 + IEMO80+ 2018 + ESTHER 2017 三大 RCT 都 null；2024 ES guideline > 65 歲個別化判斷；> 65 歲群體性 TSH 參考範圍可達 4-7 mIU/L（年齡校正）；陷阱題「老人 TSH 6 + 倦怠 → 立刻 levothyroxine」是錯的。

  8. Laron syndrome 是 IGF-1 tradeoff 的 human proof——厄瓜多 cohort GHRd → 身材矮小 + IGF-1 極低，但癌症 + DM 罕見；長壽不顯著（死因多為其他）；反向驗證「低 IGF-1 / mTOR 訊號 = 抗癌 + 抗 DM」的 nutrient sensing 假說；FOXO3 / Klotho / SIRT 是同一 pathway 的延伸。

26.17 🔗 Cross-ref to Other Chapters

連到的章節 對位的內容
Ch 11（Thyroid Function and Disease） 老人 subclinical hypothyroidism（TSH 4-10 + 無症狀）的 TRUST / IEMO80+ / ESTHER 證據；> 65 歲群體性 TSH 4-7 mIU/L 年齡校正
Ch 13（Cushing / Adrenal Cortex） 老人 cortisol 日夜節律 flatten + evening cortisol 偏高 → 影響睡眠 / 認知；adrenopause（DHEA-S 70 歲降 80%，zona reticularis 萎縮）
Ch 15（Female Reproductive Endocrinology） Menopause（中位 51 歲，前期 perimenopause 4-8 年）+ HRT window of opportunity（< 60 歲 / 停經 < 10 年）+ WHI 年齡分層；fezolinetant NK3R 拮抗劑機轉
Ch 17（Male Reproductive Endocrinology） Andropause / LOH（早晨 T < 264 ng/dL × 2 + ≥ 3 性方面症狀）+ TRAVERSE 2023 完整 trial design + functional vs organic LOH 鑑別
Ch 22（Growth in Children） IGF-1 軸（GH-IGF-1 axis）+ Laron syndrome（GHRd）→ 對位 somatopause + nutrient sensing 抗老化假說
Ch 27（Mineral Metabolism） 維生素 D 在 sarcopenia / frailty first-line 治療的角色 + 老人 PTH 軸變化 + Klotho（FGF23 co-receptor）
Ch 28（Endocrine Functions of Bone） Bone-muscle crosstalk（osteokines / myokines）+ inflammaging 對 bone-muscle unit 的影響
Ch 29（Osteoporosis） Sarcopenic obesity + osteosarcopenia 共病 + 抗阻力運動共同 first-line + bisphosphonate 是骨鬆另議
Ch 34（T2DM Therapeutics） Metformin TAME（Targeting Aging with Metformin）RCT 預計 2025-2030；DM 患者 metformin user 較低癌症 + 死亡率的觀察數據

26.18 📌 必背數字總表（章末整理）

26.18.1 Hallmarks of Aging（López-Otín）

主題 數字 / 內容
原版 Hallmarks 條數 9 條（López-Otín 2013 Cell）
2023 update 條數 12 條（2023 Cell update）
2023 新增 3 條 Disabled macroautophagy（自噬失能）+ Chronic inflammation「inflammaging」+ Dysbiosis（菌叢失衡）
核心內分泌連結 Nutrient sensing（IGF-1 / insulin / mTOR / AMPK / sirtuins）
SASP 主要分泌物 IL-6、IL-8、MMPs、TGF-β + 活性氧化物質
表觀遺傳 clock Horvath clock + GrimAge（生物年齡預測）
Antagonistic pleiotropy 提出 Williams 1957
Hyperfunction 理論 Blagosklonny（mTOR / IGF-1 過度活化）

26.18.2 Somatopause（GH/IGF-1 軸）

主題 數字 / 內容
GH 脈衝下降速率 每 10 年約降 14%
GH 脈衝高峰 夜間（振幅 + 頻率隨齡降）
Rudman 1990 NEJM 經典 trial 21 名 61-81 歲男性 + IGF-1 偏低，GH 0.03 mg/kg × 3/週 × 6 個月
Rudman 結果（肌肉量） ↑ 8.8%
Rudman 結果（脂肪） ↓ 14.4%
Rudman 結果（皮膚厚度） ↑ 7.1%
Liu meta-analysis 2007 Annals Int Med（身體組成適度改善 + 副作用顯著）
GH 用於健康老化（2024 ES） 不建議；只給有正式診斷的成人 GHD
ITT GH peak cut-off（GHD） < 5.1 ng/mL（黃金標準）
GHRH + arginine GH peak < 4.1 ng/mL
Glucagon test GH peak < 3.0 ng/mL
GH 副作用 水腫、關節痛、腕隧道、胰島素阻抗、男性女乳症

26.18.3 Andropause / LOH + TRAVERSE 2023

主題 數字 / 內容
40 歲後 T 下降速率 每年約 1-2%（個別差異大）
LOH 早晨 T cut-off（2024 ES） < 264 ng/dL × 2 次不同日 + ≥ 3 個性方面症狀
抽血時間 早晨 8-11 AM
Borderline 範圍 264-300 ng/dL → 加測 free T 或 bioavailable T
TRAVERSE 2023 trial（NEJM 389:107） N = 5,246，年齡 45-80 歲
TRAVERSE 入組條件 T < 300 ng/dL 或 free T < 100 pg/mL + 心血管風險
TRAVERSE TRT 製劑 Testosterone 1.62% gel 5 g/day，目標 350-750 ng/dL
追蹤時間 平均 22 個月
MACE HR 0.96（95% CI 0.78-1.17）非劣效
肺栓塞 PE 0.9% TRT vs 0.5% placebo，HR 1.85
心房顫動 AF 3.5% vs 2.4%，HR 1.50
急性腎傷害 AKI 2.3% vs 1.5%
骨折 2.5% vs 1.6%（出乎意料）
FDA 心血管警語 2015 → 2023 TRAVERSE 後正式終結
Testosterone enanthate / cypionate IM 100-200 mg / 1-2 週
Testosterone undecanoate（Nebido） 1000 mg IM 每 10-14 週
口服 testosterone undecanoate（Jatenzo） FDA 2019 核准；非 17α-alkyl
HCT 上限（TRT 監測） > 54% → 調整劑量

26.18.4 Menopause + HRT（治療之窗）

主題 數字 / 內容
停經中位年齡 51 歲
Perimenopause 持續 4-8 年
Vasomotor 症狀盛行率 75-80%（明顯困擾 25%）
Vasomotor 症狀持續 7-10 年
HRT window of opportunity（2024 NAMS / IMS / ES） < 60 歲 或 停經 < 10 年
WHI 主試驗中止年 2002（CEE+MPA arm）
WHI 後美國 HRT 處方下降 ~80%
WHI 平均年齡 63 歲（族群偏老）
WHI 年齡分層 CHD HR（< 60 / 停經 < 10 年） ~0.7-1.0（中性 / benefit）
WHI 年齡分層（70 歲以上） HR ~1.3（有害）
KEEPS 起始時點 停經 ≤ 36 個月 內
ELITE 分層 停經 < 6 年（benefit）vs > 10 年（無 / 部分 harm）
HRT 療程長度（2024） 個別化 5-10 年
經皮 estradiol 貼片 0.025-0.1 mg/day（VTE 風險最低）
口服 17β-estradiol 0.5-2 mg/day
Estradiol valerate IM 5-30 mg / 2 週
微粒化 progesterone 100-200 mg/day（子宮完整必加）
Fezolinetant（Veozah） FDA 2023 核准；NK3R 拮抗劑（阻斷 KNDy）
Paroxetine（Brisdelle） 7.5 mg（FDA 核准 vasomotor）
Venlafaxine 37.5-75 mg
Gabapentin 300-900 mg/day
Clonidine 0.05-0.2 mg/day

26.18.5 Adrenopause + DHEA

主題 數字 / 內容
DHEA-S peak 年齡 25 歲
70 歲時 DHEA-S 下降 ~80%（老化中最劇烈的荷爾蒙變化）
機轉 Zona reticularis（網狀帶）萎縮；fasciculata 較保留
ACTH 變化 正常或偏升（代償性）
DHEA RCT（健康老人） 多半 null / 適度（情緒、性、骨、認知、CV 多無效）
DHEA 主要 RCT Baulieu DHEAge 2000、Mayo MERIT 2006
2024 ES 立場 不建議例行；腎上腺功能不足婦女可個別考慮

26.18.6 Frailty（Fried 2001 表型）

主題 數字 / 內容
Fried 5 條 體重減 + 倦怠 + 無力 + 步速慢 + 活動量低
Robust（強健） 0 條
Pre-frail 1-2 條
Frail（衰弱） ≥ 3 條
體重減標準 過去一年 > 10 lbs（4.5 kg） 或 > 5%
步速慢 < 0.8 m/s（4-6 m 距離）
男 BMI ≤ 24 握力 cut-off ≤ 29 kg
男 BMI > 28 握力 cut-off ≤ 32 kg
女 BMI ≤ 23 握力 cut-off ≤ 17 kg
女 BMI > 29 握力 cut-off ≤ 21 kg

26.18.7 Sarcopenia（EWGSOP2 + AWGS 2019）

主題 數字 / 內容
EWGSOP2 發表年 2018（European Working Group）
AWGS 發表年 2019（亞洲，台灣常用）
SARC-F 篩查陽性 ≥ 4 分（5 項：肌力、走路、起立、爬樓梯、跌倒）
EWGSOP2 男握力低 < 27 kg
EWGSOP2 女握力低 < 16 kg
椅子起立 5 次 > 15 秒
步速 < 0.8 m/s；SPPB ≤ 8；TUG > 20 秒
400 m 走 > 6 分鐘
ASMI 男（DEXA） < 7.0 kg/m²
ASMI 女（EWGSOP2） < 5.5 kg/m²（AWGS < 5.4）
AWGS 2019 男握力 < 28 kg
AWGS 2019 女握力 < 18 kg
AWGS 2019 步速 < 1.0 m/s
抗阻力運動 每週 2-3 次；70-85% 1RM；8-12 週可顯著
蛋白質攝取（健康老人） 1.0-1.2 g/kg/d（ESPEN 2018）
蛋白質（sarcopenia / frailty） 1.2-1.5 g/kg/d
每餐 leucine 25-40 mg/kg
維生素 D 補充（缺乏者） 800-2000 IU/day
25-D 目標 ≥ 30 ng/mL

26.18.8 Inflammaging + Senolytics

主題 數字 / 內容
Inflammaging 提出 Franceschi 2000
主要 markers IL-6 ↑、TNF-α ↑、CRP ↑、纖維蛋白原 ↑
驅動因子 SASP + 粒線體 DAMPs + 腸道菌叢失衡 + 脂肪組織發炎 + 氧化壓力
Dasatinib + quercetin（D+Q） Mayo Clinic 團隊；2015 Aging Cell；phase 1-2
Fisetin 天然黃酮；毒性低；phase 2 進行中
Navitoclax BCL-2 抑制劑；強但毒性大
FDA 老化適應症 senolytic 0 個（2024 仍實驗階段）

26.18.9 長壽基因 + 百歲人瑞

主題 數字 / 內容
跨族群最 robust 長壽基因 FOXO3（夏威夷日裔、德、美、義 cohort）
FOXO3 機轉 抗壓 + 自噬 + 凋亡調控（IGF-1 訊號下游）
IGF1R 變異 百歲人瑞中過度代表；C. elegans daf-2 模型
APOE2 vs APOE4 APOE2 保護；APOE4 有害（AD + 早死）
SIRT 家族 SIRT1-7；NAD 依賴的去乙醯酶
Klotho 角色 FGF23 共受體 + 抗老化荷爾蒙；Klotho ↓ → CKD + 血管老化
TP53 抑癌 vs 誘發老化平衡（antagonistic pleiotropy）
百歲人瑞 女:男 4:1
「疾病壓縮」概念 較長無病期 + 末期快速死亡
Laron syndrome cohort 厄瓜多 GHR 突變
Laron 癌症 / DM 風險 罕見（IGF-1 訊號消失）
Laron 壽命 不顯著超過正常（多死於意外）

26.18.10 老人 Subclinical Hypothyroid（治療爭議）

主題 數字 / 內容
老人 TSH 群體性參考範圍 > 65 歲常見 4-7 mIU/L
TRUST 2017（NEJM） N = 737，≥ 65 歲，TSH 4.6-19.9，Levo × 1 年 → 無 benefit
IEMO80+ 2018（JAMA） ≥ 80 歲，TSH 4-19.9 → 無臨床 benefit
ESTHER 2017 類似 null 結果
2024 ES guideline（> 65 歲） TSH 4-10 + 無症狀 + 抗體陰性 → 不例行治療
TSH > 10 不論年齡都治療（死亡 + CV benefit）
Levothyroxine 老人起始劑量 12.5-25 μg（特別是冠心病風險者）

26.18.11 Cortisol 老化 + 健康老化介入

主題 數字 / 內容
Cortisol 日夜節律 變平（晚間 ↑、清晨保留）
HPA 軸 過度活化 + 對壓力反應變大 + 恢復慢
老人 pseudo-Cushing 確診 UFC > 上限 3 倍 + dex 抑制試驗
動物 CR 25-40% 壽命延長 30-50%（齧齒類）
CALERIE phase 2 人類 25% CR × 2 年 → 代謝改善 + 生物年齡放慢
PREDIMED 2013 地中海飲食心血管 + 認知 benefit
戒菸 單一可調整風險中影響最強
TAME（Targeting Aging with Metformin） RCT 預計 2025-2030 出結果
eGFR 40 歲後下降 每年約 1 mL/min/yr

26.18.12 Trial / Year / Reference 速查

項目 年
Hallmarks of Aging 原版（López-Otín） 2013 Cell
Hallmarks 2023 update（12 條） 2023 Cell
Williams antagonistic pleiotropy 1957
Franceschi inflammaging 提出 2000
Rudman GH NEJM 1990
Fried frailty phenotype 2001
WHI（CEE+MPA arm 中止） 2002
WHI estrogen-only arm 中止 2004
WHI 年齡分層次分析（Manson） 2007
Liu GH meta-analysis（Annals Int Med） 2007
PREDIMED 地中海飲食 2013
Dasatinib + quercetin（Aging Cell） 2015
FDA TRT 心血管警語 2015
EWGSOP2 sarcopenia 共識 2018
ESPEN protein 共識 2018
TRUST trial（NEJM 老人 sub-hypo） 2017
ESTHER 老人 sub-hypo 2017
IEMO80+ 老人 sub-hypo（JAMA） 2018
AWGS 亞洲 sarcopenia 2019
口服 testosterone undecanoate（Jatenzo） FDA 2019
TRAVERSE NEJM 389:107 2023
Fezolinetant（Veozah） FDA 2023
KEEPS 5 年追蹤 2023
ELITE 追蹤 2023
2024 NAMS / IMS / ES HRT 共識 2024
TAME（metformin）預計結果 2025-2030