44 Chapter 44 — Immunoendocrinopathies / Autoimmune Polyendocrine Syndromes（自體免疫多腺體症候群）

本章定位：Williams 15e 把所有「自體免疫致多腺體 endocrine 失能」整合在同一章——APS-I（AIRE 突變）、APS-II/III/IV（HLA 多態 + 多基因）、IPEX（FOXP3 突變）、CTLA4/STAT3/LRBA 等 monogenic immunodysregulation、Anti-insulin receptor antibody Type B insulin resistance、POEMS、Kearns-Sayre、paraneoplastic hypophysitis、Wolfram。對 fellow 而言這章是「從免疫學機轉到臨床多腺體 work-up」整合 framework。

Ch 32-43 我們把 DM + Obesity + Lipid + Endocrine Neoplasia + Neuroendocrine Tumors 走完；Ch 44 把焦點轉到 自體免疫致多腺體 endocrine deficiency——一個器官失能後，警覺其他腺體可能接力失能的「免疫骨牌」現象。

與其他章 cross-ref： - Ch 11（Hypothyroidism + Thyroiditis） — Hashimoto thyroiditis 是 APS-II 最常見組件 - Ch 13（Adrenal Cortex） — Addison’s disease 是 APS-I + II 共通 - Ch 35（T1DM） — T1D 是 APS-II 主要組件之一；teplizumab 在 stage 1/2 - Ch 25（Female Reproductive） — POI（Premature Ovarian Insufficiency）為 APS 組件 - Ch 26（Mineral Metabolism） — Hypoparathyroidism 為 APS-I 三聯之一 - Ch 23（Vitamin D） — 慢性 hypoparathyroidism 治療 - Ch 37（Monogenic Diabetes） — Wolfram syndrome（DIDMOAD）也屬 immunoendocrinopathy 譜系 - Ch 6（Pituitary Adenomas） — Lymphocytic / IgG4 / paraneoplastic / immune-checkpoint hypophysitis

2020-2025 關鍵更新（必背）： 1. AIRE 基因 + 中央 thymic tolerance（Anderson MS Nature 2002 經典）——AIRE 在 thymic medullary epithelial cells 表現，觸發 self-antigen ectopic expression → 自體 T cell 負選擇；AIRE LoF → 多 organ-specific 自體免疫。 2. APS-I 三聯 = CMC（chronic mucocutaneous candidiasis）+ Hypoparathyroidism + Addison’s disease——順序常為 CMC（< 5y）→ HypoPT（< 10y）→ Addison（< 15y）。 3. APS-II 經典 Schmidt syndrome + Carpenter syndrome：T1D + thyroiditis + Addison + POI 等多基因 + HLA-DR3/DR4 強連結。 4. IPEX (FOXP3 X-linked)：嬰兒早期 enteropathy + DM + 自體免疫 thyroid + eczema + 致命；HSCT 是治癒方案；2020s 起部分 HLA-matched outcome 大幅改善。 5. CTLA4 + LRBA + STAT3 GoF mutation 為 newer monogenic immunodysregulation；abatacept (CTLA4-Ig) replacement therapy 部分 reverse phenotype。 6. Immune checkpoint inhibitor (ICI)-induced endocrinopathies — 雖不在本章主軸但 cross-related：thyroiditis、hypophysitis、T1D、adrenal insufficiency 已成 ICI era 常見併發。 7. Type B insulin resistance（anti-insulin receptor antibody） — rituximab + cyclophosphamide + dexamethasone 為 NIH protocol（Semple/Brown 2018）→ remission 可達 ~80%。 8. POEMS syndrome：plasma cell dyscrasia → 多系統 endocrinopathy（DM、hypogonadism、hypothyroidism）+ neuropathy + organomegaly + M-protein + skin changes；autologous stem cell transplant + lenalidomide-bortezomib 改變預後。

本章在台灣專科考的重點分布：APS-I 三聯 CMC+HypoPT+Addison + AIRE / APS-II Schmidt syndrome + HLA-DR3/DR4 / IPEX FOXP3 / 21-hydroxylase autoantibody（Addison）+ TPO/Tg autoantibody（thyroiditis）+ GAD/IA-2/ZnT8/IAA（T1D）+ steroidal cell antibody（POI）/ Type B IR rituximab protocol / POEMS / Kearns-Sayre / Wolfram DIDMOAD / Paraneoplastic hypophysitis（特別 ICI-induced）。

44.1 🔥 1-Page Summary（16 核心重點，看完抓 70%）

16 點是「機轉 + 三大 syndrome + monogenic + 其他病 + 治療整合」維度乘下來的最少必備量。

44.1.1 共通機轉與三大 syndrome 概覽（4 點）

自體免疫多腺體症候群三軸機轉：
- 遺傳易感性：HLA polymorphism（APS-II 強）+ 單基因突變（APS-I AIRE、IPEX FOXP3、CTLA4、LRBA、STAT3）
- 環境觸發：感染（病毒、enterovirus）、藥物（ICI、interferon）、妊娠、創傷、stress
- Organ-specific autoantigen：21-hydroxylase（adrenal）、TPO/Tg（thyroid）、GAD/IA-2/ZnT8/IAA（β-cell）、steroidal cell antibody（gonad）、IFN-α/IFN-ω antibody（APS-I 標誌）
- 病程順序常規律：autoantibody 先出現 → subclinical functional 異常 → 完全失能（months 到 decades）
APS 四型分類：

Type	遺傳	核心組成	盛行率
APS-I（APECED）	AIRE LoF（AR；single gene）	三聯：CMC + HypoPT + Addison；其他：T1D 18%、POI 60% 女、惡性貧血、肝炎、外胚層異常	~1/100,000；芬蘭 1/25,000、伊朗猶太人 1/9,000、撒丁島 1/14,000
APS-II（Schmidt syndrome）	HLA-DR3/DR4 + 多基因 + 環境	Addison + T1D 或 thyroiditis；可加 POI、celiac、vitiligo、惡性貧血	~1/20,000；最常見 APS
APS-III	HLA-DR3 + 多基因	Thyroiditis + 其他自體免疫（無 Addison）；T1D / POI / celiac / vitiligo / 惡性貧血	較常見
APS-IV	多基因	其他組合（不符 I-III）	變異

APS-I（APECED）詳述：
- APECED = Autoimmune PolyEndocrinopathy + Candidiasis + Ectodermal Dystrophy
- AIRE 基因 (21q22.3, AR)：thymic medullary epithelial cells 表現 → 觸發 self-antigen ectopic expression → 自體 T cell 負選擇
- 時序：CMC（< 5y）→ HypoPT（< 10y）→ Addison（< 15y）；其他組件晚期
- 特徵性 autoantibody：anti-IFN-α、IFN-ω antibody（100% APS-I；診斷標誌）+ anti-21-hydroxylase + anti-NALP5（hypoPT）
- 治療：個別腺體替代 + 抗 candida + 終生 surveillance
APS-II（Schmidt syndrome）詳述：
- HLA-DR3 / DR4 強連結 + CTLA4 / PTPN22 / IL2RA 多基因
- 女性 ≫ 男性（3:1）
- 多 30-40 歲發病（vs APS-I 童年）
- 經典：Addison + T1D（Schmidt） 或 Addison + thyroiditis（Carpenter）
- 多後續 develop 額外自體免疫病；index 確診後一級親 autoantibody screening

44.1.2 其他 monogenic immunodysregulation（3 點）

IPEX（FOXP3 X-linked，男嬰）：
- Immunodysregulation + Polyendocrinopathy + Enteropathy + X-linked
- FOXP3 LoF → Treg cell 缺陷（Treg = master immune regulator）
- 嬰兒早期 (< 6 mo)：嚴重 enteropathy + 體重不增 + DM（neonatal）+ 自體免疫 thyroid + eczema + 自體免疫 cytopenia
- 致命（多 < 2 歲死亡）unless HSCT 治癒
- 鑑別：「IPEX-like」phenotype 由 CD25、STAT5b、ITCH 等突變
CTLA4 + LRBA + STAT3 GoF mutations：
- CTLA4 haploinsufficiency：Treg 功能下降 → 自體免疫 enteropathy + cytopenia + endocrinopathy + lymphocytic infiltration
- LRBA deficiency（AR）：CTLA4 surface expression ↓（LRBA 是 CTLA4 trafficking adaptor）→ 類 CTLA4 phenotype；Abatacept (CTLA4-Ig) replacement 改善
- STAT3 GoF mutation：類 IPEX-like + 早發自體免疫 + lymphocytic infiltration；JAK inhibitor（ruxolitinib）試驗中
- PIK3CD GoF（APDS）+ TNFAIP3 (A20) 等也納入這 spectrum
APS 之外的「Functional immune-mediated」endocrinopathy：
- Type B Insulin Resistance（anti-insulin receptor autoantibody）：嚴重 insulin resistance（多 acanthosis nigricans + 高血糖極端）→ 後 antibody 變 agonistic → hypoglycemia 階段；多女性 + Lupus / autoimmune diseases；rituximab + cyclophosphamide + dexamethasone NIH protocol → remission ~80%
- Anti-insulin antibody syndrome (Hirata)：Ch 39 cross-ref；亞洲人 + methimazole/PTU/α-lipoic 觸發
- Anti-thyroid antibodies（Hashimoto + Graves）— 在 APS 之外也常見

44.1.3 罕見 immunoendocrinopathies（3 點）

Polyendocrine in systemic disease：
- POEMS syndrome：Plasma cell dyscrasia + Organomegaly + Endocrinopathy（DM、hypogonadism、hypothyroidism、adrenal）+ M-protein（多 IgA / IgG λ）+ Skin changes（hyperpigmentation、hypertrichosis）+ neuropathy；VEGF ↑ 為標誌；治療：autologous SCT + lenalidomide-bortezomib
- Kearns-Sayre syndrome：mitochondrial DNA 大缺失；progressive external ophthalmoplegia + retinitis pigmentosa + cardiac conduction defect + endocrinopathy（DM、hypoparathyroidism、hypothyroid、growth failure）
- Thymic tumors（thymoma）：myasthenia gravis + endocrinopathy（multiple gland 自體免疫）
- Wolfram syndrome (DIDMOAD) — Ch 37 cross-ref；WFS1 / CISD2 LoF；non-autoimmune 致 DM + DI + optic atrophy + deafness（雖名 polyendocrinopathy 但非 autoimmune）
- Omenn syndrome：RAG1/2 partial mutation；嬰兒紅皮 + lymphadenopathy + hepatosplenomegaly + 嚴重 immune dysregulation；早死 unless HSCT
Paraneoplastic Autoimmune Hypophysitis + ICI-induced endocrinopathies：
- CTLA-4 inhibitor（ipilimumab）：hypophysitis ~10-15%；ACTH + TSH + LH/FSH + GH 全失能
- PD-1 / PD-L1 inhibitor（nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab）：thyroiditis（painless，後 hypothyroid）~10%；T1D ~1%；adrenal insufficiency 罕；hypophysitis 較 CTLA-4 少
- PD-1 / PD-L1 + CTLA-4 combo：endocrinopathy 風險加成
- 治療：急性 high-dose steroid for hypophysitis（救視力）、hormone replacement is permanent（多不 reverse）；T1D 多 irreversible
Chromosomal disorders 帶 immunoendocrine 風險：
- Down syndrome (Trisomy 21)：autoimmune thyroid（10-50%）、T1D、celiac、vitiligo
- Turner syndrome (45,X)：autoimmune thyroid、celiac、T1D、IBD
- Klinefelter (47,XXY)：thyroid + 其他 autoimmune

44.1.4 Diagnosis + Surveillance + Treatment 整合（3 點）

多腺體 autoimmune work-up — 一體兩面：
- 單一自體免疫 endocrinopathy 病人 → 篩其他組件 baseline + 年度 follow
- APS-I 疑似（< 18y CMC + HypoPT 或 Addison 之一）→ AIRE 基因 + IFN-α/ω antibody
- APS-II 疑似（成人 Addison + T1D / 甲狀腺）→ 一級親 autoantibody screening + HLA typing
- Family member screening 是 cost-effective
Specific autoantibody panel（依疑似器官）：

Organ	Antibody	說明
Adrenal	21-hydroxylase Ab	Addison’s disease 主要 marker；陽 + Cosyntropin test 確診
Thyroid	TPO Ab + Tg Ab + TRAb	Hashimoto / Graves
Pancreatic β-cell	GAD-65 + IA-2 + ZnT8 + IAA	T1D / LADA；Ch 35
Ovary	Steroidal cell Ab + 21-OH	POI
Gastric	Anti-parietal cell + IF Ab	Pernicious anemia
甲狀旁腺	NALP5 Ab + CASR Ab	APS-I HypoPT
IFN-α / IFN-ω	Anti-IFN Ab	APS-I 100% sensitivity
Insulin receptor	Anti-insulin receptor Ab	Type B IR

治療整合 — 「個別腺體替代 + 免疫調控（限部分）」：

Step 1: 確診 + classify（APS-I/II/III/IV vs IPEX vs other）
Step 2: 個別腺體 hormone replacement
   □ Hydrocortisone + fludrocortisone (Addison)
   □ Levothyroxine (hypothyroid)
   □ Insulin (T1D)
   □ Estrogen / testosterone (gonadal failure)
   □ Calcium + active vitamin D + calcitriol (HypoPT)
   □ B12 (pernicious anemia)
   □ Antifungal for CMC
Step 3: 免疫調控（限部分）
   □ HSCT for IPEX / Omenn / 嚴重 monogenic (curative)
   □ Abatacept (CTLA4-Ig) for CTLA4 / LRBA defi
   □ JAK inhibitor for STAT3 GoF (ruxolitinib trial)
   □ Rituximab + Cyclophosphamide + Dexamethasone for Type B IR
   □ Teplizumab for T1D stage 2 (Ch 35)
   □ Steroid for ICI-induced hypophysitis
Step 4: 終生 surveillance + family member screening
   □ APS-I：年度 anti-IFN + 21-OH + TSH + glucose + B12
   □ APS-II：年度 21-OH + GAD/IA-2 + TPO + B12
Step 5: 心理 + 教育（多腺體 disease lifelong management）

44.1.5 預後 + Special considerations（3 點）

APS-I prognosis：
- 預後依組件嚴重度 + 早期診斷 + adherence to replacement therapy
- Adrenal crisis 是死因——必須 sick day rules + emergency injection kit
- Tubulointerstitial nephritis 可在後期出現
- 兒童：growth failure 監測 + 整體營養
APS-II prognosis：
- Lifelong replacement therapy 多 manage 良好
- Pregnancy 期間 monitoring（thyroid + adrenal stress dose）
- 一級親發病風險增加（HLA-shared）
Special situations：
- Adrenal crisis pathophysiology：未診 / 不依從 / sick day failure；hydrocortisone 100 mg IV bolus + drip + IV 鹽水 + 排除 / 治療誘因
- Pregnancy：thyroid replacement ↑ 30-50%；HC stress dose
- Surgery：HC stress dose（emergency 100-200 mg/day during major surgery）
- ICU / sepsis：絕對的 stress dose
- Vaccinations：常規不禁，提倡 flu / COVID / 肺炎

44.2 📌 必背數字（速覽，詳細在最後總表）

主題	數字
APS-I AIRE 基因 + 染色體	21q22.3
APS-I 盛行率（一般 / 芬蘭 / 伊朗猶太 / 撒丁島）	1/100,000 / 1/25,000 / 1/9,000 / 1/14,000
APS-I 三聯	CMC + HypoPT + Addison
APS-I 三聯時序	CMC < 5y / HypoPT < 10y / Addison < 15y
APS-I anti-IFN-α/ω antibody	100% sensitivity
APS-II HLA	DR3/DR4
APS-II 性別比	女:男 3:1
APS-II 發病年齡	30-40 歲
IPEX FOXP3	Xq11-13
Type B IR 治療 NIH protocol	Rituximab + Cyclophosphamide + Dexamethasone（remission ~80%）
ICI-induced hypophysitis（CTLA-4）	10-15%
ICI-induced thyroiditis（PD-1）	~10%

44.3 📘 Detail（六個 deep sections，sub-section 對齊原書）

我們依原書 narrative 切六大段：① Autoimmunity Primer + Natural History（合一 Section）→ ② APS-I (AIRE) → ③ APS-II/III/IV (Schmidt/Carpenter) → ④ IPEX + monogenic → ⑤ 其他 immunoendocrinopathies → ⑥ Diagnosis + Treatment 整合。Section 1 的 1.1-1.2 對應原書 Autoimmunity Primer（免疫學基礎）；1.3-1.5 對應原書 Natural History of Autoimmune Disorders（時序、遺傳、抗體）。

44.3.1 Section 1 — Autoimmunity Primer + Natural History（共通免疫學機轉）

此段對應 Williams 15e Ch 44 的兩個原書 sub-section：Autoimmunity Primer（中央/週邊耐受性的免疫學基礎）+ Natural History of Autoimmune Disorders（自體免疫疾病的時序與遺傳關聯）。我們把它們合在 Section 1 是因為這兩段都是「進入 APS-I/II/IPEX 之前必須先理解的共通機轉」。

44.3.1.1 1.1 Autoimmunity Primer：免疫耐受的兩道閘門

我們先把最核心的免疫學基礎講清楚——自體免疫疾病的本質就是「對自我的耐受性（tolerance）失效」。Tolerance 要看兩個層次：

第一道閘門：中央耐受（Central tolerance, in thymus） - T cell 在胸腺成熟過程中，會接觸到 thymic medullary epithelial cells (mTEC) 表現的「周邊抗原（peripheral antigens）」——這些是平常在胸腺外組織才會出現的自體 antigen（如 insulin、TG、21-hydroxylase 等），但在胸腺裡被「異位表現」。 - 對自體 antigen 反應太強的 T cell 會在胸腺被 negative selection（apoptosis）刪除。 - AIRE 基因就是負責讓 mTEC 表現這些周邊抗原的「promiscuous gene expression」轉錄因子；AIRE LoF → 自體 reactive T cell 逃離胸腺進入週邊 → 多 organ 自體免疫（即 APS-I）。

第二道閘門：週邊耐受（Peripheral tolerance） - 即使少量自體 reactive T cell 逃離胸腺，週邊還有第二道防線： * Anergy（無反應）：T cell 收到 signal 1（MHC-peptide）但沒收到 signal 2（CD28-CD80/86 共刺激）→ 進入 anergic state * Treg suppression：CD4⁺/CD25^high/FOXP3⁺ regulatory T cell 主動抑制自體 reactive 反應；FOXP3 LoF → 嚴重新生兒期多 organ 自體免疫（即 IPEX） * CTLA-4 + PD-1 抑制信號：CTLA-4（competing CD28，有更高親和力）+ PD-1（慢性活化的 T cell 表面）形成 negative regulator；CTLA-4 / PD-1 缺失 → 多 organ 自體免疫（從 knockout mice 到 ICI 病人都驗證）

B cell 與 cognate help：B cell 要產生 autoantibody 通常需要 CD4⁺ T cell 的 cognate help（同 antigen 雙重識別）；所以 autoantibody 的存在通常代表自體 reactive T cell 也存在（重要 implication：早期 autoantibody = 後續組織破壞的預警訊號）。

台灣 fellow 的臨床轉譯：當你看到 APS-I 時想 AIRE 中央耐受失靈；看到 IPEX 想 FOXP3 Treg 缺陷；看到 ICI-induced endocrinopathy 想 CTLA-4 / PD-1 週邊耐受被解鎖——三個經典 monogenic / 藥物模型分別映射到 tolerance 三大支柱。

44.3.1.2 1.2 多腺體現象：免疫骨牌的概念

理解了 tolerance 兩道閘門後，為什麼一個器官壞了，其他器官也容易接力壞？我們講四個原因： - 共享 HLA polymorphism（DR3/DR4 為主）：同一條 HLA 同時是 T1D、Addison、celiac 的 risk allele - 共享 immune regulatory genes：CTLA4、PTPN22、IL2RA、AIRE 等 - 共享環境觸發 + epitope spreading：一個自體 antigen 反應 spread 到結構相似的 antigen - Treg cell 缺陷或 thymic tolerance 失敗：上游機轉一旦壞，下游所有 organ-specific autoimmunity 都被解鎖

臨床鐵律：看到任何一個自體免疫 endocrinopathy，必須篩其他組件——這就是本章 work-up algorithm 的核心精神（後面 Section 6 詳述）。

44.3.1.3 1.3 Natural History：自體免疫疾病的時序四階段

我們進入原書 Natural History of Autoimmune Disorders 的核心觀念——自體免疫疾病不是「突然發病」，而是有可預測的時序：

Development of Organ-Specific Autoimmunity（時序 4 階段）： 1. Genetic susceptibility（出生前已存在）：HLA + 多基因 + monogenic 風險已決定 2. Trigger（環境）→ 自體 antigen 暴露 + immune dysregulation：病毒、藥物、懷孕、stress 等 3. Autoantibody 出現（subclinical，可數年到數十年）：抗體先於症狀 4. Functional impairment（hormone level 異常）→ complete failure

臨床利用： - 早期 autoantibody → predict later organ failure → enable early intervention - 經典案例：teplizumab (anti-CD3) 2022 FDA approved 在 T1D stage 2（autoantibody 陽 + dysglycemia 但未到診斷標準）→ 平均延後 T1D 發病 ~2 年 - 此 staging 概念也擴及 APS-II 一級親 cascade screening——抗體陽轉後 5-10 年內多發 frank disease

重要 caveat：原書強調此 staging 是 simplified theoretical construct，並未反映 autoimmunity 可能 relapsing-remitting 的本質（特別 thyroid、celiac）。

44.3.1.4 1.4 Genetic Associations：HLA + 多基因 + 環境

我們把原書 Natural History 中的遺傳關聯整理出來：

HLA（最強單一基因座）： - HLA-DR3 / DR4：T1D、Addison、celiac、APS-II 強連結 - HLA-DRB1*03:01 + DQB1*02:01（DR3）/ DRB1*04:01 + DQB1*03:02（DR4）：APS-II 經典 haplotype - HLA-DRB1*04:06：Hirata disease（亞洲特異 anti-insulin Ab + methimazole） - HLA-DQ molecule 是 endocrine autoimmunity 最強連結的 class II MHC

單基因突變（Monogenic）： - AIRE（APS-I, AR, 21q22.3） - FOXP3（IPEX, X-linked） - CTLA4 / LRBA / STAT3 GoF（newer monogenic immunodysregulation）

多基因 risk SNP：CTLA4 (rs231775)、PTPN22 (R620W)、IL2RA、IFIH1、MICA、NLRP1（NACHT leucine-rich repeat 1）

Environmental Triggers： - Viruses：enterovirus（T1D 連結）、mumps、congenital rubella - Drugs：interferon-α、CTLA-4 / PD-1 / PD-L1 inhibitor（ICI era 重大議題）、antithyroid（Hirata）、α-lipoic acid - Pregnancy / postpartum（thyroiditis、postpartum lymphocytic hypophysitis） - Stress / trauma / 感染

44.3.1.5 1.5 Common autoantibodies summary（章末抗體速查）

器官	Antibody	對應疾病
Adrenal cortex	21-hydroxylase Ab、anti-side chain enzyme Ab	Addison’s disease
Thyroid follicular cell	TPO Ab、Tg Ab	Hashimoto thyroiditis
Thyroid TSH receptor	TRAb（stimulating）	Graves’ disease
Pancreatic β-cell	GAD-65、IA-2、ZnT8、IAA、islet cell Ab	T1D / LADA
Ovary	Steroidal cell Ab、anti-21-OH	POI
Testis（罕）	Anti-sperm Ab	Autoimmune orchitis
Gastric parietal cell	Anti-parietal cell Ab + Anti-intrinsic factor Ab	Pernicious anemia
Parathyroid（APS-I 特異）	NALP5 Ab + CASR Ab	HypoPT in APS-I
Pituitary	Anti-pituitary Ab、anti-TPIT	Lymphocytic hypophysitis
Cytokine（APS-I 標誌）	Anti-IFN-α、anti-IFN-ω	APS-I（100% sens）
Insulin receptor	Anti-insulin receptor Ab	Type B IR
Insulin（exogenous + endogenous）	Anti-insulin Ab	Hirata disease（Asian methimazole）
Skin（vitiligo）	Anti-tyrosinase Ab	Vitiligo

44.3.2 Section 2 — APS-I（APECED, AIRE 突變）

44.3.2.1 2.1 APS-I 概覽與遺傳

APECED = Autoimmune PolyEndocrinopathy + Candidiasis + Ectodermal Dystrophy

AIRE 基因 (21q22.3) — Autoimmune Regulator
遺傳：autosomal recessive
盛行率：
- 一般人 ~1/100,000
- 芬蘭人 1/25,000（founder mutation R257X）
- 伊朗猶太人 1/9,000（founder Y85C）
- 撒丁島人 1/14,000
- 台灣 / 日本：罕

44.3.2.2 2.2 AIRE 機轉 — Thymic Tolerance 中央軸

正常 AIRE 功能： - AIRE 在 thymic medullary epithelial cells (mTEC) 表現 - AIRE 觸發 promiscuous gene expression of self-antigens（包括 insulin、TG、21-OH 等）在 thymus - 自體 reactive T cell 在 thymus 被 negative selection（apoptosis）→ tolerance 建立

AIRE LoF 後果： - mTEC 表現自體 antigen 不足 - 自體 T cell 逃離 thymus 進入週邊 → 成年後對多個 organ 自體免疫攻擊

44.3.2.3 2.3 APS-I Clinical Features — 三聯 + 其他

Classic Triad（70%+ 病人具備至少 2）：

Chronic Mucocutaneous Candidiasis (CMC)
   □ 多 < 5 歲首發（最早表現）
   □ 口、指甲、皮膚、食道（食道癌風險長期）
   □ 對 IFN-α/ω 自體 antibody → 抗 candida 免疫缺陷

Hypoparathyroidism (HypoPT)
   □ 多 < 10 歲
   □ Tetany、痙攣、認知障礙
   □ Antibody：NALP5 Ab + CASR Ab

Addison's disease
   □ 多 < 15 歲
   □ Hyperpigmentation + hypoglycemia + hypotension + 電解質異常
   □ Antibody：21-hydroxylase Ab

Additional manifestations（變化大）：

組件	比率
POI (Premature Ovarian Insufficiency)	60% 女性
T1D	~18%
Hashimoto / Graves	~30%
Pernicious anemia + B12 deficiency	~30%
Autoimmune hepatitis	~10-20%（致命）
Vitiligo / alopecia	~30%
Ectodermal dystrophy（指甲、牙琺瑯質、頭髮）	~80%
Tubulointerstitial nephritis	後期
Asplenia / 肺泡 lipoid	罕但致命
Keratitis（眼）	~30%

44.3.2.4 2.4 APS-I Genetics + Diagnosis

診斷標準（Husebye 2009）： - 典型 APS-I：Triad 中 ≥ 2 項 - 一級親有 APS-I 加上 Triad 中 ≥ 1 項 - AIRE 基因突變確認

Anti-IFN-α / IFN-ω antibody： - 100% sensitivity for APS-I（早期出現，先於某些 endocrinopathies） - 強烈推薦作為 first-line screening - 特別在 atypical phenotype（晚發 / 部分組件）中

44.3.2.5 2.5 APS-I Therapy + Follow-Up

個別 component 治療： - HC + Fludrocortisone for Addison：HC 15-25 mg/day（divided）+ Fludrocortisone 0.05-0.2 mg/day - Calcium + Active vitamin D + Calcitriol for HypoPT：calcium 1000-1500 mg/d + calcitriol 0.25-0.5 μg/d；近年 palopegteriparatide (TransCon PTH) 2024 FDA 為長效 PTH replacement，改變 chronic HypoPT 治療 - Levothyroxine for hypothyroid - Insulin for T1D - B12 IM for pernicious anemia - Antifungal for CMC：fluconazole / itraconazole long-term + 監測 candida 抗藥性 - HRT for POI - Immunosuppression for hepatitis / nephritis：azathioprine / mycophenolate / steroid

Surveillance schedule（年度）： - Calcium + PTH - Cortisol + ACTH - TSH + free T4 - Glucose + HbA1c - B12 + 自體免疫 hepatitis（LFT） - 21-OH Ab + GAD/IA-2 Ab + 其他 panel - 兒童期 growth velocity

Sick day rules + emergency injection kit 是 lifelong（adrenal crisis prevention）。

44.3.3 Section 3 — APS-II / III / IV（Schmidt / Carpenter / 多基因）

44.3.3.1 3.1 APS-II Schmidt syndrome 經典定義

Schmidt 1926 originally described： - Addison’s disease + autoimmune thyroiditis

Carpenter 1964 expanded： - Addison’s disease + T1D

現代 APS-II 定義： - ≥ 2 of：Addison’s、autoimmune thyroid disease、T1D - 加可能組件：POI、celiac、vitiligo、pernicious anemia、myasthenia gravis、Stiff-Person syndrome

44.3.3.2 3.2 APS-II 流行病學與遺傳

盛行率 ~1/20,000（最常見 APS）
女:男 ~3:1
30-40 歲發病多
遺傳：HLA-DR3/DR4 強連結 + 多基因 + 環境——非單基因

HLA + 風險基因： - HLA-DRB103:01 + DQB102:01（DR3） - HLA-DRB104:01 + DQB103:02（DR4） - CTLA4（rs231775） - PTPN22（R620W） - IL2RA / IL2RB

44.3.3.3 3.3 APS-II Clinical Features — 時序與組合

經典時序： - 早期：autoantibody 陽轉 → subclinical 異常 → frank disease - 第一個 endocrinopathy 後 5-10 年內多發第二個

常見組合排序： 1. Addison + thyroiditis（Schmidt original） 2. Addison + T1D（Carpenter） 3. Thyroiditis + T1D 4. Three-organ：Addison + thyroiditis + T1D（~10-15%） 5. 加 POI / celiac / vitiligo / pernicious anemia

44.3.3.4 3.4 APS-II Diagnosis + Therapy

篩檢策略： - Index 確診後：所有一級親 baseline autoantibody + 年度 follow - 任何 single endocrinopathy + 家族史 → 篩多 antibody panel - HLA typing 不 routine（不影響治療決策）

治療整合（個別 component）：

Adrenal: HC + Fludrocortisone + 教育 sick day rules
Thyroid: Levothyroxine
T1D: Insulin / 考慮 teplizumab in stage 2
POI: HRT + 考慮生育保存
Celiac: 嚴格 gluten-free diet
Pernicious anemia: B12 IM monthly
Vitiligo: 對症

重要 cross-talk： - Levothyroxine 在未診 Addison 病人會誘發 adrenal crisis——所以 endocrinopathy 病人增加 LT4 前必須評估 cortisol（先 cortisol，後 thyroid hormone） - Pregnancy：thyroid 升 30-50% LT4；HC stress dose

44.3.3.5 3.5 APS-III + APS-IV

APS-III： - Thyroiditis + 其他自體免疫（無 Addison） - T1D / POI / celiac / vitiligo / pernicious anemia - HLA-DR3 主要連結 - 較常見

APS-IV： - 不符 APS-I/II/III 的多組合 - 變異大

44.3.4 Section 4 — IPEX + 其他 monogenic immunodysregulation

44.3.4.1 4.1 IPEX (Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked)

FOXP3 基因 (Xp11-13) — Treg master regulator

機轉： - FOXP3 是 regulatory T cell（Treg） 的 master transcription factor - FOXP3 LoF → Treg 缺陷 → 嚴重 multi-organ 自體免疫 - 男嬰 only（X-linked）

Clinical Features（嬰兒早期，< 6 個月）： - Severe enteropathy（chronic 水樣腹瀉 + 體重不增 + malabsorption）— 多最早表現 - Neonatal DM（多 < 6 mo） - 自體免疫甲狀腺（hypothyroid 或 hyperthyroid） - Eczema / dermatitis - 自體免疫 cytopenia（thrombocytopenia、neutropenia、hemolytic anemia） - Lymphoadenopathy + hepatosplenomegaly - Severe infection（部分 secondary immune deficiency）

多致命：未治療 < 2 歲死亡（多 sepsis、autoimmune hepatic failure、refractory diarrhea）

44.3.4.2 4.2 IPEX 診斷與治療

診斷： - 男嬰早發三聯（enteropathy + DM + thyroiditis） + 家族 X-linked pattern - FOXP3 sequencing 確診 - IPEX-like phenotype（不帶 FOXP3 突變）需找：CD25、STAT5b、ITCH、BACH2 等

治療： - HSCT 是治癒方案（matched sibling 或 unrelated donor） - Pre-HSCT bridge：sirolimus（mTOR inhibitor，maintain Treg）+ steroid + 免疫抑制 + replacement - Post-HSCT：多腺體 replacement 仍可能需要（exhaust of irreversibly damaged organs）

44.3.4.3 4.3 CTLA4 / LRBA / STAT3 GoF — 新興 monogenic

44.3.4.3.1 CTLA4 haploinsufficiency

CTLA4 基因 LoF（heterozygous）——CTLA4 是 Treg 表面 inhibitory 分子，下調 effector T cell
臨床：青少年 / 成年 enteropathy + 自體免疫 cytopenia + endocrinopathy + lymphocytic infiltration + 反覆感染
治療：Abatacept (CTLA4-Ig) replacement 改善 phenotype

44.3.4.3.2 LRBA deficiency (AR)

LRBA = LPS-Responsive Beige-like Anchor protein
CTLA4 trafficking adaptor——LoF 後 CTLA4 surface expression ↓
類 CTLA4 phenotype + 早發 + 嚴重
Abatacept 也改善
HSCT considerations

44.3.4.3.3 STAT3 GoF

STAT3 gain-of-function mutation
早發自體免疫（AIH-like）+ lymphoproliferation + endocrinopathy
JAK inhibitor（ruxolitinib）試驗中

44.3.4.3.4 其他 spectrum

PIK3CD GoF (APDS)：Activated PI3K-δ syndrome
TNFAIP3 (A20) haploinsufficiency：早發自體免疫
NLRP3 inflammasome 激活（Cryopyrinopathies）
DOCK8 deficiency：Job-like syndrome

44.3.4.4 4.4 ALPS 與 monogenic immunodysregulation

ALPS (Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome)：FAS / FASL / FADD / Caspase-10 LoF；lymphoadenopathy + 自體免疫 cytopenia + 罕 endocrinopathy

44.3.4.5 4.5 治療整合

Step 1: 嚴格 monogenic genetic panel for early-onset / severe phenotype
Step 2: 個別 organ replacement（acute）
Step 3: 免疫調控
   □ HSCT for IPEX / 嚴重 monogenic（curative）
   □ Abatacept for CTLA4 / LRBA defi
   □ JAK inhibitor for STAT3 GoF
   □ Sirolimus / Tacrolimus / mycophenolate as bridge
   □ Rituximab for B-cell-mediated cytopenia
   □ Eculizumab in atypical phenotype
Step 4: 終生 surveillance + family member screening

44.3.5 Section 5 — 其他 immunoendocrinopathies（罕見但 high-yield）

44.3.5.1 5.1 Anti-Insulin Receptor Autoantibody — Type B Insulin Resistance

機轉： - 自體 antibody against insulin receptor → 干擾 insulin signaling - 早期 antagonistic：嚴重 insulin resistance（acanthosis nigricans、極端高血糖、需數百 U insulin） - 後期可變 agonistic → hypoglycemia（與 Hirata disease 不同；anti-receptor vs anti-insulin）

臨床： - 多 女性 + 30-50 歲 - 多伴 SLE 或其他 autoimmune disease - 非洲裔 / 黑人較多 - Acanthosis nigricans 顯著 - HbA1c 極高 + insulin resistance > 200 U/day - 部分後 hypoglycemia 階段（agonistic conversion）

診斷： - Anti-insulin receptor antibody（specialized lab） - 排除 typical T1D / T2D / Hirata disease - C-peptide + insulin + HbA1c 動態

治療 — NIH Protocol（Semple/Brown 2018）： - Rituximab（4 週 protocol）+ Cyclophosphamide（PO）+ Dexamethasone - Remission ~80% - IVIG / plasmapheresis 為 alternative - Severe hyperglycemia 控制：U-500 insulin 高劑量；DKA 注意

44.3.5.2 5.2 POEMS Syndrome

Plasma cell dyscrasia + Organomegaly + Endocrinopathy + M-protein + Skin changes

Endocrinopathy 多見（80%）： - DM 50% - Hypogonadism（男）50% - Hypothyroidism 30% - Adrenal insufficiency 15%

其他特徵： - Demyelinating polyneuropathy（多 starting feature） - Organomegaly（hepatosplenomegaly + lymphadenopathy） - M-protein（多 IgA / IgG λ light chain） - Skin（hyperpigmentation、hypertrichosis、hemangioma） - VEGF ↑（診斷標誌） - Sclerotic bone lesions - Castleman disease overlap

治療： - Autologous stem cell transplant（標準 first-line in fit pts） - Lenalidomide-Bortezomib-Dexamethasone（後線 + maintenance） - Hormone replacement individual

44.3.5.3 5.3 Kearns-Sayre Syndrome

Mitochondrial DNA 大缺失（單一 large deletion）
多 sporadic（不繼承 Mendelian）
三聯：
1. Progressive external ophthalmoplegia
2. Retinitis pigmentosa
3. Cardiac conduction defect（AV block；致命）
Endocrinopathy 多：
- DM（多 25-40%）
- Hypoparathyroidism（mitochondrial 高能量需求腺體 vulnerable）
- Hypothyroidism
- Growth failure（GH deficiency）
- Adrenal insufficiency
- Hypogonadism
治療：對症 + 心律 monitoring（AV block 安裝 pacemaker）+ hormone replacement + CoQ10 / 維生素 cocktail（爭議）

44.3.5.4 5.4 Thymic Tumors

Thymoma + myasthenia gravis 共存
同時帶其他 autoimmune endocrinopathy 風險（thyroid、adrenal、T1D、POI、anemia）
Thymectomy 多 myasthenia 改善但 endocrinopathy 不一定

44.3.5.5 5.5 Paraneoplastic Autoimmune Hypophysitis

44.3.5.5.1 Lymphocytic hypophysitis（spontaneous）

多 postpartum 女性
多 anterior pituitary（adenohypophysitis）
ACTH + TSH 多先失能
MRI：pituitary 增大 + thickened stalk
治療：高劑量 steroid + hormone replacement；多 partial recovery

44.3.5.5.3 Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Induced Hypophysitis

CTLA-4 inhibitor (ipilimumab)：~10-15% 病人
PD-1 (nivolumab、pembrolizumab)：較少（~1-3%）
Combo ICI：~10%+
表現：頭痛 + 視力 / 視野 + 多軸 hormone 失能
MRI：pituitary 腫大（短暫）
治療：
- 急性 high-dose steroid（多 IV methylprednisolone）特別 visual symptoms
- Hormone replacement is permanent（多不 reverse）
- HC dose 不需 stress dose unless concurrent infection / surgery
- ICI 不必 permanent stop（部分 grade 2 可繼續 with replacement）

44.3.5.5.4 ICI-Induced 其他 endocrinopathies

Thyroiditis（PD-1）：~10%；painless thyroiditis pattern → 多 hyperthyroid 短暫 → hypothyroid 永久；levothyroxine
T1D（PD-1）：~1%；多 fulminant + DKA presentation；needs lifetime insulin
Adrenal insufficiency：罕；isolated primary adrenal failure or secondary（hypophysitis-related）

44.3.5.6 5.6 Wolfram Syndrome（DIDMOAD）

WFS1 LoF（最常）+ CISD2 LoF（rare）
Non-autoimmune（雖名 polyendocrinopathy）
DM（mean 6 歲）→ optic atrophy → DI → deafness → 神經退化
Ch 37 cross-ref（已詳述）

44.3.5.7 5.7 Omenn Syndrome

RAG1 / RAG2 partial LoF
嬰兒紅皮 + lymphadenopathy + hepatosplenomegaly + 嚴重 enteropathy + 反覆 infection
Severe immunodeficiency + 自體 reactive T cell 遺漏
HSCT 是治療

44.3.5.8 5.8 Chromosomal Disorders + Endocrinopathy

Down syndrome：自體免疫 thyroid 10-50% + T1D + celiac + vitiligo
Turner syndrome (45,X)：自體免疫 thyroid 30-50% + celiac + T1D + IBD + POI
Klinefelter (47,XXY)：autoimmune 風險增 + hypogonadism

44.3.6 Section 6 — Diagnosis + Surveillance + Treatment 整合

44.3.6.1 6.1 多腺體 work-up algorithm

單一 endocrinopathy 病人：
  ↓
完整病史 + family history + syndromic features
  ↓
Baseline autoantibody panel（依疑似器官 + 連鎖 organ）：
  □ 21-hydroxylase Ab + cosyntropin test（adrenal）
  □ TPO + Tg + TRAb + free T4 + TSH（thyroid）
  □ GAD + IA-2 + ZnT8 + IAA（pancreas）
  □ Anti-parietal cell + IF + B12（gastric）
  □ Steroidal cell Ab + 21-OH（gonad）— 女性 POI
  □ Tissue transglutaminase + endomysial Ab（celiac）

Index features 啟動更深篩：
  < 18y CMC + HypoPT 或 Addison → AIRE 基因 + IFN-α/ω Ab
  Multiple early-onset organ → IPEX FOXP3 + 多 monogenic panel
  Severe insulin resistance + autoimmune disease → anti-insulin receptor Ab

Cascade screening 一級親（confirmed APS index）：
  → autoantibody panel q 1-3 yr

44.3.6.2 6.2 治療整合 — Lifelong replacement + immune-modulation

Step 1: Acute / Stable hormone replacement（individual organ）
   □ HC + Fludrocortisone（Addison）— sick day rules + emergency kit
   □ Levothyroxine（hypothyroid）
   □ Insulin / 必要時 teplizumab in T1D stage 2
   □ HRT（POI / hypogonadism）
   □ Calcium + active vitamin D + 必要時 palopegteriparatide（HypoPT）
   □ B12 IM monthly（pernicious anemia）
   □ Antifungal（CMC）
   □ Pancreatic enzyme + insulin（severe enteropathy）

Step 2: Disease-specific immune modulation
   □ HSCT for IPEX / Omenn / 嚴重 monogenic
   □ Abatacept (CTLA4-Ig) for CTLA4 / LRBA defi
   □ JAK inhibitor for STAT3 GoF（trial）
   □ Rituximab for severe Type B IR / autoimmune cytopenia
   □ Steroid for ICI-induced hypophysitis（high-dose IV，特別 visual）
   □ ASCT for POEMS

Step 3: 終生 surveillance
   □ APS-I：年度 anti-IFN + 21-OH + TSH + glucose + B12 + LFT
   □ APS-II：年度 21-OH + GAD/IA-2 + TPO + B12 + tTG-IgA
   □ IPEX post-HSCT：immune reconstitution + GVHD + 個別 organ
   □ Index 一級親：autoantibody panel q 1-3 yr

Step 4: 心理支援 + 教育
   □ 多腺體 chronic disease lifelong management
   □ Patient + family education（sick day rules、emergency kit）
   □ Genetic counseling
   □ Support groups

44.3.6.3 6.3 特殊情境

44.3.6.3.1 增加 levothyroxine 前先評估 cortisol

未診 Addison 病人增加 LT4 → 誘發 adrenal crisis（thyroid hormone 加速 cortisol 代謝 + metabolic demand）
任何疑似 APS（家族史、HLA 高風險）或不明原因疲勞 + 黏液水腫病人，先 cortisol （morning + cosyntropin），後 thyroid hormone

44.3.6.3.2 Pregnancy

Thyroid replacement ↑ 30-50%（月經後立即增）
HC stress dose 在 labor + delivery
T1D：tight glycemic control 需要（DKA 風險高）
POI 已 conceived 病人：HRT 停 + 個別化

44.3.6.3.3 Surgery / Sepsis / Severe Illness

HC stress dose（emergency 100-200 mg/day）
LT4 IV 替代 enteral（bioavailability 70%）
T1D：基礎 insulin 不停 + 加 short-acting / IV
HypoPT：IV calcium gluconate

44.3.6.3.4 Vaccination

常規 vaccine 不禁（除 IPEX post-HSCT 期間延後 live vaccine）
強烈推薦 flu + pneumococcal + COVID

44.3.6.4 6.4 Future directions

Antigen-specific tolerance therapy（teplizumab 為 model；T1D 已 FDA approved 2022）
Gene therapy for FOXP3（IPEX）— 階段 I trial
Targeted abatacept for CTLA4-axis disease
Alpha-particle PRRT for autoimmune hypophysitis（trial）
Liquid biopsy + multiomics 早期 prediction model

44.4 🎯 Self-test 25 MCQ

範圍涵蓋 6 sections，臨床情境為主；每題完整詳解。

44.4.1 Q1（APS-I 三聯）

8 歲男孩 chronic mucocutaneous candidiasis 從嬰兒期 + tetany + low calcium + high P + low PTH。下列最可能診斷？

A. APS-II
B. APS-I (APECED)
C. IPEX
D. CTLA4 haploinsufficiency
E. Wolfram

答案：B

APS-I 三聯典型時序：CMC（< 5y）→ HypoPT（< 10y）→ Addison（< 15y）。AIRE LoF AR；anti-IFN-α/ω antibody 100% sensitivity；Triad 中 ≥ 2 即可診斷。

44.4.2 Q2（APS-I autoantibody）

APS-I 最 specific autoantibody？

A. 21-hydroxylase Ab
B. TPO Ab
C. Anti-IFN-α / IFN-ω antibody（100% sensitivity）
D. NALP5 Ab
E. GAD Ab

答案：C

Anti-IFN-α / IFN-ω antibody 100% sensitivity for APS-I；早期出現，先於某些 endocrinopathy；強烈推薦作 first-line screening。21-OH = Addison；NALP5 = HypoPT in APS-I 但不是 100%。

44.4.3 Q3（AIRE 機轉）

AIRE 在 thymic tolerance 的角色？

A. Treg generation in periphery
B. mTEC 表現 self-antigen → 自體 T cell negative selection
C. B cell maturation
D. Macrophage differentiation
E. Complement activation

答案：B

AIRE = Autoimmune Regulator，在 thymic medullary epithelial cells (mTEC) 表現，觸發 promiscuous gene expression of self-antigens（insulin、TG、21-OH 等）→ 自體 T cell 在 thymus 被 negative selection。AIRE LoF → 自體 T cell 逃離 → 多 organ 自體免疫。

44.4.4 Q4（APS-II Schmidt syndrome）

35 歲女性 6 年前 T1D + 2 年前 Hashimoto + 近期 fatigue + 色素沉著 + 低血壓。下列最可能？

A. Cushing
B. APS-II (Schmidt syndrome) 加 Addison
C. APS-I
D. POEMS
E. ICI-induced

答案：B

APS-II = T1D + thyroiditis + Addison（multi-organ 累積）；HLA-DR3/DR4；女:男 3:1；30-40 歲多。Cosyntropin test 確診 Addison；21-OH Ab 陽。Index 確診後一級親 cascade screening。

44.4.5 Q5（HLA in APS）

APS-II 強連結 HLA？

A. HLA-B27
B. HLA-DR2
C. HLA-DR3 / DR4
D. HLA-DRB1*04:06
E. HLA-Cw6

答案：C

APS-II HLA-DR3 / DR4（DRB103:01-DQB102:01 + DRB104:01-DQB103:02）強連結。HLA-DRB1*04:06 = Hirata disease（亞洲）。HLA-B27 = ankylosing spondylitis；HLA-Cw6 = psoriasis。

44.4.6 Q6（IPEX）

3 月男嬰嚴重 watery diarrhea + 體重不增 + neonatal DM + 自體免疫 thyroid。最可能基因？

A. AIRE
B. CTLA4
C. FOXP3
D. STAT3 GoF
E. WFS1

答案：C

IPEX = FOXP3 LoF X-linked；Treg 缺陷；男嬰早發三聯 enteropathy + DM + thyroid；HSCT 治癒。AIRE = APS-I（晚發 + 三聯不同）；CTLA4 / LRBA 較晚（青少年）；STAT3 GoF IPEX-like 但不同基因；WFS1 = Wolfram non-autoimmune。

44.4.7 Q7（IPEX 治療）

IPEX 病人 6 月嬰，下列curative 治療？

A. 終生 cortisol
B. 終生 insulin only
C. HSCT（hematopoietic stem cell transplant）
D. CTLA4-Ig (abatacept)
E. JAK inhibitor

答案：C

IPEX 致命，未治療多 < 2 歲死亡；HSCT 是 curative（matched sibling 或 unrelated donor）。Sirolimus（mTOR inhibitor maintain Treg）+ steroid 為 bridge。CTLA4-Ig 對 CTLA4/LRBA defi；JAK inhibitor 對 STAT3 GoF。

44.4.8 Q8（CTLA4 haploinsufficiency 治療）

CTLA4 haploinsufficiency 病人 + enteropathy + cytopenia。下列最 targeted therapy？

A. 高劑量 steroid only
B. Abatacept (CTLA4-Ig)
C. Rituximab
D. Methotrexate
E. JAK inhibitor

答案：B

CTLA4 haploinsufficiency = CTLA4 surface expression ↓ → Treg dysfunction；Abatacept (CTLA4-Ig) 直接 replacement → 改善 phenotype。LRBA deficiency 也響應 abatacept（LRBA 是 CTLA4 trafficking adaptor）。

44.4.9 Q9（Type B Insulin Resistance）

35 歲女性 Lupus 病史 + acanthosis nigricans 嚴重 + HbA1c 13% + 需 insulin > 300 U/day + 後出現 hypoglycemia 階段。下列最可能？

A. T1D
B. T2D
C. Hirata disease
D. Anti-insulin receptor antibody (Type B IR)
E. POEMS

答案：D

Type B IR = anti-insulin receptor antibody；嚴重 IR 階段 → 後 antibody 變 agonistic → hypoglycemia；多女性 + autoimmune disease（Lupus 50%）；NIH protocol：Rituximab + Cyclophosphamide + Dexamethasone → remission ~80%。Hirata = anti-insulin antibody（不同 antigen）。

44.4.10 Q10（POEMS）

60 歲男性 progressive 末梢 demyelinating polyneuropathy + hepatosplenomegaly + DM + 男性乳房 + skin hyperpigmentation + λ light chain M-protein + VEGF 升高。下列最可能？

A. APS-II
B. POEMS syndrome
C. IPEX
D. CTLA4 haploinsufficiency
E. APS-I

答案：B

POEMS = Plasma cell dyscrasia + Organomegaly + Endocrinopathy（DM、hypogonadism）+ M-protein（IgA/IgG λ）+ Skin changes + neuropathy + VEGF ↑ 標誌。Autologous SCT + lenalidomide-bortezomib 為 standard。

44.4.11 Q11（Kearns-Sayre）

20 歲男 progressive ophthalmoplegia + retinitis pigmentosa + AV block + DM + low PTH + low TSH + low IGF-1。下列最可能？

A. APS-I
B. APS-II
C. Kearns-Sayre syndrome
D. Wolfram
E. POEMS

答案：C

Kearns-Sayre = mitochondrial DNA 大缺失；triad：progressive external ophthalmoplegia + retinitis pigmentosa + cardiac conduction defect；多腺體 endocrinopathy（mitochondrial 高能量需求腺體 vulnerable）：DM、HypoPT、hypothyroid、growth failure、adrenal insufficiency。Pacemaker for AV block 是救命關鍵。

44.4.12 Q12（ICI-induced hypophysitis）

65 歲男 melanoma + ipilimumab 4 月 + 頭痛 + 視野缺損 + low cortisol + low TSH + low LH。下列最緊急處置？

A. Stop ipilimumab + 觀察
B. Start LT4 first
C. High-dose IV methylprednisolone + HC replacement + hormone replacement
D. Surgery
E. Cyclophosphamide

答案：C

ICI-induced hypophysitis（CTLA-4 inhibitor 10-15%，PD-1 較少）：急性 high-dose steroid 救視力 + permanent hormone replacement（hypothyroid → LT4，但 HC 必先 replacement 才能 LT4避免 adrenal crisis）。ICI 不必 permanent stop（部分 grade 2 可繼續）。

44.4.13 Q13（增加 LT4 前 cortisol 評估）

APS-II 疑似 70 歲女性 + low TSH + 嗜睡。下列最重要 next step？

A. 立即 high-dose LT4
B. Cortisol（morning 8 am + cosyntropin test）→ 排除 Addison 後再 LT4
C. T3 替代
D. ACTH stim only
E. 觀察

答案：B

未診 Addison 病人增加 LT4 → 誘發 adrenal crisis（thyroid 加速 cortisol 代謝 + metabolic demand）。任何疑 APS-II 病人或不明原因疲勞 + myxedema → 先 cortisol（morning 8 am + 必要時 cosyntropin），後 thyroid hormone。台灣專科考經典 trap question。

44.4.14 Q14（Family screening）

APS-II 確診 30 歲女性，下列何者最合適 family screening？

A. 不需
B. 一級親（父母 + 兄弟姊妹 + 子女）baseline autoantibody panel + 年度 follow
C. 只測 HLA
D. 只測父母
E. 只測同性別親屬

答案：B

APS-II HLA-DR3/DR4 + 多基因 → 一級親風險顯著增。Index 確診後：一級親 baseline autoantibody panel（21-OH、TPO、GAD、Anti-parietal cell、tTG-IgA、Steroidal cell）+ 年度 follow → 早期 detection enable early intervention。HLA typing 不 routine（不影響治療決策）。

44.4.15 Q15（Anti-IFN-α/ω 篩檢時機）

下列何者最合適送 anti-IFN-α / IFN-ω antibody？

A. 65 歲 newly Hashimoto
B. 15 歲男 + chronic candidiasis + tetany
C. 30 歲 T1D
D. POEMS 病人
E. Type B IR 病人

答案：B

Anti-IFN-α / IFN-ω antibody 100% sensitivity for APS-I；APS-I 疑似（CMC + HypoPT 或 Addison < 18y）→ 立即送。其他 APS-II/III 不需此 antibody。

44.4.16 Q16（21-hydroxylase Ab）

21-hydroxylase autoantibody 主要 marker for？

A. APS-I CMC
B. POI
C. Addison’s disease in APS-I + APS-II
D. T1D
E. Hashimoto

答案：C

21-hydroxylase Ab（CYP21A2）= Addison’s disease 主要 autoantibody；APS-I + APS-II 共通；陽性 + cosyntropin test 確診。21-OH 也可 cross-react 在 ovary（解釋部分 POI 與 Addison 共存）。

44.4.17 Q17（GAD-65 in APS）

GAD-65 antibody 最常 marker for？

A. Addison
B. POI
C. T1D / LADA in APS-II
D. Hashimoto
E. CMC

答案：C

GAD-65 + IA-2 + ZnT8 + IAA = T1D / LADA autoantibody panel（Ch 35 cross-ref）。陽性多 markers → T1D 風險高。

44.4.18 Q18（POI autoantibody）

40 歲女性 POI（FSH > 40 + amenorrhea + hot flush）+ Addison 家族史。下列最特異 ovarian autoantibody？

A. TPO Ab
B. Steroidal cell Ab + 21-OH Ab
C. GAD Ab
D. Anti-receptor Ab
E. Anti-Mullerian hormone Ab

答案：B

POI in APS（多 APS-I）→ Steroidal cell antibody（cross-react 21-OH），因 ovary + adrenal 共享 enzyme；POI 與 Addison 高度共存（21-OH cross-reactivity）。

44.4.19 Q19（HypoPT in APS-I）

APS-I 病人 HypoPT 主要 autoantibody？

A. CASR Ab
B. NALP5 Ab + CASR Ab
C. Anti-PTH
D. Anti-vitamin D receptor
E. Anti-21-OH

答案：B

APS-I 中 HypoPT autoantibody：NALP5 Ab（NLR family pyrin domain containing 5，特異性高）+ CASR Ab（calcium sensing receptor activating Ab）。治療：calcium + active vitamin D + calcitriol；新近 palopegteriparatide (TransCon PTH) 2024 FDA 為長效 PTH replacement。

44.4.20 Q20（Wolfram non-autoimmune）

Wolfram syndrome（DIDMOAD）的 DM 為何不算 autoimmune？

A. 沒 DM
B. WFS1/CISD2 LoF → ER stress → β-cell apoptosis；non-autoimmune
C. 是 T2D
D. Insulin receptor mutation
E. 是 MODY

答案：B

Wolfram = WFS1 / CISD2 LoF → 改變 ER stress + 鈣調節 + 線粒體 → 多 organ slow loss including β-cell（insulin-dependent non-autoimmune DM）+ optic atrophy + central DI + deafness + 神經退化。雖名「polyendocrinopathy」但 mechanism 是 cellular stress 不是 autoimmune（與 IPEX/APS 不同）。

44.4.21 Q21（POEMS treatment）

POEMS syndrome 的 standard first-line treatment（fit 病人）？

A. Steroid only
B. Autologous stem cell transplant
C. Methotrexate
D. Rituximab only
E. PRRT

答案：B

POEMS in fit patients → autologous SCT standard first-line；後線：lenalidomide-bortezomib-dexamethasone；hormone replacement individual。VEGF ↑ 為標誌（treatment response monitoring）。

44.4.22 Q22（ICI-induced T1D）

PD-1 inhibitor (nivolumab) 6 月後病人 fulminant DKA。下列最合適？

A. 暫停 insulin + steroid
B. 永久 insulin replacement（ICI-induced T1D 多 irreversible）
C. Teplizumab 立即
D. SGLT2i
E. Stop nivolumab forever

答案：B

ICI-induced T1D（PD-1 主因，~1%）多 fulminant + 反應差於免疫抑制；永久 insulin replacement；ICI 可繼續 with insulin replacement（depending on overall toxicity）。Teplizumab 在新發 T1D 但 ICI-induced 證據有限。

44.4.23 Q23（Increase LT4 in pregnancy）

APS-II 病人懷孕 8 週，原本 LT4 100 mcg/day。下列最合適？

A. 不變
B. ↓ 至 50 mcg
C. ↑ 30-50%
D. 停 LT4
E. 換 T3

答案：C

懷孕 thyroid hormone 需求 ↑ 30-50%（estrogen → TBG ↑、placental deiodinase 影響、fetal demand）；月經後立即增；首次 prenatal 即增；月度 TSH 監測。HC stress dose 在 labor + delivery（APS-II 帶 Addison）。

44.4.24 Q24（ALPS）

8 歲女孩 lymphadenopathy + hepatosplenomegaly + autoimmune cytopenia（hemolytic anemia + thrombocytopenia）+ 罕 endocrinopathy。FAS 突變確認。下列最可能？

A. APS-I
B. ALPS (Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome)
C. CTLA4 haploinsufficiency
D. STAT3 GoF
E. PI3K-δ syndrome

答案：B

ALPS = FAS / FASL / FADD / Caspase-10 LoF；lymphoadenopathy + 自體免疫 cytopenia（dominant feature）+ 罕 endocrinopathy；治療：mycophenolate / sirolimus / steroid。

44.4.25 Q25（綜合 — APS-II + pregnancy + surgery）

35 歲 APS-II 女性（Addison + Hashimoto + T1D，HC 20 mg/day + LT4 100 mcg + insulin pump）懷孕 36 週需要 cesarean delivery。下列最合適 peri-op 處置？

A. 不變藥物
B. HC stress dose（100 mg IV bolus + drip）+ LT4 IV 替代 + insulin pump 維持 + 加 IV insulin glucose
C. 停 HC
D. 停 insulin pump
E. 換 T3 only

答案：B

APS-II + 大手術整合： - HC stress dose：100 mg IV bolus + 50 mg q 6 h × 24 hr，後逐減 - LT4 IV if NPO（bioavailability 70% of oral） - Insulin pump 維持 + tight glycemic control（targets 100-180 mg/dL）+ IV insulin glucose - Sick day rules + emergency injection kit always 在 - 多學科 team（OB + endocrinologist + anesthesia）

44.5 🎯 隨堂 7 Cases

#	患者	診斷	重點 take-home
1	8 歲男童 chronic candidiasis 嬰兒期起 + tetany + low calcium + 黑色素沉著	APS-I	AIRE 基因 + anti-IFN-α/ω 100% sens；Triad CMC+HypoPT+Addison；個別 organ replacement + 抗 candida + 終生 surveillance
2	35 歲女 6 年 T1D + 2 年 Hashimoto + 色素沉著 + 低血壓	APS-II Schmidt syndrome	HLA-DR3/4；Cosyntropin test → Addison；HC + Fludrocortisone；一級親 cascade screening
3	3 月男嬰嚴重 enteropathy + neonatal DM + 自免甲狀腺	IPEX (FOXP3)	HSCT 是 curative；Sirolimus/mTOR + steroid bridge；prevent secondary infection
4	25 歲男 enteropathy + lymphocytic infiltration + autoimmune cytopenia + endocrinopathy	CTLA4 haploinsufficiency	NGS panel；Abatacept (CTLA4-Ig) replacement；HSCT consider
5	35 歲女 Lupus + acanthosis + HbA1c 13% + insulin > 300 U/day → 後 hypoglycemia	Type B Insulin Resistance	Anti-insulin receptor Ab；NIH protocol Rituximab + Cyclophosphamide + Dex → remission ~80%
6	60 歲男 demyelinating neuropathy + hepatosplenomegaly + DM + λ M-protein + VEGF↑	POEMS	Autologous SCT first-line；lenalidomide-bortezomib 後線
7	65 歲 melanoma + ipilimumab 4 月 + 頭痛 + 視野缺損 + 低 cortisol	ICI-induced hypophysitis (CTLA-4 10-15%)	High-dose IV steroid 救視力；HC replacement first；LT4 only after HC；ICI 不必 permanent stop

44.6 🌟 8 Pearls

「免疫骨牌」：單一 endocrinopathy 病人 → 必篩其他組件（autoantibody panel + 年度 follow）；index 確診後一級親 cascade screening 是 cost-effective。
APS-I 100% anti-IFN-α/ω antibody：早期出現，先於 endocrinopathy；強烈推薦作 first-line screening for atypical / 部分 phenotype；台灣考試 trap question 經典。
增加 levothyroxine 前先評估 cortisol：未診 Addison 病人增加 LT4 誘發 adrenal crisis；任何疑 APS-II → 先 cortisol，後 thyroid hormone。
IPEX 是嬰兒「致命三聯 enteropathy + DM + thyroid」：FOXP3 X-linked 男嬰；HSCT 是 curative；早期診斷改變一生。
CTLA4 + LRBA + STAT3 GoF 是 newer monogenic：Abatacept (CTLA4-Ig) replacement對 CTLA4 / LRBA defi 是 targeted therapy 突破；JAK inhibitor 對 STAT3 GoF。
Type B IR 不是 T1D 不是 T2D：anti-insulin receptor antibody → 早期極端 IR + 後 hypoglycemia 階段；NIH protocol Rituximab + Cyclophosphamide + Dex → 80% remission。
POEMS VEGF ↑ + λ light chain 為診斷標誌；ASCT first-line；POEMS 是 plasma cell dyscrasia 致 endocrinopathy 的最重要 systemic disease example。
ICI-induced endocrinopathy 多 permanent：CTLA-4 inhibitor hypophysitis 10-15%、PD-1 thyroiditis 10%、PD-1 T1D 1%；hormone replacement 永久；ICI 多可繼續；高劑量 steroid 救急性 visual symptom。

44.7 🔗 Cross-ref to Other Chapters

連到的章節	對位的內容
Ch 11（Hypothyroidism + Thyroiditis）	Hashimoto 是 APS-II 最常見組件
Ch 13（Adrenal Cortex）	Addison’s disease in APS-I + II + ICI-induced
Ch 35（T1DM）	T1D 在 APS-II 主要組件；teplizumab
Ch 25（Female Reproductive）	POI 在 APS（21-OH cross-reactivity）
Ch 26（Mineral Metabolism）	HypoPT in APS-I + Kearns-Sayre
Ch 6（Pituitary Adenomas）	Lymphocytic / IgG4 / ICI-induced hypophysitis
Ch 39（Hypoglycemia）	Anti-insulin receptor Ab + Hirata + POEMS hypoglycemia
Ch 37（Monogenic Diabetes）	Wolfram syndrome non-autoimmune
Ch 23（Vitamin D + Mineral）	Chronic HypoPT 治療

44.8 📌 必背數字總表（章末整理 ~50 條）

44.8.1 APS-I

主題	數字
AIRE 基因 / 染色體	21q22.3
遺傳模式	autosomal recessive
全球盛行率	~1/100,000
芬蘭 / 伊朗猶太 / 撒丁島	1/25,000 / 1/9,000 / 1/14,000
三聯時序	CMC < 5y / HypoPT < 10y / Addison < 15y
Anti-IFN-α/ω antibody sens	100%
POI in APS-I（女性）	60%
T1D in APS-I	~18%
Pernicious anemia	~30%
Autoimmune hepatitis	~10-20%（致命）
Ectodermal dystrophy	~80%

44.8.2 APS-II

主題	數字
盛行率	~1/20,000
HLA	DR3/DR4（DRB103:01-DQB102:01 + DRB104:01-DQB103:02）
性別比	女:男 3:1
發病年齡	30-40 歲
Schmidt syndrome	Addison + thyroiditis
Carpenter syndrome	Addison + T1D
三 organ rate	10-15%

44.8.3 IPEX + Monogenic

主題	數字
FOXP3 / 染色體	Xp11-13
IPEX 性別	男嬰 only
致死年齡 (untreated)	< 2 歲
治療	HSCT 治癒
CTLA4 haploinsufficiency 治療	Abatacept (CTLA4-Ig)
LRBA defi 治療	Abatacept
STAT3 GoF 治療	JAK inhibitor (ruxolitinib trial)

44.8.4 Other immunoendocrinopathies

主題	數字
Type B IR NIH protocol	Rituximab + Cyclophosphamide + Dex；remission ~80%
POEMS 必有 features	Plasma cell + Organomegaly + Endocrinopathy + M-protein λ + Skin
POEMS 標誌	VEGF ↑
POEMS 治療	Autologous SCT + lenalidomide-bortezomib
Kearns-Sayre triad	PEO + retinitis pigmentosa + cardiac conduction defect
Kearns-Sayre 機轉	mtDNA 大缺失
ICI-induced hypophysitis（CTLA-4 / PD-1 / Combo）	10-15% / 1-3% / 10%+
ICI thyroiditis（PD-1）	~10%
ICI T1D（PD-1）	~1%
ICI hypophysitis 急救	High-dose IV steroid for visual

44.8.5 Autoantibody Cut-offs

Antibody	Cut-off / 角色
Anti-IFN-α/ω	100% sens for APS-I
21-hydroxylase	Addison’s disease
TPO + Tg	Hashimoto
TRAb	Graves’
GAD-65 + IA-2 + ZnT8 + IAA	T1D / LADA
Steroidal cell + 21-OH	POI
Anti-parietal cell + IF	Pernicious anemia
NALP5 + CASR	HypoPT in APS-I
Anti-insulin receptor	Type B IR

44.8.6 治療藥物 / 劑量

治療	劑量
HC（Addison）	15-25 mg/day divided + Fludrocortisone 0.05-0.2 mg/day
Stress dose HC	100 mg IV bolus + 50 mg q6h
Rituximab (Type B IR)	NIH protocol
Abatacept (CTLA4-Ig)	個別劑量
Palopegteriparatide (HypoPT)	2024 FDA 長效 PTH
Teplizumab (T1D stage 2)	14-day 2 cycle

44.8.7 重要 Trial / 年份

Trial	年	結論
AIRE thymic tolerance（Anderson MS）	2002	mTEC self-antigen expression
Husebye APS-I 診斷	2009	Triad ≥ 2
Type B IR NIH protocol（Semple/Brown）	2018	RTX+CTX+Dex remission 80%
Teplizumab T1D（PROTECT-1）	2019-2022	T1D stage 2 → delay 24 mo
Palopegteriparatide HypoPT	2024 FDA	長效 PTH replacement

44.9 📖 章末小結

Williams 15e Ch 44 確立「自體免疫致多腺體 endocrine 失能」的整合 framework。我們用五句話收尾：

「免疫骨牌」：單一 autoimmune endocrinopathy 病人 → 必篩其他組件 + 一級親 cascade。
APS-I（AIRE）vs APS-II（HLA-DR3/4 多基因）vs IPEX（FOXP3）vs CTLA4/LRBA/STAT3 monogenic：機轉、年齡、治療各不同；HSCT 對 IPEX/Omenn 治癒，Abatacept 對 CTLA4/LRBA 替代。
Anti-IFN-α/ω 100% sensitivity for APS-I + 21-OH/GAD/TPO/NALP5 specific organ markers：autoantibody panel 是 work-up 黃金法則。
ICI-induced endocrinopathies + Type B IR + POEMS 是現代必認的「自體免疫之外」immunoendocrinopathy。
增加 LT4 前先評估 cortisol + stress dose HC + terminal lifelong replacement：APS 病人 chronic care 三大支柱。

下一章 Ch 45 等老闆指示。

本章 Williams 15e 原文 reference：Eisenbarth GS, Gottlieb PA, Schatz DA. Immunoendocrinopathies. In: Williams Textbook of Endocrinology, 15th ed. Elsevier; 2024.

44 Chapter 44 — Immunoendocrinopathies / Autoimmune Polyendocrine Syndromes（自體免疫多腺體症候群）

44.1 🔥 1-Page Summary（16 核心重點，看完抓 70%）

44.1.1 共通機轉與三大 syndrome 概覽（4 點）

44.1.2 其他 monogenic immunodysregulation（3 點）

44.1.3 罕見 immunoendocrinopathies（3 點）

44.1.4 Diagnosis + Surveillance + Treatment 整合（3 點）

44.1.5 預後 + Special considerations（3 點）

44.2 📌 必背數字（速覽，詳細在最後總表）

44.3 📘 Detail（六個 deep sections，sub-section 對齊原書）

44.3.1 Section 1 — Autoimmunity Primer + Natural History（共通免疫學機轉）

44.3.1.1 1.1 Autoimmunity Primer：免疫耐受的兩道閘門

44.3.1.2 1.2 多腺體現象：免疫骨牌的概念

44.3.1.3 1.3 Natural History：自體免疫疾病的時序四階段

44.3.1.4 1.4 Genetic Associations：HLA + 多基因 + 環境

44.3.1.5 1.5 Common autoantibodies summary（章末抗體速查）

44.3.2 Section 2 — APS-I（APECED, AIRE 突變）

44.3.2.1 2.1 APS-I 概覽與遺傳

44.3.2.2 2.2 AIRE 機轉 — Thymic Tolerance 中央軸

44.3.2.3 2.3 APS-I Clinical Features — 三聯 + 其他

44.3.2.4 2.4 APS-I Genetics + Diagnosis

44.3.2.5 2.5 APS-I Therapy + Follow-Up

44.3.3 Section 3 — APS-II / III / IV（Schmidt / Carpenter / 多基因）

44.3.3.1 3.1 APS-II Schmidt syndrome 經典定義

44.3.3.2 3.2 APS-II 流行病學與遺傳

44.3.3.3 3.3 APS-II Clinical Features — 時序與組合

44.3.3.4 3.4 APS-II Diagnosis + Therapy

44.3.3.5 3.5 APS-III + APS-IV

44.3.4 Section 4 — IPEX + 其他 monogenic immunodysregulation

44.3.4.1 4.1 IPEX (Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked)

44.3.4.2 4.2 IPEX 診斷與治療

44.3.4.3 4.3 CTLA4 / LRBA / STAT3 GoF — 新興 monogenic

44.3.4.3.1 CTLA4 haploinsufficiency

44.3.4.3.2 LRBA deficiency (AR)

44.3.4.3.3 STAT3 GoF

44.3.4.3.4 其他 spectrum

44.3.4.4 4.4 ALPS 與 monogenic immunodysregulation

44.3.4.5 4.5 治療整合

44.3.5 Section 5 — 其他 immunoendocrinopathies（罕見但 high-yield）

44.3.5.1 5.1 Anti-Insulin Receptor Autoantibody — Type B Insulin Resistance

44.3.5.2 5.2 POEMS Syndrome

44.3.5.3 5.3 Kearns-Sayre Syndrome

44.3.5.4 5.4 Thymic Tumors

44.3.5.5 5.5 Paraneoplastic Autoimmune Hypophysitis

44.3.5.5.1 Lymphocytic hypophysitis（spontaneous）

44.3.5.5.2 IgG4-related hypophysitis

44.3.5.5.3 Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Induced Hypophysitis

44.3.5.5.4 ICI-Induced 其他 endocrinopathies

44.3.5.6 5.6 Wolfram Syndrome（DIDMOAD）

44.3.5.7 5.7 Omenn Syndrome

44.3.5.8 5.8 Chromosomal Disorders + Endocrinopathy

44.3.6 Section 6 — Diagnosis + Surveillance + Treatment 整合

44.3.6.1 6.1 多腺體 work-up algorithm

44.3.6.2 6.2 治療整合 — Lifelong replacement + immune-modulation

44.3.6.3 6.3 特殊情境

44.3.6.3.1 增加 levothyroxine 前先評估 cortisol

44.3.6.3.2 Pregnancy

44.3.6.3.3 Surgery / Sepsis / Severe Illness

44.3.6.3.4 Vaccination

44.3.6.4 6.4 Future directions

44.4 🎯 Self-test 25 MCQ

44.4.1 Q1（APS-I 三聯）

44.4.2 Q2（APS-I autoantibody）

44.4.3 Q3（AIRE 機轉）

44.4.4 Q4（APS-II Schmidt syndrome）

44.4.5 Q5（HLA in APS）

44.4.6 Q6（IPEX）

44.4.7 Q7（IPEX 治療）

44.4.8 Q8（CTLA4 haploinsufficiency 治療）

44.4.9 Q9（Type B Insulin Resistance）

44.4.10 Q10（POEMS）

44.4.11 Q11（Kearns-Sayre）

44.4.12 Q12（ICI-induced hypophysitis）

44.4.13 Q13（增加 LT4 前 cortisol 評估）

44.4.14 Q14（Family screening）

44.4.15 Q15（Anti-IFN-α/ω 篩檢時機）

44.4.16 Q16（21-hydroxylase Ab）

44.4.17 Q17（GAD-65 in APS）

44.4.18 Q18（POI autoantibody）

44.4.19 Q19（HypoPT in APS-I）

44.4.20 Q20（Wolfram non-autoimmune）