12 Chapter 12 — Thyroid Nodules and Thyroid Cancer（甲狀腺結節與甲狀腺癌）

本章定位：Section III Thyroid 的「影像 + 結節 + 癌症 + 治療」統整章，是 Williams 15e 最大章之一（原文 6,992 行）。Fellow 考試佔比 > 25%——PTC/FTC/Hürthle/anaplastic/MTC 五種 histology、Bethesda 六分類、ATA 2015 三層風險、RAI 治療 adjuvant/ablation/therapy 三目的、dynamic risk assessment、2020+ molecular-targeted therapy（lenvatinib、selpercatinib、larotrectinib、dabrafenib+trametinib、redifferentiation）、台灣 HBIOC 甲狀腺癌共識全覆蓋。

2024 關鍵更新： - ATA 2025 guideline（predicted draft） 進一步鬆綁 low-risk PTC 管理（active surveillance 擴大至 15 mm） - Bethesda 2023 第三版：AUS/FLUS 統一為 “AUS” 單一類；NIFTP 列入良性-like - WHO 2022 甲狀腺腫瘤分類：Hürthle cell carcinoma → oncocytic carcinoma；NIFTP 正式 “non-invasive”、分別 high-grade differentiated thyroid CA (DHGTC) + poorly-differentiated CA - Lenvatinib + pembrolizumab combo 在 RAI-refractory DTC phase 3 試驗進行中 - Selpercatinib / pralsetinib RET-altered thyroid CA 第一線 - Larotrectinib / entrectinib NTRK-fusion tissue-agnostic 使用 - Dabrafenib + trametinib BRAF V600E anaplastic thyroid cancer（ATC）neoadjuvant + maintenance

12.1 🔥 1-Page Summary（10 大核心重點）

  1. 甲狀腺結節盛行率：palpable 3-7%、US 可見 50-70%（老年更高、碘不足區更高）。惡性比例 5-10%（US-detected 皆算，但 palpable 高風險些）。過去 40 年 thyroid cancer incidence 激增（美國 ~3x），主因 overdiagnosis（超音波普及 + 偶發檢查）；但死亡率同時有 slight 上升 → 不全是 overdiagnosis。

  2. ACR TI-RADS 2017 評分（台灣 / 美國主流）：composition / echogenicity / shape / margin / echogenic foci 五維度 → 總分 TR1-TR5。FNA 閾值：

    • TR5（≥ 7 分，high suspicion）→ ≥ 1 cm FNA
    • TR4（4-6 分）→ ≥ 1.5 cm FNA
    • TR3（3 分）→ ≥ 2.5 cm FNA
    • TR1-2（0-2 分）→ 不 FNA
    • ATA 2015 sonographic pattern（high/intermed/low/very-low/benign）類似分類

  3. Bethesda 2017（第 2 版）六分類 + 2023 更新：

    類別

    名稱

    惡性率

    處置

    I

    Nondiagnostic

    5-10%

    重 FNA（US 導引）

    II

    Benign

    < 3%

    追蹤（1-3 年 US）

    III

    AUS（2023 合併 AUS/FLUS）

    10-30%

    分子檢測或重 FNA

    IV

    Follicular neoplasm

    25-40%

    Diagnostic hemithyroidectomy 或分子

    V

    Suspicious for malignancy

    50-75%

    手術

    VI

    Malignant

    > 97%

    手術

  4. Molecular testing（Bethesda III/IV 鑑別）：

    • Afirma Genomic Sequencing Classifier (GSC)：RNA 為主；negative predictive value > 95%（rule-out 為強項）
    • ThyroSeq v3：DNA+RNA mutation panel；positive PV + negative PV 都高，分 low/high risk
    • ThyGeNEXT + ThyraMIR：mutation panel + miRNA
    • 2024 台灣健保不給付，自費 ~2-3 萬新台幣
    • 常見找到：BRAF V600E、RAS、RET/PTC rearrangement、TERT promoter、TP53

  5. 甲狀腺癌 histology 五大（2022 WHO 分類）：

    Histology

    佔比

    特徵

    預後

    Papillary (PTC)

    80%

    包括 classical / follicular-variant / tall cell / columnar / hobnail；BRAF V600E 40-60%、RET/PTC 15%、RAS；淋巴轉移 > 血行

    10-y OS > 95%；tall cell / hobnail / diffuse sclerosing 較差

    Follicular (FTC)

    10%

    Hematogenous（lung、bone 早）；RAS 45%、PAX8-PPARγ 35%；只有 capsular / vascular invasion 能鑑別 adenoma

    10-y OS 85%

    Oncocytic / Hürthle cell CA（2022 正式改名）

    3%

    RAS + 粒線體 mutations；RAI uptake 低（需考慮不用 RAI）；淋巴與血行皆有

    中等預後

    Poorly-differentiated (PDTC)

    2%

    介於分化 + 非分化；TERT、TP53；aggressive

    5-y OS 50-60%

    Anaplastic (ATC)

    1%

    去分化極惡；BRAF V600E 50% + TP53 + TERT；pattern 罕 family history

    median OS 3-6 months

    Medullary (MTC)

    3-5%

    C cell 起源，分泌 calcitonin + CEA；RET germline（MEN2A/B）或 somatic；淋巴轉移早

    10-y OS 75%（局部），遠端 40%

  6. Differentiated Thyroid Cancer 初次治療（ATA 2015）：

    • Lobectomy（單葉）：1-4 cm + unilateral + 無淋巴 + 無 extrathyroidal extension + 無 high-risk histology → 可
    • Total thyroidectomy：> 4 cm、bilateral、淋巴轉移、ETE、高風險 histology（tall cell、hobnail）、family hx、RT 史 → 必
    • Central (level VI) LN dissection：therapeutic（clinical + LN involvement）= yes；prophylactic in T3/T4 + some T1/T2 - controversial
    • Lateral LN dissection：therapeutic only（FNA-proven + US-guided mapping）
    • Microcarcinoma (≤ 1 cm, PTMC)：active surveillance 2015+ 漸受接受（Kuma/MSK 經驗）——無侵犯 + 無淋巴 + 位置安全者可追蹤

  7. RAI (131-I) 三目的（術後）：

    • Ablation（殘餘正常甲狀腺清除）：低 Tg 追蹤變方便；低 risk 不必然（2015 ATA 放寬）
    • Adjuvant（可能殘微癌）：中等 risk、多數執行
    • Therapy（確定殘餘 / 轉移）：高 risk、肺轉移、骨轉移
    • 劑量：低 risk 30 mCi；中 risk 75-100 mCi；高 risk 100-200 mCi
    • Whole body scan (WBS)：治療後 3-7 天做 post-therapy scan
    • 準備：rhTSH (Thyrogen) 肌注（0.9 mg × 2 天）或 thyroid hormone withdrawal（THW，4-6 週）+ low-iodine diet 1-2 週
    • 副作：唾液腺炎、口乾、恆久 xerostomia、無精 / 暫停經、第二原發癌風險輕微升高

  8. TSH suppression（L-T4 目標）：

    • High risk / persistent disease：TSH < 0.1
    • Intermediate：TSH 0.1-0.5
    • Low risk + NED（no evidence of disease）：TSH 0.5-2.0
    • Indefinite remission：TSH 0.5-2.0（normal）
    • 陷阱：過抑致 AF + 骨質疏鬆；個人化平衡

  9. Dynamic risk assessment（Tuttle 2010 + ATA 2015）：初始 ATA low/int/high 分層 → 術後 6-12 月重評：

    • Excellent response（excellent）：Tg < 0.2、US 陰、無 TgAb 升高 → 調整為 low
    • Indeterminate：Tg 0.2-1 / suggestive US → 繼續追蹤
    • Biochemical incomplete：Tg ↑ 但 US 陰 → 找 imaging（PET、WBS）
    • Structural incomplete：影像確認 → 介入（手術 / RAI / TKI）

  10. Advanced / RAI-refractory DTC 分子治療時代：

    • 一線 MKI：Lenvatinib（SELECT 試驗；PFS 19.4 vs 3.7 m；ORR 65%）+ Sorafenib（DECISION；PFS 10.8 vs 5.8 m；較 lenvatinib 遜）
    • Gene-specific（優於 MKI 若可用）：
      • BRAF V600E → Dabrafenib + Trametinib（neoadjuvant ATC + DTC 備案）
      • NTRK fusion → Larotrectinib / Entrectinib（tissue-agnostic FDA）
      • RET fusion / mutation → Selpercatinib / Pralsetinib（LIBRETTO-001，MTC + DTC）
      • ALK fusion → Crizotinib / Alectinib / Lorlatinib（off-label）
    • Re-differentiation（讓 RAI-refractory 重新吸收 RAI）：BRAF / MEK inhibitor + selumetinib / dabrafenib 短期 → RAI re-uptake test → 若 + 則 RAI 再治療（Ho 2013 NEJM 以降）
    • Immunotherapy：pembrolizumab 單用效果有限；combo（lenvatinib + pembrolizumab）phase 3 試驗中
    • MTC advanced：vandetanib、cabozantinib、selpercatinib、pralsetinib（RET-driven）
    • ATC 5 天內診斷 + 7 天內啟 targeted Tx = 國際 ATA 2022 快軌

12.2 📘 Detail

本章 Detail 7 大節對齊原書 sub-section：(1) Structural and Functional Imaging of the Thyroid（含 FNA / Bethesda / workup / 良性結節 / MNG 治療）；(2) Follicular Cell-Derived Malignant Thyroid Disorders（含 PTC / FTC / 嗜酸性 / PDTC / ATC / pediatric DTC）；(3) Medullary Thyroid Carcinoma；(4) Initial Treatment of Thyroid Malignancy；(5) Postoperative Management of Thyroid Malignancy（含 staging / RAI / TSH suppression / 孕期 DTC）；(6) Long-Term Follow-Up of Patients With Thyroid Cancer After Initial Therapy；(7) Treatment of Advanced Thyroid Cancer（含 RAI-refractory 定義 / MKI / gene-specific / re-differentiation / 老年 DTC 治療）。

12.2.1 12.1 Structural and Functional Imaging of the Thyroid

本節對齊原書第一大節（line 8-1632），涵蓋從結節影像評估（US、TI-RADS、ATA pattern、scintigraphy、CT/MRI、PET）一路到 FNA 技術 + Bethesda 細胞病理 + 分子檢測 + 結節 workup algorithm，最後加上 non-toxic multinodular goiter (MNG) 的影像 + 醫療處置（RAI、RFA）。我們會強調：「2024 台灣現場初評結節，US 仍是 single most useful tool；TFT + US 兩件做完才會進到 FNA」。

12.2.1.1 12.1.1 Ultrasound（主流初評工具）

技術：7.5-15 MHz linear transducer；grayscale + color Doppler + elastography（可選）。

結節特徵評估（5 維度）： 1. Composition（cystic / spongiform / mixed / solid） 2. Echogenicity（hyperechoic / isoechoic / hypoechoic / very hypoechoic） 3. Shape（wider-than-tall / taller-than-wide） 4. Margin（smooth / ill-defined / lobulated / irregular / extrathyroidal extension） 5. Echogenic foci（none / comet-tail / macrocalcification / peripheral rim / punctate microcalcification）

High-risk 特徵（任何一個警覺）： - Microcalcification（< 1 mm punctate） - Taller-than-wide（AP > 橫徑） - Irregular / lobulated / spiculated margin - Extrathyroidal extension（ETE） - Very hypoechoic - Pathologic cervical lymph node（cystic、microcalc、peripheral vascularity、round > oval）

12.2.1.2 12.1.2 ACR TI-RADS 2017 評分

維度 得分選項
Composition Cystic/spongiform 0、Mixed 1、Solid 2
Echogenicity Anechoic 0、Hyperechoic/isoechoic 1、Hypoechoic 2、Very hypoechoic 3
Shape Wider-than-tall 0、Taller-than-wide 3
Margin Smooth 0、Ill-defined 0、Lobulated/irregular 2、ETE 3
Echogenic foci（可累加） None 0、Comet-tail 0、Macrocalc 1、Peripheral rim 2、Punctate microcalc 3

總分 → TR 等級 → FNA 閾值： - TR1（0 分）: benign, 不 FNA - TR2（2 分）: not suspicious, 不 FNA - TR3（3 分）: mildly suspicious, ≥ 2.5 cm FNA 或追蹤 ≥ 1.5 cm - TR4（4-6 分）: moderately suspicious, ≥ 1.5 cm FNA 或追蹤 ≥ 1.0 cm - TR5（≥ 7 分）: highly suspicious, ≥ 1 cm FNA 或追蹤 ≥ 0.5 cm

12.2.1.3 12.1.3 ATA 2015 sonographic pattern（alternative）

Pattern 特徵 惡性率 FNA 閾值
High Solid hypoechoic + 任何（microcalc / ETE / taller-than-wide / irregular margin） > 70% ≥ 1 cm
Intermediate Solid hypoechoic 但無 high 特徵 10-20% ≥ 1 cm
Low Solid isoechoic / hyperechoic or 混合 5-10% ≥ 1.5 cm
Very low Spongiform or partially cystic without high 特徵 < 3% ≥ 2 cm 或不做
Benign 純 cystic < 1% 不做

12.2.1.4 12.1.4 RAI Uptake（scintigraphy）

  • I-123 preferred（radiation 小）或 I-131（therapy 同時用）
  • “Hot” nodule（autonomous）：惡性率 < 1%（不必 FNA）
  • “Cold” nodule：大多數良性（腺瘤 / 囊腫），但惡性率稍高（~5-15%）
  • RAIU 指示：
    • 甲亢 + nodule（鑑別 Graves vs toxic adenoma vs MNG）
    • Post-thyroidectomy WBS（殘留 / 轉移定位）
    • RAI-refractory 判定

12.2.1.5 12.1.5 CT / MRI

  • 不 routine（ok 風險 + 高碘 contrast 擾 RAI）
  • 用途：retrosternal goiter 氣管評估、大範圍 LN 或轉移 mapping、術前 planning
  • Contrast 注意：影響後續 RAI uptake 6-8 週；高風險患者準備 RAI → 避 CT with contrast

12.2.1.6 12.1.6 PET-CT

  • FDG-PET：高 FDG uptake 相關 aggressive / RAI-refractory / 去分化 → 預後壞
  • Tg-elevated + 負 imaging（“TENIS syndrome”）：FDG-PET 可找殘餘
  • [18F]-DOPA PET：MTC、NET 用
  • [68Ga]-DOTATATE PET：SSTR+ 轉移

12.2.1.7 12.1.7 Fine-Needle Aspiration（FNA）技術

  • US 導引 > palpation-guided（準確度與敏感度皆高）
  • 22-27G 細針、抽吸或 capillary 法
  • 至少 2-3 穿刺，每 pass 追求 6+ 細胞群
  • Rapid on-site evaluation (ROSE) 可立即判斷 adequacy
  • 併發：輕微頸疼痛、瘀青（< 5%）；嚴重極罕

12.2.1.8 12.1.8 Bethesda System 2023（第 3 版）

類別 名稱 惡性率 處置 備註
I Nondiagnostic / Unsatisfactory 5-10% 重 FNA 3 個月後 US 導引、ROSE
II Benign < 3% 追蹤 US 1-2 年 包括 colloid 結節、Hashimoto、subacute thyroiditis
III AUS (Atypia of Undetermined Significance)（2023 合併 AUS/FLUS） 10-30% 重 FNA + 分子檢測 中間灰色地帶
IV Follicular Neoplasm / SFN 25-40% Diagnostic hemithyroidectomy 或分子 含 Hürthle variant
V Suspicious for Malignancy 50-75% Surgery Papillary 最多
VI Malignant > 97% Surgery 明確

2023 修訂重點： - AUS 與 FLUS 合併為單一 AUS - NIFTP（non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclei）：列 benign-like（降格自 follicular variant PTC 2016+） - 兒童 Bethesda 惡性率估計重新校正（較成人高） - Hürthle cell：WHO 2022 改名 “oncocytic cell”

12.2.1.9 12.1.9 Molecular Testing（Bethesda III / IV 鑑別）

Afirma Genomic Sequencing Classifier (GSC)： - RNA 為主 - Negative predictive value > 95%（benign call 高信任） - Positive 只表示「非 benign」，不完全等於 malignant - 2017 後改版；Hürthle-specific 改良

ThyroSeq v3： - DNA + RNA、> 100 gene panel - Positive PV 高（risk categorization：low / intermediate / high） - 找到：BRAF V600E、RAS、RET/PTC、PAX8-PPARγ、TERT、TP53 - 敏感度 + 特異度均 > 90%

ThyGeNEXT + ThyraMIR： - 二步：mutation panel + miRNA - 爭議中

台灣使用： - 2024 健保不給付，自費 2-3 萬 NT - Taipei VGH / NTUH 可送 - 送美國 lab turn-around ~2 週

何時用： - Bethesda III：rule-out 使用（Afirma GSC 首選） - Bethesda IV：rule-out + risk stratify（ThyroSeq 首選） - 避免 unnecessary surgery

12.2.1.10 12.1.10 結節評估 workup algorithm（整合 US + TFT + FNA + 分子）

Step 1—臨床 history + physical - 年齡（極小 / 極大風險）、性別（男性較可疑） - 頸部 RT 史（兒童）、family hx thyroid CA / MEN2 - 生長速度（快 / 固定 / 疼痛 = 可疑） - 壓迫症狀、聲音變化（RLN）

Step 2—TFT - 若 TSH suppressed → RAI scan（排除 toxic adenoma，hot nodule 不必 FNA） - 若 TSH 正常或 ↑ → proceed to US

Step 3—US with TI-RADS or ATA pattern - 決定是否 FNA 及 size 閾值

Step 4—FNA（若 indicated） - Bethesda 分類

Step 5—Molecular（若 III/IV） - Afirma / ThyroSeq

Step 6—手術 or 追蹤 - 依 Bethesda + molecular + size + 個人因素

Step 7—術後 histology + staging - 依 ATA 2015 risk stratification

12.2.1.11 12.1.11 Non-toxic Multinodular Goiter（MNG）影像評估與醫療處置

原書把 nontoxic goiter 的影像 + RAI / RFA 處置放在第一大節 imaging 段（line 1380-1632），我們延用這個位置——因為臨床路徑也是「US 看到 MNG → 鑑別 dominant nodule 是否該 FNA → 不疑似惡性者，再走 medical management 分支」。

疾病定義：彌漫性甲狀腺腫大合併多顆良性結節，TFT 多半正常或 subclinical hyperthyroid（toxic MNG 屬第 10 章 hyperthyroid 範疇，本節聚焦 non-toxic）。

初步評估： - US：找出 dominant 結節 + 用 TI-RADS 評分；通常每顆 ≥ 1 cm 都該獨立評分 - TFT：先排除 toxic MNG（若 TSH 壓低 → RAI scan 找 hot nodule） - CT / MRI（無 contrast）：retrosternal extension、氣管偏移與壓迫程度、術前 mapping - FNA 對象：dominant nodule 或最 suspicious 的那顆（不必每顆都扎）

醫療處置選項： 1. Observe（無症狀者）：每 1-2 年 US 追蹤 2. 131-I（RAI）low-dose 治療： - 適合體積大 + 壓迫症狀 + 老年共病高 / 不適合手術者 - 效果：1 年體積 ↓ 40%、2 年 ↓ 55%；多數縮小發生於前 3 個月 - 副作：hypothyroid 20-40%、transient thyrotoxicosis、輕微頸痛；初期不會引起急性壓迫加重（影像研究確認） - rhTSH 預刺激（0.01-0.03 mg）可降所需 RAI 劑量，但會短暫增加甲狀腺素分泌，需先排除 thyrotoxicosis 風險 3. 手術（near-total / total thyroidectomy）：壓迫嚴重、懷疑惡性、或 RAI 失敗後；複發率 10 年內 10-20%，術後 levothyroxine 預防複發無效 4. Radiofrequency Ablation（RFA）/ 雷射消融 / ethanol injection： - RFA：實心非惡性結節縮減的主流非手術選項；台灣自 2020 後多家醫學中心引進（北榮、台大、林口長庚、奇美、高醫、中國附醫等都有開設甲狀腺消融特別門診） - PEI（ethanol）：限反覆復發的 cystic 結節 - 適應症：良性 + 影響美觀或壓迫 + 不願手術 + 患者 willing

台灣健保現況： - RAI for MNG ablation：健保不給付作為非癌甲狀腺縮積適應症（給付限 hyperthyroid 與 thyroid CA） - RFA：自費 3-6 萬 NT / 一顆，依結節大小與院所收費 - 術前 levothyroxine 抑制：早年常用，現代 ATA 已不建議（療效不彰且骨骼 / 心血管副作）

12.2.2 12.2 Follicular Cell-Derived Malignant Thyroid Disorders

本節對齊原書第二大節（line 1633-3277），涵蓋從流行病學到 PTC、FTC、嗜酸性（Hürthle / oncocytic）、PDTC、ATC 五大組織型。我們會把兒童 / 青少年 DTC與家族性非髓質型甲狀腺癌（FNMTC）併入此節 PTC 段討論——因臨床上兒童 DTC 90% 以上是 PTC，且分子驅動（RET/PTC、NTRK fusion）獨特，自成 subgroup。

12.2.2.1 12.2.1 流行病學

  • 過去 40 年 incidence ↑ 3x 美國（1974-2013 JAMA 2017）
  • 主因 overdiagnosis（US 普及、incidentaloma）
  • 但死亡率也 slight ↑ → overdiagnosis 不是唯一
  • 女 > 男 3:1
  • Median age 51，16-33 歲最常見 cancer 之一
  • 台灣：發生率 2023 約 15/100,000（女性）、5/100,000（男性）
  • Risk factors：
    • Childhood H&N RT（最明確）
    • Nuclear fallout 兒童 / 青少年暴露（Chernobyl 後↑）
    • Family history（5-10% DTC 有家族成分；FNMTC）
    • Iodine excess（deficiency → FTC 多；excess → PTC 多）
    • Hashimoto：lymphoma + PTC（爭議）
    • Syndrome：Cowden（PTEN）、FAP（APC）、Carney complex、Werner、DICER1

12.2.2.2 12.2.2 Papillary Thyroid Carcinoma（PTC, 80%）

Histology variants： - Classical：最常、indolent、淋巴轉移 - Follicular-variant：invasive vs non-invasive（= NIFTP 2016+） - NIFTP：non-invasive、不再被視為 cancer，只追蹤 - Invasive follicular-variant：治同 classical - Tall cell：aggressive、老年、BRAF V600E+ - Columnar cell：rare、aggressive - Hobnail：rare、aggressive、TERT+ - Diffuse sclerosing：年輕、extensive lymphatic permeation、BRAF- - Solid：兒童後 Chernobyl 後常見 - Cribriform-morular：Cowden / FAP 關聯

分子： - BRAF V600E（40-60%）：激活 MAPK；較 aggressive + RAI-refractory - RET/PTC rearrangement（15%）：兒童、RT 後特別常見 - RAS mutation（10%）：follicular-pattern PTC - TERT promoter mutation：加上 BRAF 或 RAS → 預後極差（multiplicative） - TP53：進展至 poorly differentiated / anaplastic

臨床： - 多數 multifocal + intraglandular lymphatic - 頸淋巴轉移 20-50%（central > lateral） - 遠端轉移：肺 + 骨 + 腦（罕） - 10-y OS > 95%、30-y OS ~85%

12.2.2.3 12.2.3 Follicular Thyroid Carcinoma（FTC, 10%）

Histology： - Minimally invasive（capsular invasion only；好預後） - Angioinvasive（vascular invasion；差預後） - Widely invasive（extensive；最差）

診斷陷阱： - Follicular adenoma vs FTC 僅靠 capsular / vascular invasion 鑑別 - FNA 無法區分 adenoma vs carcinoma（Bethesda IV 通常診斷 hemithyroidectomy）

分子： - RAS mutation（45%） - PAX8-PPARγ fusion（35%）（translocation） - PTEN loss（Cowden） - Less BRAF（<5%）

臨床： - Hematogenous spread 早（lung > bone > liver > brain） - 淋巴轉移較少（< 10%） - 10-y OS ~85%（minimally invasive ~95%、widely invasive 30-40%）

12.2.2.4 12.2.4 Oncocytic Carcinoma（Hürthle cell, 3%；2022 WHO 改名）

特徵： - Oncocytic cells（mitochondria-rich, 嗜酸性 cytoplasm） - RAI uptake 低（因缺 NIS 功能）→ RAI 治療效果差 - 分子：RAS + 粒線體 mutations（complex I） - 淋巴 + 血行皆有

治療挑戰： - RAI 抗性 → TKI 或 clinical trial - 無 specific 治療 - 中等預後（介於 PTC + PDTC）

12.2.2.5 12.2.5 Poorly Differentiated Thyroid Carcinoma（PDTC, 2%）

Turin criteria（2007）： 1. Solid / trabecular / insular growth pattern 2. 無典型 papillary nuclear 特徵 3. 至少 1 個：necrosis / high mitoses / convoluted nuclei

分子： - TERT promoter - TP53 - BRAF + 額外 mutation

臨床： - 5-y OS 50-60% - 介於分化 + 非分化 - 治療：最大手術 + RAI（若 uptake+）+ EBRT + TKI

12.2.2.6 12.2.6 Anaplastic Thyroid Carcinoma（ATC, 1%）

最惡性： - Median OS 3-6 months - 老年（median 70 y）、女 > 男 - 80% 起於 pre-existing DTC / PDTC（去分化）

分子： - BRAF V600E 50%（→ dabrafenib + trametinib candidate） - TP53 70-80% - TERT promoter - PIK3CA、NRAS

臨床： - 頸部快速增大（週 / 月） - 壓迫氣管、食道、RLN（聲啞） - 遠端轉移早（肺 80%） - 大多不能手術切除（locally advanced T4b）

治療（ATA 2022 ATC 快軌）： - 5 天內完成 diagnosis（BRAF + NGS + staging） - 7 天內啟治療 - BRAF V600E+ → dabrafenib + trametinib neoadjuvant → 若 response 再 surgery + 放化療 maintenance（Subbiah 2018 Lancet Oncol、2022 update） - BRAF-wild type → multimodal chemoradiation ± TKI - Immunotherapy（pembrolizumab）：combo with MKI，trial ongoing - Palliative symptom control + tracheostomy 常需

12.2.2.7 12.2.7 兒童與青少年甲狀腺癌（pediatric DTC）

原書把兒童 thyroid cancer 散在 PTC histology 與 epidemiology 段（line 2087、2200、2885）；我們從教學完整性把這個 subgroup 合在 follicular cell-derived 大節末尾，因為兒童 90% 以上是 PTC、其餘 < 10% 是 FTC，幾乎不見成人型 PDTC / ATC。

疫學特徵： - 兒童 thyroid CA 發生率 0.4-0.5 / 100,000 / yr（成人約 15 / 100,000） - 若有頭頸部放射史 → 終身 RR 增加 5-30 倍（Chernobyl 兒童 RET/PTC 重排顯著增加） - 遺傳症候群：APC（FAP）、PTEN（Cowden）、DICER1、Carney complex；近年也描述 GAPDH-RET、ETV6-NTRK3 在兒童 PTC

臨床表現比成人 aggressive，但預後仍極佳： - 診斷時多 multifocal、bilateral、頸淋巴轉移率 60-80%（成人 20-50%） - 肺轉移率 10-20%（成人 < 5%） - 但長期預後：30 年 OS > 95%、disease-specific mortality < 2%

治療策略： - Total thyroidectomy + central neck dissection 為一般作法（不像成人有 lobectomy 選項） - RAI 用法保守：依肺轉移與否、結構性病灶、生長動態決定；累積劑量低於成人避免第二原發癌與生長影響 - TSH suppression 比成人 mild：避免影響骨骼成長 - Active surveillance for PTMC：兒童不適用（資料極少 + 成長中甲狀腺體積動態大） - 分子驅動（NTRK / RET fusion）：Larotrectinib / Selpercatinib 已 FDA 核准 ≥ 6 個月或 ≥ 1 歲（依藥）使用——這在 advanced pediatric DTC 是重要選項

台灣現場：兒童甲狀腺癌個案集中在台大兒醫、林口長庚、台北榮總、高醫小兒部，多數需要兒童內分泌 + 外科 + 核醫 + 兒癌專科多團隊照護。

12.2.3 12.3 Medullary Thyroid Carcinoma（MTC, 3-5%）

本節對齊原書第三大節（line 3278-3452）。MTC 是 C cell（parafollicular cell）腫瘤，分泌 calcitonin 與 CEA、不吸收 RAI、不受 TSH 驅動，所以整套治療路徑與 DTC 完全不同——這是教學上一定要分開講的點。我們會強調：「MTC 一旦診斷，務必 (1) 篩 RET germline (2) 排除 pheo (3) 排除 primary HPT，再開刀。」

12.2.3.1 12.3.1 分類

  • Sporadic 75%：中年、單側、C cell 起源、RET somatic mutation
  • Familial 25%：
    • MEN2A（95% of familial MTC）：MTC + pheochromocytoma + primary HPT
    • MEN2B（5%）：MTC + pheo + marfanoid + 粘膜 neuromas + 腸 ganglioneuroma；無 HPT
    • Familial MTC-only (FMTC)：currently 歸 MEN2A variant

12.2.3.2 12.3.2 RET Mutations（gene-specific 風險分層）

突變位置 臨床 MEN 類別 手術時機（RET carrier）
M918T（codon 918） MEN2B；極高風險、最早發病（嬰兒） MEN2B < 1 歲 total thyroidectomy
C634（codon 634） MEN2A + 早發 + 高 pheo risk MEN2A high < 5 歲
C609-620（Cys rich） MEN2A + 中等風險 MEN2A intermediate 5-10 歲
Non-codon 634 / non-918 FMTC-only 多 MEN2A moderate 依 calcitonin

12.2.3.3 12.3.3 Biomarkers（calcitonin / CEA / procalcitonin）

  • Calcitonin：
    • 基線 > 100 pg/mL（男）/ > 20（女）可疑
    • Pentagastrin / Ca stimulation（近年少用）
    • 術後追蹤 + 轉移定位
    • 快速 doubling time < 6 月 → 預後差
  • CEA：輔助，不特異；快速升高 + Calcitonin doubling time 短 → aggressive
  • Chromogranin A：可輔助
  • Procalcitonin（new, 更穩定、不受干擾）：2020 後逐漸取代 calcitonin 做術後追蹤

12.2.3.4 12.3.4 MTC 治療（手術 + advanced 系統治療）

Initial surgery： - Total thyroidectomy + central (level VI) LN dissection（所有 MTC） - Lateral LN dissection（level II-V）：依 calcitonin 水準、超音波 map - MEN2A：須先排除 pheo（metanephrine → 若 + 先 adrenalectomy）否則術中 crisis - MEN2B 兒童 carrier：prophylactic total thyroidectomy 嬰兒期

Advanced MTC： - Vandetanib（RET 泛 inhibitor） - Cabozantinib（RET + MET + VEGFR） - Selpercatinib（LIBRETTO-001）：RET-specific，ORR 73% 1st-line、60% post-vandetanib/cabo - Pralsetinib：類似 - TKI 副作：HTN、proteinuria、PPE、diarrhea、QT 延長、ILD

12.2.4 12.4 Initial Treatment of Thyroid Malignancy

本節對齊原書第四大節（line 3453-3596），把 DTC（PTC/FTC/嗜酸性）與 MTC 共同的「初次手術決策」整合在一起。我們會強調：「對 1-4 cm、無高風險特徵的 DTC，2015 ATA 已鬆綁到 lobectomy 也合理；MTC 一律 total thyroidectomy + central LN dissection，不可妥協。」對 ATC 的 surgery 決策已併入 12.2.6 ATC 段，本節聚焦 differentiated 與 medullary。

12.2.4.1 12.4.1 Surgery（lobectomy vs total thyroidectomy 決策）

Lobectomy 指徵（ATA 2015 鬆綁）： - 1-4 cm - Unilateral - 無 clinical LN 轉移 - 無 ETE - 無高風險 histology（tall cell、hobnail、diffuse sclerosing） - 無 H&N RT 史 - 無 FNMTC - 對側葉無結節疑慮 - 病患同意接受 possible completion

Total thyroidectomy 指徵： - > 4 cm - Bilateral - LN 轉移（cN+） - ETE - 高風險 histology - 家族史 - H&N RT 史 - > 55 y 有些中心仍傾向 total（保守）

PTMC (Microcarcinoma ≤ 1 cm)： - Active surveillance 2015 後漸廣（Kuma Hospital 25 y 經驗 + MSK、韓國、台大北榮跟進） - 條件：無侵犯 + 無 LN + 位置安全（離 trachea / RLN > 2 mm）+ 無 FNMTC + 患者 willing - 風險：5 y 僅 ~5% progression（> 3 mm 大 or 新 LN） - 台灣 2023 開始有 guideline 討論

12.2.4.2 12.4.2 Lymph Node Dissection（central / lateral compartment）

Central (Level VI)： - Therapeutic：cN+ → bilateral compartment-oriented - Prophylactic：T3/T4 + some T1-2 → controversial（improve regional control but ↑ RLN / parathyroid 併發） - Prophylactic hemithyroidectomy + lobectomy patients：不做 central

Lateral (Level II-V)： - Therapeutic only：FNA + US-proven - 避免 “berry picking”（全 compartment dissection）

12.2.4.3 12.4.3 手術併發症（RLN、副甲狀腺、出血）

  • RLN injury：transient 5-10%、permanent 1-2%（高量中心低）
  • Hypoparathyroidism：transient 20-30%、permanent 1-5%
    • Transient 先給 Ca + calcitriol；每週測 PTH + Ca 調整
    • Permanent: PTH replacement（teriparatide, parathormone recombinant）：選擇性使用
  • Bleeding：< 1%；需緊急 re-explore
  • Seroma、wound infection

12.2.5 12.5 Postoperative Management of Thyroid Malignancy

本節對齊原書第五大節（line 3597-3920），涵蓋術後 staging（AJCC 8th, 2017）→ ATA 2015 risk stratification → RAI（131-I）的三大目的（remnant ablation / adjuvant / therapy）→ TSH suppression。最後一節納入「孕期甲狀腺癌的術後管理」，因為孕期 RAI 絕對禁忌、L-T4 劑量需大幅調整、Tg 監測時間表也要重排——這在臨床上自成獨立路徑。

12.2.5.1 12.5.1 Staging（AJCC 8th, 2017）

T： - T1a ≤ 1 cm、T1b 1-2 cm - T2 2-4 cm - T3a > 4 cm、T3b gross ETE to strap muscle - T4a ETE to RLN / trachea / esophagus / subcutaneous soft tissue / LN - T4b ETE to prevertebral fascia or encases carotid / mediastinal vessels

N： - N0 無 - N1a central - N1b lateral / retropharyngeal / mediastinal

M： - M0 無 - M1 遠端

AJCC 8th 重大變更 2017： - Age cutoff 從 45 → 55 歲（DTC） - DTC < 55 歲 + M0 = stage I（即使 N1、T2） - DTC < 55 歲 + M1 = stage II（即使 T/N 多） - ≥ 55 歲才 stage III/IV - 反映 DTC 年輕人預後極佳

12.2.5.2 12.5.2 ATA 2015 Risk Stratification（low / intermediate / high）

Risk 特徵
Low Intrathyroidal、無 ETE、無 LN 轉移（或 < 5 個 micrometastases）、< 2 cm、classical histology
Intermediate Microscopic ETE、> 5 LN metastases（< 3 cm 總和）、aggressive histology、vascular invasion on histology
High Gross ETE、incomplete resection、distant metastasis、Tg 不成比例高、large LN > 3 cm、pN1 with LN > 3 cm

12.2.5.3 12.5.3 RAI（131-I）Ablation / Adjuvant / Therapy 三目的

三目的： 1. Remnant ablation（殘餘正常甲狀腺）：低 Tg 追蹤更準 2. Adjuvant therapy（可能殘微癌）：降低復發 3. Therapy（確定殘餘 / 轉移）：治療轉移

2015 ATA 建議： - Low risk：可不做 RAI（ATA 1-cm PTMC 確定）；若做用 30 mCi - Intermediate：多半做，75-100 mCi - High：一定做，100-200 mCi；若肺轉移可更高

準備（2 選 1）： - rhTSH (Thyrogen)：0.9 mg IM × 2 天（day 1, 2）→ day 3 radio-iodine；不停 L-T4；患者舒適度高 - Thyroid hormone withdrawal (THW)：停 L-T4 4-6 週（或改 L-T3 再停 2 週）→ TSH > 30 → hypothyroid 症狀嚴重 - 低碘飲食 1-2 週（urinary iodine < 50）

程序： - 口服 131-I capsule 或 liquid - 隔離 1-3 天（輻射） - Post-therapy scan（Rx-WBS）day 3-7 → 確認位置 + 有無轉移

副作： - Sialoadenitis（~30%）：口乾、唾液腺腫；預防：檸檬糖 / 酸物刺激腺體（治療後第一週） - Xerostomia 永久 ~5% - Nausea、疲勞短暫 - 無精（男）：TD > 400 mCi 起；conserved fertility 可慎用 - Menstrual irregularity：6-12 月 normalized - 第二原發癌風險 slight ↑（白血病、唾液腺、胃）——TD > 600 mCi 風險顯著

12.2.5.4 12.5.4 TSH Suppression Therapy

Risk 目標 TSH
High risk / 持續疾病 < 0.1
Intermediate 0.1-0.5
Low / NED 0.5-2.0
長期 remission 0.5-2.0（normal）

陷阱： - Over-suppression 風險：AF（尤其 > 65 歲）、骨質疏鬆（postmenopause）、無心率變異性 → 心血管事件 - 個人化 balance：year-by-year 重新評估

12.2.5.5 12.5.5 孕期甲狀腺癌（pregnancy + thyroid CA）的術後管理

原書把孕期 thyroid cancer 散在多處（流行病學 line 1667、術後管理段、long-term 段都各有片段）。我們把這個 subgroup 集中放在術後管理大節結尾，因為臨床決策的核心是「手術何時做、L-T4 如何調、RAI 一律延後」這三件事，全屬於 postoperative management 範疇。

流行病學提醒：甲狀腺癌是孕期第二常見癌症（僅次於乳癌），因為好發於育齡女性、且 PTC 偏 indolent。

手術時機決策： - 第一孕期或產後診斷：多數可延後手術至產後 6-12 週（PTC 為 indolent，孕期成長有限） - 快速生長 / 高風險 / 已有頸淋巴轉移 / 影響呼吸：第二孕期手術（16-22 週）最安全（早期 organogenesis 已過、子宮尚未過大、麻醉風險最低） - 延後不影響預後：多項 cohort 顯示 PTC 延後 12 個月內處理對 OS 無顯著影響

孕期 L-T4 劑量調整： - TSH 目標：0.1-2.0 mU/L（依 ATA 2015 / 2017 thyroid disease in pregnancy guideline；不會像非孕期 high risk 壓到 < 0.1，避免 fetal growth restriction） - 劑量需求平均增加 25-50%（妊娠期甲狀腺結合球蛋白 ↑、胎盤代謝、容積稀釋） - 頻率：每 4 週測 TSH + FT4，依結果調整 - 早晨空腹服用，與孕期維他命（含鈣 / 鐵）間隔 4 小時

RAI（131-I）絕對禁忌： - 孕期：絕對禁（胎兒甲狀腺從第 10-12 週起會聚碘 → 永久 hypothyroid 或 cretinism） - 哺乳期：絕對禁（131-I 會經乳汁分泌，哺乳婦不可治療；若必須治療，需停止哺乳 6-8 週以上讓乳腺退化、且該胎之後也不再用該乳房哺乳） - 欲懷孕者：RAI 治療後須避孕 ≥ 6 個月（女）/ ≥ 4 個月（男，避免精子傷害）

胎兒影響： - 母 Tg 不過胎盤，不影響胎兒甲狀腺 - 母 TgAb 也不影響胎兒甲狀腺（與 Graves 的 TRAb 不同） - 母手術造成的 transient hypoparathyroid 需密切監測 Ca，避免低血鈣引起子宮收縮

台灣現場：孕期 DTC 個案會由婦產科 + 內分泌 + 一般外科共照；多數中心傾向「PTC < 2 cm + 無高風險特徵 → 產後處理」、「> 2 cm 或高風險 → 第二孕期手術」。

12.2.6 12.6 Long-Term Follow-Up of Patients With Thyroid Cancer After Initial Therapy

本節對齊原書第六大節（line 3921-4308），涵蓋 monitoring tools（Tg、TgAb、neck US、WBS、PET）→ Tuttle 2010 dynamic risk assessment（excellent / indeterminate / biochemical incomplete / structural incomplete 四類反應）→ 各風險分層的追蹤排程。我們會強調：「初始 ATA risk 只是起點，術後 6-12 個月的 dynamic re-stratification 才是真正影響後續 surveillance 強度的關鍵。」

12.2.6.1 12.6.1 Monitoring Tools（Tg / TgAb / US / WBS / PET）

Tg（thyroglobulin）： - Total thyroidectomy + RAI：Tg < 0.2 ng/mL = undetectable，是 remission 標準 - Tg 2x ULN → biochemical incomplete - TgAb 需同測（~20% 干擾 Tg） - Tg mass spec 繞過 TgAb 干擾（2020+ 技術）

US（頸部 + central / lateral LN）： - 6 個月 + 1-2 年複查（low risk）；每 6 個月（high risk）

WBS（whole body scan）： - Diagnostic I-123 或 I-131 low-dose - 頑抗 Tg 升高 + US 陰 → 定位轉移

PET-CT： - Tg elevated, imaging negative（TENIS） - FDG avid = aggressive / 去分化

CT neck / chest / MRI for 特定局部評估

12.2.6.2 12.6.2 Dynamic Risk Assessment（Tuttle 2010 + ATA 2015）

術後 6-12 月重評：

反應 標準 處置
Excellent Tg < 0.2 + US 陰 + TgAb 陰 / 穩定 TSH 正常化、每年追蹤
Indeterminate Tg 0.2-1 + US 非特異 繼續 TSH mild suppression、追蹤
Biochemical incomplete Tg ↑ + US 陰 找 imaging（PET、WBS）、考慮系統治療
Structural incomplete 影像 + 介入（re-surgery、RAI 再次、TKI）

12.2.6.3 12.6.3 Post-op Surveillance Schedule（依風險分層）

Low risk, excellent response： - Year 1：TFT + Tg q 6 months + US 6-12 m - Year 2-3：annual TFT + Tg + US - Year 4+：annual or biannual

Intermediate：Year 1-2 q 6 m；year 3+ annual

High / structural incomplete：more frequent；imaging TRIO（US + Tg + WBS）

12.2.7 12.7 Treatment of Advanced Thyroid Cancer

本節對齊原書第七大節（line 4309-4896），涵蓋 RAI-refractory 定義 → 第一線 multikinase inhibitor（lenvatinib / sorafenib）→ gene-specific therapy（BRAF / NTRK / RET / ALK）→ re-differentiation 策略 → immunotherapy → palliative / supportive，最後納入「老年甲狀腺癌患者」的特殊治療考量——因為老年人是 RAI 副作、TKI 不耐、手術風險都最高的族群，治療強度的天平整個往「保守 + symptom control」傾斜。

12.2.7.1 12.7.1 RAI-Refractory 定義（ATA 2015 四類）

ATA 2015： 1. 結構性疾病 + 無 uptake on diagnostic WBS 2. 有 uptake 但結構性進展 3. 一些病灶 uptake、其他不（mixed） 4. 已累積 RAI > 600 mCi 無 further benefit

12.2.7.2 12.7.2 第一線 Multikinase Inhibitor（lenvatinib / sorafenib）

Lenvatinib (Lenvima, SELECT 2015 NEJM)： - PFS 19.4 vs 3.7 m，ORR 65% - 24 mg/d PO - 副作：HTN、下痢、手足症候群、疲勞、蛋白尿 - Dose reduction / interruption 需 67-82% - 台灣健保給付 2018+ for RAI-refractory DTC

Sorafenib (Nexavar, DECISION 2014)： - PFS 10.8 vs 5.8 m，ORR 12% - 400 mg BID - 首個核准 RAI-refractory DTC TKI - 現在多視為 lenvatinib 無效時的 2nd-line

12.2.7.3 12.7.3 Gene-Specific Therapy（找到 driver mutation 後優於 MKI）

Biomarker testing 標準流程：NGS panel（BRAF、RAS、RET、NTRK、ALK、TP53、TERT、PIK3CA）

BRAF V600E： - Dabrafenib + Trametinib combo - ATC neoadjuvant（ROAR 試驗）：ORR 56%、mOS 14.5 m - DTC: post-MKI failure 可用 - Redifferentiation（短期 + re-RAI）

NTRK fusion（罕，~1% DTC）： - Larotrectinib (Vitrakvi)：pan-TRK, ORR 75-86%，FDA tissue-agnostic - Entrectinib (Rozlytrek)：TRK + ROS1 + ALK

RET alteration： - Selpercatinib (Retevmo)：LIBRETTO-001；MTC ORR 73%（naïve）、60%（post）；RET-fusion DTC ORR 79% - Pralsetinib (Gavreto)：類似 - 副作少（specific RET 高）

ALK fusion（罕）：Crizotinib / Alectinib / Lorlatinib

12.2.7.4 12.7.4 Re-differentiation（讓 RAI-refractory 重新吸收 RAI）

  • 觀察：BRAF V600E / MAPK pathway activation → NIS / TPO / Tg ↓ → RAI uptake ↓
  • 假說：短期 MAPK 抑制 → NIS 恢復 → RAI re-uptake
  • Selumetinib（MEK inhibitor）4 週 → 測 uptake → 若 + 則 re-RAI（Ho 2013 NEJM）
  • Dabrafenib（BRAF inhibitor）類似策略
  • 不適用所有患者，但對 BRAF+ / RAS+ 有望

12.2.7.5 12.7.5 Immunotherapy（pembrolizumab + combo 試驗）

  • Pembrolizumab 單用：效果有限
  • Lenvatinib + pembrolizumab combo：phase 3 進行中
  • TKI + ICI combo：未來方向

12.2.7.6 12.7.6 Palliative / Supportive Care

  • Bone metastasis：denosumab / zoledronate for pain + SRE 預防；EBRT for 局部
  • Brain metastasis：SRS / WBRT
  • Tracheostomy for ATC airway obstruction
  • Palliative care early integration（ATC 尤其）

12.2.7.7 12.7.7 老年甲狀腺癌患者的治療調整

老年患者並不是 advanced cancer 的同義詞，但「年齡 ≥ 55 歲」是 AJCC 8th staging 從 stage I 升至 III/IV 的硬閾值，且老年人在手術、RAI、TKI 三條治療路徑上耐受性都顯著下降，所以原書與 ATA 2022 update 都把這個 subgroup 與 advanced disease 一起討論。

為何老年 DTC 預後較差： - 生物學：年齡本身與 BRAF V600E + TERT promoter 共突變率上升相關 → aggressive 表型 - 臨床：多半就診時已 ETE / 大腫瘤 / 肺轉移 - 治療面：共病（CV、CKD、osteoporosis）限制手術 / RAI / TKI 強度

手術決策： - 若體弱（frailty score 高）+ 共病多 + 預估壽命 < 5 年 + 無壓迫：Active surveillance 對 microcarcinoma 與某些 stable 低風險小腫瘤是合理選項（Kuma + MSK 老年 cohort 5 年 progression < 10%） - 若需手術：lobectomy 比 total thyroidectomy 併發症率低，特別是低鈣血與 RLN 損傷對老人後遺症大；2015 ATA 鬆綁後，多數中型 DTC 老年患者可選 lobectomy

RAI 決策： - 老年人唾液腺炎、xerostomia、第二原發癌風險更高 - rhTSH > THW（避免低 T4 引起的心血管事件、跌倒、譫妄） - 中等風險者多放棄 adjuvant RAI，僅高風險或結構性殘餘才用

TSH suppression： - 老年人 over-suppression 致 AF（≥ 65 歲風險 3 倍）+ 骨折 + 心衰 - 即使 high risk，也常採 mild suppression（TSH 0.1-0.5）而非 < 0.1 - DXA + ECG 每 1-2 年追蹤

TKI（lenvatinib / cabozantinib / selpercatinib）老年使用： - HTN、proteinuria、heart failure 在 ≥ 65 歲事件率顯著高 - Lenvatinib 起始劑量可降至 14-18 mg / d（標準 24 mg），SELECT exploratory 顯示老年子群 OS 仍有 benefit - Selpercatinib / pralsetinib 在 RET-driven MTC / DTC 老年人耐受性較佳（specific 度高）

整體哲學：「多活幾年好過去 vs 多活幾年但生活品質差」——這個對話本身比治療決策更重要，多半要與家屬一起做 shared decision making。

12.3 📝 Self-Test（20 題 MCQ + 詳解）

Q1. ACR TI-RADS 中，以下哪個特徵給 3 分（最 high-risk）？

A. Isoechoic B. Wider-than-tall C. Taller-than-wide D. Macrocalcification E. Comet-tail

📖 解答

答案：C

解析： - TI-RADS 3 分 items：very hypoechoic、taller-than-wide、ETE、punctate microcalc - Macrocalc 1 分、peripheral rim 2 分 - 總分 ≥ 7 → TR5（high-risk）

Bible 引用：12.1.2

Q2. 關於 Bethesda III（AUS），何者最佳處置？

A. 立刻 thyroidectomy B. 完全忽略 C. 重 FNA ± 分子檢測（Afirma / ThyroSeq） D. RAI 治療 E. EBRT

📖 解答

答案：C

解析： - Bethesda III 惡性率 10-30% → rule-out 或分層 - Afirma GSC 強 NPV > 95%（rule-out benign） - 避免不必要手術

Bible 引用：12.2.2, 12.2.3

Q3. 下列何者最不適合做 lobectomy 而必需 total thyroidectomy？

A. 2 cm PTC, unilateral, 無 ETE, 無 LN B. 5 cm PTC, unilateral, 無 LN C. 1.5 cm PTC, 對側葉 benign 結節 D. 3 cm FTC minimally invasive E. 1 cm PTMC, 無侵犯, 患者選擇 surveillance

📖 解答

答案：B

解析： - > 4 cm → total thyroidectomy 必需 - ATA 2015 lobectomy 條件：1-4 cm、unilateral、無 ETE / LN / 高風險 histology / H&N RT 史 - E 是 active surveillance 候選（PTMC） - D FTC minimally invasive 可 lobectomy（若其他條件符合）

Bible 引用：12.5.1

Q4. RAI (131-I) 治療前準備，以下何者錯誤？

A. rhTSH (Thyrogen) 0.9 mg IM × 2 天 B. 低碘飲食 1-2 週 C. 尿碘 < 50 D. 懷孕時可照舊 RAI E. THW（停 L-T4 4-6 週）為替代

📖 解答

答案：D

解析： - RAI 絕對禁於孕期（胎兒 organogenesis 甲狀腺破壞） - 哺乳也禁 - 性生活 / 懷孕 RAI 後延遲 6 個月（女）或 3 個月（男）

Bible 引用：12.6.3, 12.9.2

Q5. 一位 45 歲女性 thyroidectomy 後 Tg 0.1 + TgAb 陰 + US 陰 12 個月追蹤。下一步 TSH 目標？

A. < 0.01 B. < 0.1 C. 0.1-0.5 D. 0.5-2.0 E. 2-5

📖 解答

答案：D

解析： - Low risk + Excellent response（Tg 低 + 無 TgAb + US 陰） → TSH 目標 0.5-2.0（正常範圍） - 過度抑制反而 AF / 骨質 / CV 風險 - Dynamic assessment = excellent response → 解除 suppression

Bible 引用：12.6.4, 12.7.2

Q6. MEN2B 最常見的 RET mutation 位置是？

A. C634R B. M918T (codon 918) C. C609Y D. V804M E. Y791F

📖 解答

答案：B

解析： - MEN2B：M918T（codon 918，極高 virulence），最早發病、嬰兒即需 prophylactic total thyroidectomy - C634：MEN2A + 高風險 pheo - C609-620：MEN2A intermediate - 非 ~918 / 634 = moderate

Bible 引用：12.4.2

Q7. 一位 60 歲男性確診 BRAF V600E+ ATC（anaplastic），stage IVB。最先考慮的治療為？

A. 立刻 total thyroidectomy B. Lenvatinib C. Dabrafenib + trametinib neoadjuvant D. EBRT 單獨 E. Palliative care only

📖 解答

答案：C

解析： - ATA 2022 ATC guideline：5 天內 BRAF + NGS；7 天內啟治療 - BRAF V600E+ → dabrafenib + trametinib（ROAR 試驗）neoadjuvant → 若 response 再可能 surgery + 放化療 maintenance - Single EBRT 不足；palliative 是輔助而非唯一

Bible 引用：12.3.6

Q8. NIFTP（non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclei）在 2016 後被視為？

A. 高惡性 PTC B. Anaplastic C. 類似 benign，手術 lobectomy 足夠，不 RAI D. Medullary E. Hürthle cell

📖 解答

答案：C

解析： - NIFTP 2016+ 正式降格（Nikiforov et al. JAMA Oncol） - 只需 lobectomy，不 RAI，不 TSH 抑制 - 長期 follow-up 不差於 benign - Bethesda 2023 改 benign-like

Bible 引用：12.2.2, 12.3.2

Q9. Lenvatinib 在 RAI-refractory DTC 的 SELECT 試驗 median PFS 是？

A. 3.7 m B. 5.8 m C. 10.8 m D. 19.4 m E. 30 m

📖 解答

答案：D

解析： - SELECT: lenvatinib PFS 19.4 vs placebo 3.7 m（2015 NEJM） - Sorafenib（DECISION 2014）10.8 vs 5.8 - Lenvatinib 優於 sorafenib，現為 1st-line RAI-refractory DTC MKI

Bible 引用：12.8.2

Q10. 一位 55 歲女性 PTC total thyroidectomy + RAI 後 5 年，Tg 升至 2.5，TgAb 陰，US 陰，CT chest 陰。下一步？

A. 立刻 total body PET B. Lenvatinib C. FDG-PET 找定位 D. 立刻 re-surgery E. 無需處理

📖 解答

答案：C

解析： - Biochemical incomplete response (Tg ↑ + 影像陰) = TENIS syndrome - FDG-PET 能找 RAI-refractory 病灶（FDG-avid 通常 dedifferentiated） - 若發現 → 手術 / RT / TKI - 若仍全部陰 → 繼續 monitor

Bible 引用：12.7.1, 12.8.1

Q11. Hürthle cell carcinoma 的 2022 WHO 新名稱是？

A. Insular carcinoma B. Medullary variant C. Oncocytic carcinoma D. Papillary variant E. Trabecular carcinoma

📖 解答

答案：C

解析： - 2022 WHO 改名 “oncocytic carcinoma” - 原因：oncocytic（mitochondria-rich）細胞學特徵比「Hürthle 人名」更精確 - RAI uptake 低（治療挑戰）

Bible 引用：12.3.4

Q12. 一位 45 歲女性 PTMC（7 mm）無 LN 無 ETE 無家族史 無 RT 史 US 位置安全。下列何者最合適？

A. 立刻 total thyroidectomy B. Lobectomy + RAI C. 討論 active surveillance vs lobectomy，依患者偏好 D. RAI 單獨 E. EBRT

📖 解答

答案：C

解析： - PTMC ≤ 1 cm 低風險：active surveillance（Kuma、MSK、韓國、台大北榮）是合理選擇 - Lobectomy 是另一選擇 - Shared decision-making

Bible 引用：12.5.1

Q13. 關於 MTC 的 biomarker，何者最新且穩定取代傳統 calcitonin 術後追蹤？

A. CEA B. Procalcitonin C. Chromogranin A D. NSE E. Tg

📖 解答

答案：B

解析： - Procalcitonin（2020+）更穩定、不受 ectopic 或 assay 干擾 - 但 calcitonin 仍主流 - CEA、ChromoA 輔助

Bible 引用：12.4.3

Q14. 一位 RET-fusion PTC RAI-refractory 患者，以下何者首選？

A. Lenvatinib B. Sorafenib C. Dabrafenib D. Selpercatinib E. Larotrectinib

📖 解答

答案：D

解析： - RET fusion / mutation → selpercatinib (Retevmo) or pralsetinib (Gavreto)（LIBRETTO-001 試驗） - Specific 高、副作輕 - MKI（lenvatinib、sorafenib）可 2nd-line - Dabrafenib = BRAF V600E - Larotrectinib = NTRK

Bible 引用：12.8.3

Q15. PTC 最常見的分子驅動突變是？

A. RAS B. PAX8-PPARγ C. BRAF V600E D. TP53 E. ALK

📖 解答

答案：C

解析： - PTC：BRAF V600E 40-60%（最常）、RET/PTC 15%、RAS 10% - FTC：RAS 45%、PAX8-PPARγ 35% - TP53 多於去分化（ATC 70%） - ALK rare fusion

Bible 引用：12.3.2

Q16. 關於 RAI 副作，何者不典型？

A. Sialoadenitis B. Permanent xerostomia C. Infertility（若累積 TD 高） D. Second primary cancer slight ↑ E. Permanent paraplegia

📖 解答

答案：E

解析： - RAI 不致脊髓損傷 / paraplegia - 真實副作：sialoadenitis（30%）、xerostomia 永久 5%、nausea、fatigue、mild infertility、secondary ca slight ↑（> 600 mCi）

Bible 引用：12.6.3

Q17. AJCC 8th 版（2017）DTC staging 的關鍵變更是？

A. Age cutoff 從 55 → 45 B. Age cutoff 從 45 → 55 C. 所有 DTC 一律 stage IV D. M1 直接歸 stage I E. N1a 自動 stage IV

📖 解答

答案：B

解析： - AJCC 8th（2017）DTC age cutoff 從 45 升到 55 - < 55 y + M0 = stage I - < 55 y + M1 = stage II - ≥ 55 y 才可 stage III / IV - 反映年輕 DTC 超好預後

Bible 引用：12.6.1

Q18. 孕婦 20 週確診 1.5 cm PTC 無 LN，以下建議最合適？

A. 立刻終止妊娠 + 手術 B. 立刻 1st tri 手術 C. 延後至 2nd tri 中後段或 postpartum，密切超音波追蹤 D. RAI 後續補 E. 立刻 lenvatinib

📖 解答

答案：C

解析： - DTC 孕期多 indolent - 若穩定 → 延至 postpartum 手術 - 若生長快或高風險 → 2nd tri 手術（16-22 週最安全） - RAI 絕對禁 - Lenvatinib 孕禁

Bible 引用：12.9.2

Q19. Dynamic risk assessment 中「Structural incomplete response」定義為？

A. Tg 0.3 B. Tg 2, 影像陰 C. 影像確認可見病灶（US / WBS / PET） D. 新發 TgAb E. TSH 正常

📖 解答

答案：C

解析： - Structural incomplete：有影像可見的殘餘或轉移 - 需要介入：re-surgery / RAI / TKI - Biochemical incomplete：Tg 高但影像陰 - Indeterminate：中間灰色

Bible 引用：12.7.2

Q20. ATA 2022 ATC 快軌要求是？

A. 30 天內診斷 B. 14 天內啟治療 C. 5 天內完成 diagnosis（BRAF + NGS）、7 天內啟治療 D. 60 天內手術 E. 不急

📖 解答

答案：C

解析： - ATC median OS 3-6 月 - ATA 2022 ATC：5/7 rule——5 天診斷 + 7 天治療 - 延遲 = 失去 window - BRAF+ 啟 dabrafenib + trametinib neoadjuvant

Bible 引用：12.3.6

12.4 📚 關鍵 citations（選錄）

  1. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016.
  2. Tessler FN, Middleton WD, Grant EG, et al. ACR Thyroid Imaging, Reporting and Data System (TI-RADS). JACR 2017.
  3. Ali SZ, VanderLaan PA, editors. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. 3rd ed. Springer; 2023.
  4. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer (DECISION). Lancet 2014.
  5. Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer (SELECT). NEJM 2015.
  6. Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers (LIBRETTO-001). NEJM 2020.
  7. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, et al. Dabrafenib plus trametinib in BRAF-mutated anaplastic thyroid cancer (ROAR). J Clin Oncol 2018, 2022 update.
  8. Ho AL, Grewal RK, Leboeuf R, et al. Selumetinib-enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer. NEJM 2013 (redifferentiation concept).
  9. Nikiforov YE, Seethala RR, Tallini G, et al. Nomenclature revision for encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma (NIFTP). JAMA Oncol 2016.
  10. Bible KC, Kebebew E, Brierley J, et al. 2021 ATA ATC guidelines update. Thyroid 2022.
  11. Lim H, Devesa SS, Sosa JA, et al. Trends in thyroid cancer incidence and mortality in the United States, 1974-2013. JAMA 2017.
  12. Ito Y, Miyauchi A, Oda H, et al. Active surveillance of low-risk papillary thyroid microcarcinoma (Kuma Hospital). Endocrine-Related Cancer 2017 + continued updates.
  13. 台灣甲狀腺學會 + HBIOC： 甲狀腺癌診療共識 2023.

12.5 📝 Self-Test 補充（Q21-25 — Phase 3 retrofit 加題）

Q1-Q20 已散布於上方 self-test 區塊；以下 Q21-25 補上 molecular profile、re-differentiation、MTC procalcitonin、TSH 過抑 與 NTRK fusion 五個近年高頻考點。

Q21. 一位 50 歲女性 PTC total thyroidectomy + RAI 後 4 年，Tg 升至 5.8、TgAb 陰、頸部 US 陰、CT 胸發現 8 mm 肺結節，diagnostic WBS 顯示結節無 RAI uptake。NGS 報告 BRAF V600E mutation。下一步最合理的策略是？

A. 立即 RAI 200 mCi 再做一次 B. 直接起 lenvatinib 24 mg/d C. Dabrafenib + trametinib 短期 → 重測 RAI uptake → 若 + 則 re-RAI（redifferentiation 策略） D. Pembrolizumab 單用 E. 切除肺結節即可，不需系統治療

📖 解答

答案：C

解析： - 此情境符合 RAI-refractory + BRAF V600E + 結構性疾病但腫瘤負荷小（8 mm 單顆） - Redifferentiation 策略：BRAF / MEK inhibitor 短期（4-6 週）→ 重測 NIS 表現 / RAI uptake → 若 + 則 re-RAI 治療 - 文獻基石：Ho 2013 NEJM（selumetinib redifferentiation） + Dabrafenib redifferentiation 多中心追蹤 - 此族群比直接上 lenvatinib 副作用小，且若成功可重啟 RAI 軌道 - A 錯：已證明 refractory，再 200 mCi 無益 - B 可選但相對 aggressive，腫瘤負荷小不必急用 - D 單用無效 - E 漏掉系統性策略

Bible 引用：12.8.4 Re-differentiation

Q22. 關於 Procalcitonin 在 MTC 術後追蹤的角色，下列敘述何者正確？

A. Procalcitonin 不能取代 calcitonin B. 比 calcitonin 穩定、不受採血條件影響，2020 後逐漸取代 calcitonin 做 MTC 術後追蹤 C. 只用於診斷 sepsis D. 對 sporadic MTC 無用，僅用於 MEN2 E. 與 CEA 等價，可互換

📖 解答

答案：B

解析： - Calcitonin 採血需冰浴 + 速送，極不穩定（採檢誤差大、實驗室間 CV 高） - Procalcitonin（PCT）：calcitonin 的前驅物，穩定性遠高、不受運送條件影響 - 2020 後逐漸取代 calcitonin 做 MTC 術後 long-term surveillance；MTC doubling time 計算更可靠 - CEA 為輔助 marker，不能單用（與 procalcitonin 同測，doubling time 短 → aggressive） - 不是只用於 sepsis（PCT 在 sepsis 是另一個臨床用途，但 MTC 也適用）

Bible 引用：12.4.3 Biomarkers

Q23. 一位 70 歲女性高風險 PTC 持續 TSH < 0.1 已 8 年，Tg 一直 < 0.2、影像陰。最近新發 AF + DEXA 顯示 osteopenia。下一步最合理？

A. 維持 TSH < 0.1，這是高風險病患必須抑制 B. 依 dynamic risk assessment 已歸 excellent response，可放寬 TSH 至 0.5-2.0（normal） C. 改 T3 取代 L-T4 D. 加 propranolol 控 AF 但不調 TSH E. 加 RAI 一次

📖 解答

答案：B

解析： - Dynamic risk assessment（Tuttle 2010）：高風險病患若 6-12 月後 Tg < 0.2 + US 陰 + TgAb 穩定 → 歸 excellent response - Excellent response → TSH 目標可放寬至 0.5-2.0（normalization） - 過抑風險：年長 > 65 y AF risk ↑、postmenopausal 骨質疏鬆、無心率變異性 → 心血管事件 - 此患者已出現過抑併發症（AF + osteopenia），更應放寬 - 「初始 high risk」不等於「終身要 TSH < 0.1」——是 evolving 評估

Bible 引用：12.6.4 + 12.7.2

Q24. 下列哪個分子變異組合最支持 PTC 的 aggressive 行為（poor prognosis、distant mets、去分化風險高）？

A. RAS 單獨 B. RET/PTC rearrangement 單獨 C. BRAF V600E + TERT promoter mutation 同時存在 D. PAX8-PPARγ E. NTRK fusion

📖 解答

答案：C

解析： - BRAF V600E 單獨：常見（PTC 40-60%）但本身不一定 aggressive；台灣多以「需考量但不單獨決定 risk」處理 - TERT promoter mutation（C228T、C250T）：強烈 aggressive marker、去分化 + distant mets ↑ - BRAF V600E + TERT promoter co-occurrence → 協同效應 → mortality 顯著 ↑（Xing 2014 JCO 經典）→ ATA 2015 後逐漸納入 risk modifier - RAS 多偏 follicular pattern、預後通常中等 - RET/PTC：classic PTC，預後一般良好 - PAX8-PPARγ：FTC、預後中等 - NTRK fusion：罕，反而有 specific TKI（larotrectinib），不算最差

Bible 引用：12.3.2 Molecular profile + 12.5/12.6 risk modifier

Q25. 一位 38 歲女性確診 NTRK1-fusion 陽性 PTC，已 RAI-refractory + 肺多發轉移。下列最合理的第一線靶向治療為？

A. Lenvatinib B. Sorafenib C. Larotrectinib D. Selpercatinib E. Dabrafenib + trametinib

📖 解答

答案：C

解析： - NTRK fusion（罕，~1% DTC）→ Larotrectinib（Vitrakvi） 為FDA tissue-agnostic 核准：ORR 75-86%、深而久的反應 - Entrectinib（Rozlytrek） 是另一選項（TRK + ROS1 + ALK） - 「Gene-specific therapy 優於 MKI（lenvatinib/sorafenib）若有 driver mutation 可用」是現代 advanced thyroid CA 的核心原則 - Selpercatinib → RET alteration 用（不是 NTRK） - Dabrafenib + trametinib → BRAF V600E 用（不是 NTRK） - Lenvatinib / Sorafenib 是無 driver / driver 不可用時的 MKI 選項

Bible 引用：12.8.3 Gene-Specific Therapy

12.6 🎯 隨堂 7 Cases 整合表

從本章 Section 12.1-12.9 + self-test 抽出 7 個典型 fellow-level case，串連診斷 → 處置 → 長期追蹤的完整 mental model。

# 患者 重點線索 診斷 / 分類 治療 + 追蹤
1 42 歲女性健檢 US 偶發 1.4 cm 結節，TR4（hypoechoic + lobulated margin） TI-RADS 4 + ≥ 1.5 cm 邊界 → 仍考慮 FNA TR4 結節、Bethesda III（AUS） Afirma GSC 分子 rule-out → 陰可追蹤；陽 → diagnostic lobectomy
2 38 歲女性 1.8 cm PTC，無 LN、無 ETE、classical histology 1-4 cm + unilateral + 無高風險 → ATA 2015 鬆綁 PTC, ATA Low risk Lobectomy 即可、不必 RAI；TSH 0.5-2.0；US + Tg 追蹤
3 55 歲男性 5.5 cm PTC + ETE + cN1b T3b + N1b + ≥ 55 y → AJCC stage III PTC, ATA High risk Total thyroidectomy + central + lateral LN dissection → RAI 100-200 mCi → TSH < 0.1 → 6 個月重評
4 4 歲男童 + RET C634 carrier（家族 MEN2A） codon 634 high-risk MEN2A, prophylactic 對應 5 歲前 prophylactic total thyroidectomy + central LN；先排除 pheo（metanephrine）
5 65 歲女性突發頸部腫塊 1 個月，US 8 cm 浸潤腫瘤，FNA = ATC + BRAF V600E+ 短病程 + 浸潤性 + BRAF Anaplastic Thyroid CA, IVB（5/7 rule） 5 天內完成 NGS + 7 天內啟 dabrafenib + trametinib（neoadjuvant） → 評估手術可能 → palliative care 同步
6 32 歲孕婦 22 週 + 1.2 cm PTC 偶發，無 LN 妊娠中段 + indolent PTC + 妊娠 延後至 postpartum 手術（除非生長快或高風險才 2nd tri 16-22 週）；RAI 絕對禁；TSH 0.1-2.0
7 60 歲男性 PTC 術後 6 年 Tg 升 8.5、TgAb 陰、PET-CT 肺多發 + 縱膈 LN，diagnostic WBS 無 uptake，NGS 為 RET-fusion 結構性 + RAI-refractory + driver RAI-refractory DTC, RET-fusion Selpercatinib（Retevmo）first-line（ORR 79% in RET-fusion DTC）優於 lenvatinib；副作監測 HTN、QT、ILD

12.7 🌟 8 Pearls（考試陷阱與分子治療反直覺）

  1. 「TI-RADS 不是越大越要 FNA」反直覺——TR1/TR2 多大都不 FNA；TR5 即使 1 cm 就要 FNA；fellow 考最常考「3 cm spongiform 結節要不要 FNA」=不要（TR1）。

  2. Bethesda III「AUS」2023 已合併 FLUS——分子檢測（Afirma GSC 強項是 rule-out、ThyroSeq v3 強項是 rule-in + rule-out）是新標準；台灣健保不給付，自費 2-3 萬。

  3. NIFTP（2016 JAMA Oncol）已不是 “carcinoma”——重新命名為 “non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclei”，屬 borderline / 良性-like；只要 lobectomy 即可、不需 RAI、不需 TSH 過抑。考試陷阱：「FVPTC encapsulated → NIFTP」。

  4. PTMC ≤ 1 cm active surveillance 是 ATA 2015 後的標準選項，不是「異端」——條件：無侵犯 + 無 LN + 位置安全（離 trachea / RLN > 2 mm）+ 患者 willing；5 年僅 ~5% progression；台灣台大、北榮已跟進。

  5. AJCC 8th 把 DTC age cutoff 從 45 → 55——年輕 DTC（< 55 y）即使 M1 也只 stage II，反映「死亡率與年齡」是最強 predictor；fellow 考易混淆。

  6. 「Hürthle cell CA」2022 已正名為 oncocytic carcinoma——RAI uptake 普遍低（NIS 表現差）→ 治療策略應跳過 RAI 直接考慮 surgery + TKI；不要套用一般 DTC 的 RAI flow。

  7. Redifferentiation 是「失而復得」策略——BRAF / MEK inhibitor 短期 → NIS 重表現 → RAI re-uptake → 重新治療；對 BRAF+ / RAS+ 患者有望，不適用所有 RAI-refractory。Ho 2013 NEJM 是 mental model 起點。

  8. MTC 的 calcitonin 採檢極不穩定，2020+ 改用 procalcitonin——calcitonin 需冰浴 + 速送、實驗室間 CV 高；procalcitonin 穩定且 doubling time 計算更可靠；fellow 考新出題點。MEN2A vs 2B 的 RET codon 差異（M918T → < 1 歲 prophylactic、C634 → < 5 歲）是國考必考。

12.8 🔗 Cross-ref to Other Chapters

連到的章節 對位的內容
Ch 9（Thyroid Anatomy & Physiology） NIS（Na+/I- symporter）表現、TPO、Tg 的正常生理 — 是 Ch 12 RAI uptake、redifferentiation、Tg as tumor marker 的 prerequisite
Ch 10（Hyperthyroidism & TSH） RAI 使用脈絡（治 Graves vs 治 thyroid CA 的劑量差異）；TSH 抑制治療的內在 / 外在性甲亢風險（AF、骨鬆）
Ch 11（Hypothyroidism） THW 準備期間的 hypothyroid 症狀管理；rhTSH 是現代替代方案；L-T4 suppression 的劑量調整原則
Ch 14（Multiple Endocrine Neoplasia） MEN2A / MEN2B 的 RET germline mutation 是 Ch 12 MTC 的 prerequisite；M918T、C634、Cys-rich domain mutation 與 risk 分層
Ch 16（Pheochromocytoma & Paraganglioma） MEN2A 患者手術前必排除 pheo（metanephrine）否則術中 crisis；adrenalectomy 順序在 thyroidectomy 之前
Ch 19（Endocrine Changes in Pregnancy） 妊娠 + thyroid CA 的時機抉擇（2nd tri vs postpartum）；RAI 絕對禁；TSH 0.1-2.0 in pregnancy + DTC
Ch 28（Endocrine Functions of Bone） TSH 過抑致骨質疏鬆（postmenopausal 高風險）；長期 L-T4 suppression 病患的骨密度監測
Ch 29（Osteoporosis） DEXA 監測在長期 TSH-suppressed DTC survivor 的角色；denosumab / zoledronate for bone metastasis
Ch 27（Mineral Metabolism） Total thyroidectomy 後 hypoparathyroidism（transient 20-30%、permanent 1-5%）；PTH replacement、calcitriol、Ca
Ch 4（Genetics in Endocrinology） NGS panel 應用（BRAF / RAS / RET / NTRK / ALK / TERT / TP53）；germline vs somatic 差異；tissue-agnostic FDA approvals 的 precedent

12.9 📌 必背數字總表（章末整理 ~ 50 條）

國考 / fellow 考試前一週 reading list — 全章必背數字一次到位。本章為 Williams 15e 最大章之一，數字密度高，分 8 個 sub-tables 整理。

12.9.1 Epidemiology

主題 數字
結節 palpable 盛行率 3-7%
結節 US 可見 50-70%（老年 / 碘不足區更高）
結節惡性比例 5-10%
美國過去 40 年 thyroid CA incidence ~ 3 倍 ↑（主因 overdiagnosis）
PTC 佔甲狀腺癌 80%
FTC 10%
Oncocytic（Hürthle） 3%
PDTC 2%
ATC 1%
MTC 3-5%

12.9.2 Bethesda 6 類 + 惡性率

類別 名稱 惡性率 處置
I Nondiagnostic 5-10% 重 FNA（US 導引）
II Benign < 3% 追蹤（1-3 年 US）
III AUS（2023 合併 FLUS） 10-30% 分子或重 FNA
IV Follicular neoplasm 25-40% diagnostic hemithyroidectomy / 分子
V Suspicious for malignancy 50-75% 手術
VI Malignant > 97% 手術

12.9.3 TI-RADS 評分 + FNA 閾值

TR 等級 分數 FNA 閾值 追蹤閾值
TR1 0 不 FNA 不追
TR2 2 不 FNA 不追
TR3 3 ≥ 2.5 cm ≥ 1.5 cm
TR4 4-6 ≥ 1.5 cm ≥ 1.0 cm
TR5 ≥ 7 ≥ 1 cm ≥ 0.5 cm

12.9.4 ATA 2015 三層風險分層

Risk 關鍵特徵 RAI 劑量 TSH 目標
Low Intrathyroidal、無 ETE、無 LN（或 < 5 個 micromets）、< 2 cm、classical histology 30 mCi（或不做） 0.5-2.0
Intermediate Microscopic ETE、> 5 LN mets、aggressive histology、vascular invasion 75-100 mCi 0.1-0.5
High Gross ETE、incomplete resection、distant mets、Tg 不成比例高、LN > 3 cm 100-200 mCi < 0.1

12.9.5 Tumor Markers — Tg / TgAb / Calcitonin / CEA / Procalcitonin

Marker 角色 + cut-off
Tg（thyroglobulin） Total thyroidectomy + RAI 後 < 0.2 ng/mL = undetectable（remission 標準）；2× ULN → biochemical incomplete
TgAb ~20% 干擾 Tg；陽性時 trend 比絕對值重要；mass spec Tg 可繞過干擾
Calcitonin（MTC） 基線 > 100 pg/mL（男）/ > 20 pg/mL（女）可疑；採檢需冰浴速送（極不穩定）
Calcitonin doubling time < 6 月 → 預後極差（aggressive）；6-24 月中等；> 24 月相對佳
CEA（MTC 輔助） 不特異；快速 ↑ + calcitonin doubling 短 → aggressive
Procalcitonin（MTC, 2020+） 取代 calcitonin 做 long-term surveillance；穩定性遠高

12.9.6 Kinase Inhibitors + 試驗 PFS / ORR

藥物 適應症 關鍵試驗 PFS / ORR 劑量
Lenvatinib RAI-refractory DTC（1st-line MKI） SELECT 2015 NEJM PFS 19.4 vs 3.7 m，ORR 65% 24 mg/d PO
Sorafenib RAI-refractory DTC（先期 FDA） DECISION 2014 Lancet PFS 10.8 vs 5.8 m，ORR 12% 400 mg BID
Cabozantinib Advanced MTC EXAM 試驗 PFS 11.2 vs 4.0 m 140 mg/d
Vandetanib Advanced MTC ZETA 試驗 PFS 30.5 vs 19.3 m 300 mg/d
Selpercatinib (Retevmo) RET-altered MTC + RET-fusion DTC LIBRETTO-001 MTC ORR 73% (naïve) / 60% (post)、RET-fusion DTC ORR 79% 160 mg BID
Pralsetinib (Gavreto) RET-altered（同上） ARROW 類似 400 mg/d
Larotrectinib (Vitrakvi) NTRK fusion（tissue-agnostic） NAVIGATE 等 ORR 75-86% 100 mg BID
Entrectinib (Rozlytrek) NTRK / ROS1 / ALK STARTRK 類似 larotrectinib 600 mg/d
Dabrafenib + Trametinib BRAF V600E ATC（neoadjuvant） + 部分 DTC ROAR 2018/2022 JCO ATC ORR 56%、mOS 14.5 m D 150 mg BID + T 2 mg/d

12.9.7 I-131 RAI Dosing + 準備 + 副作

主題 數字
Low risk RAI 劑量（若做） 30 mCi
Intermediate 75-100 mCi
High（含肺轉） 100-200 mCi（肺可更高）
rhTSH（Thyrogen）劑量 0.9 mg IM × 2 天（day 1, 2 → day 3 RAI）
THW 停 L-T4 時程 4-6 週（或 L-T3 過渡再停 2 週）→ TSH > 30
低碘飲食 1-2 週（urinary iodine < 50）
Post-therapy WBS 時機 day 3-7
Sialoadenitis 比率 ~ 30%
永久 xerostomia ~ 5%
男性無精風險閾值 累積 TD > 400 mCi
第二原發癌風險顯著閾值 累積 TD > 600 mCi（白血病、唾液腺、胃）
RAI-refractory 累積劑量定義 > 600 mCi 無 further benefit

12.9.8 TSH Suppression Targets + Surgery 併發症

主題 數字
High risk / 持續疾病 TSH 目標 < 0.1
Intermediate 0.1-0.5
Low / NED 0.5-2.0
長期 remission（excellent response） 0.5-2.0（normal）
孕期 + DTC 0.1-2.0
RLN injury transient 5-10%
RLN injury permanent 1-2%（高量中心更低）
Hypoparathyroidism transient 20-30%
Hypoparathyroidism permanent 1-5%
Bleeding（緊急 re-explore） < 1%
PTMC active surveillance 5 年 progression ~ 5%

12.9.9 MTC RET Codon 風險 + Prophylactic 手術時機

RET 突變 MEN 類別 風險級別 Prophylactic Total Thyroidectomy 時機
M918T（codon 918） MEN2B 極高（最早發病：嬰兒） < 1 歲
C634（codon 634） MEN2A 高（早發 + pheo 高） < 5 歲
C609-620（Cys-rich） MEN2A 中等 5-10 歲
Non-634 / Non-918 FMTC / MEN2A moderate 較低 依 calcitonin 監測
Sporadic MTC 比率 75%（Familial 25%）
MEN2A vs MEN2B 中 HPT MEN2A 有 HPT、MEN2B 無 HPT

12.9.10 AJCC 8th Staging（2017）+ Histology 預後

主題 數字
DTC age cutoff（AJCC 8th 2017） 從 45 → 55 歲
< 55 y + M0 = Stage I（即使 N1、T2）
< 55 y + M1 = Stage II（即使 T/N 多）
≥ 55 y 才可 Stage III / IV
PTC 10-y OS > 95%
FTC 10-y OS 85%
PDTC 5-y OS 50-60%
ATC median OS 3-6 個月
MTC 10-y OS（局部 / 遠端） 75% / 40%
ATA 2022 ATC「5/7 rule」 5 天診斷（BRAF + NGS）+ 7 天啟治療
BRAF V600E 在 PTC 比率 40-60%
BRAF V600E 在 ATC 比率 ~ 50%
RET/PTC rearrangement 在 PTC 15%
RAS 在 FTC 45%
PAX8-PPARγ 在 FTC 35%

Bible Chapter 12 完成 — 本 bible 至此最大章（PTC/FTC/Hürthle(oncocytic)/PDTC/ATC/MTC 五型 + imaging + Bethesda + molecular + surgery + RAI + TSH suppression + dynamic risk + TKI 全代）。Section III「Thyroid」完整結束（Ch 9-12 四章）。下一 section IV「Parathyroid / Ca / Bone」。

Phase 3 retrofit (2026-04-26)：補上 Q21-25（redifferentiation、procalcitonin、TSH 過抑、BRAF+TERT、NTRK fusion）+ 7 Cases 整合表 + 8 Pearls + Cross-ref to Other Chapters + 必背數字總表（8 sub-tables, ~ 80 條），與 Ch 32-37 retrofit 風格一致。