42 Chapter 42 — Endocrine Neoplasia Syndromes（內分泌腫瘤症候群）

本章定位：Williams 15e 把所有「家族性內分泌腫瘤症候群」整合在同一章——MEN1、MEN2/3、MEN4、MEN5（新）、VHL、NF1、Carney complex、Familial Pheochromocytoma/Paraganglioma、DICER1 等。對 fellow 而言這章是「遺傳評估 + 多器官監測 + 預防性手術時機」的整合 framework，也是台灣內分泌專科考最愛問的「多器官 case scenario」題型核心。

Ch 32-41 我們把 DM + Obesity + Lipoprotein 走完；Ch 42 把焦點轉到 遺傳性多腺體 tumor 監測，是 endocrinology 與 medical genetics + surgery + oncology 最高交集的章節。

與其他章 cross-ref： - Ch 9（Thyroid Pathophysiology + MTC） — Medullary thyroid carcinoma 的 RET 驅動 + calcitonin/CEA monitoring；MEN2 prophylactic thyroidectomy 時機 - Ch 10（Hyperthyroid Disorders） — Carney complex 的 PPNAD vs adenoma；少見的 thyroid cancer 在 MEN1 - Ch 12（Thyroid Nodule + Cancer） — MTC vs DTC；calcitonin screening - Ch 13（Adrenal Cortex） — Carney complex 的 PPNAD（primary pigmented nodular adrenocortical disease）+ MEN1 adrenal involvement - Ch 14（Endocrine HTN，Pheo / PGL） — VHL / NF1 / SDHx / MEN2 的 pheochromocytoma 篩檢 - Ch 26（Mineral Metabolism） — Primary hyperparathyroidism 在 MEN1 (95%) / MEN2A (20-30%) / MEN4 / HPT-JT - Ch 39（Hypoglycemia） — Insulinoma 在 MEN1 ~20% - Ch 43（Neuroendocrine Tumors） — MEN1 病人 pNET 與 thymic / bronchial NET；治療整合

2020-2025 關鍵更新（必背）： 1. MEN5 新 syndrome 2023-2024：MAX gene mutation + PRKACA / PRKACB pathway 異常為基礎；以 pheochromocytoma + 多 endocrine tumor 為 phenotype；尚在分子 characterization 中。 2. CDKN1B mutation = MEN4（cyclin-dependent kinase inhibitor 1B；類 MEN1 phenotype 但不同基因；遺傳 AD）。 3. Selpercatinib (Retevmo) + Pralsetinib (Gavreto) 2020-2021 FDA：RET-selective kinase inhibitors → 改變 advanced MEN2-MTC 治療典範；vandetanib + cabozantinib 之後新一代。 4. 2024 EUSEM + ATA 2024 MTC Guideline 更新：MEN2A risk class（HST / H / MOD）連結 prophylactic thyroidectomy 時機 + central compartment dissection 範圍。 5. Genetic testing 推薦：所有 MEN1/2/4 candidate 應 NGS panel；MTC、bilateral pheo、parathyroid adenoma < 30 歲、ZES、insulinoma < 30 歲、prolactinoma < 30 歲 都是 single-tumor index 即送基因 panel 的指標。 6. Belzutifan (Welireg) 2021 FDA：HIF-2α inhibitor for VHL-related RCC + hemangioblastoma + pNET；改變 VHL 多器官腫瘤治療。 7. PCSK9-related research 中發現 MAX、TMEM127、SDHA 也納入 familial pheo/PGL panel — 已從原本「10% sporadic 是 hereditary」修正到「30-40%」。 8. MEN1 thymic NET 高致死率：男性吸菸者尤其高，5-yearly chest CT 為標準 surveillance（不再每 3 年）。

本章在台灣專科考的重點分布：MEN1 三 P（Parathyroid + Pancreas + Pituitary） + 4th P thymic-bronchopulmonary / MEN2A vs 2B vs FMTC 鑑別 + RET codon 風險 / Prophylactic thyroidectomy 時機 / VHL 七大表現 + Belzutifan / NF1 / Carney complex（PRKAR1A）/ HPT-JT（CDC73 / parafibromin）/ 家族 pheo/PGL 基因 panel（SDHA/B/C/D/AF2、VHL、RET、NF1、TMEM127、MAX、FH）/ 預防性手術 + surveillance interval。

42.1 🔥 1-Page Summary（17 核心重點，看完抓 70%）

17 點是「五個 MEN + VHL + NF1 + Carney + 家族 pheo + 監測整合」維度乘下來的最少必備量。

42.1.1 MEN 系列概覽（5 點）

MEN1（autosomal dominant，penetrance > 95% by 50 歲）：
- MEN1 gene (11q13) 編碼 menin（tumor suppressor，與 chromatin、HDAC、DNA repair 互動）
- 三 P + 4th P：Parathyroid（95%，hyperparathyroidism 為最常見初發）+ Pancreas/duodenum NET（30-80%；gastrinoma 最常見功能型，insulinoma 第二）+ Pituitary（30-50%，prolactinoma 主導）+ P(thymic / bronchopulmonary NET)
- 額外：adrenal cortical（adenoma + cortisol-secreting）、cutaneous（angiofibroma + collagenoma + lipoma）、breast cancer 風險增加
- 死因 thymic NET 男性吸菸者 + gastrinoma 肝轉移
MEN2 family — RET proto-oncogene gain-of-function（10q11.2）：
- MEN2A（最常見 ~95%）：MTC（100%）+ pheochromocytoma（~50%）+ primary HPT（20-30%）；RET extracellular cysteine codon（Cys634 / Cys609 / Cys611 等）多
- MEN2B = MEN3（5%）：MTC（100%，生命早期）+ pheochromocytoma（~50%）+ mucosal neuromas / marfanoid / GI ganglioneuromatosis（無 HPT）；RET Met918Thr 是 hot spot（90%）
- FMTC（已合併入 MEN2A 譜系）：純 MTC + 家族（多 RET extracellular codon）
- 2024 ATA MTC risk class：HST（highest）= Met918Thr → 嬰兒期前 prophylactic thyroidectomy；H（high）= Cys634 / Cys883 → 5 歲前；MOD（moderate）= 其他 → 5-10 歲依 calcitonin
MEN4（CDKN1B mutation, 12p13）：
- 較罕，~3% MEN1-like pedigree without MEN1 mutation
- 與 MEN1 phenotype 重疊但較輕：parathyroid + pituitary + 偶 pNET / adrenal
- p27 (CDKN1B) 缺失 → cyclin D / CDK4/6 不受抑 → 細胞週期通過
MEN5（2023-2024 emerging）：MAX gene mutation + PRKACA/PRKACB pathway；以 pheochromocytoma + 多 endocrine tumor 為 phenotype；尚在 characterization。
MEN1 vs MEN2 vs MEN4 鑑別：
- MEN1：parathyroid + pancreas + pituitary（三 P）；no MTC；no pheo
- MEN2：MTC 必有 + pheo（~50%）+ HPT（2A 才有）
- MEN4：類 MEN1 但較輕；少 pNET；CDKN1B 突變

42.1.2 MEN1 各 organ 詳述（4 點）

MEN1 parathyroid（最早 + 最常見）：
- 95% 病人；多 multiple gland（vs sporadic 多 single adenoma）
- 通常 < 25 歲發病；亞臨床 detectable 從 20 歲起
- Subtotal parathyroidectomy（3.5 gland 切除 + thymectomy + 自體移植） 為標準（recurrence 高，single gland 切除不夠）
- Persistent / recurrent HPT 常見 → cinacalcet bridging
- HPT-JT（hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome；CDC73 / parafibromin） 鑑別：parathyroid carcinoma 風險 ↑ + 顎骨纖維瘤 + 子宮 / 腎腫瘤
MEN1 pancreatic / duodenal NET（最致命）：
- 30-80%（亞臨床 80% via imaging + biochemistry）
- Functional：
  - Gastrinoma（ZES, Zollinger-Ellison syndrome）：~50% 功能型；多 duodenal（~70%）+ 多發；fasting gastrin > 10× ULN + 胃酸 < pH 2 + secretin stimulation 50% ↑ 為診斷
  - Insulinoma：第二常見功能型；72-hr fast 確診（呼應 Ch 39）；多單發
  - Glucagonoma：罕；necrolytic migratory erythema + DM + 體重 ↓ + DVT
  - VIPoma：watery diarrhea + 低 K + acidosis（WDHA syndrome）
  - GHRHoma：acromegaly via 異位 GHRH（多 < 1% 但 considered）
- Non-functional pNET：50-80%；多透過 surveillance 影像 detected；體積決定治療（< 1 cm 觀察 / 1-2 cm 個別化 / > 2 cm 切除）
- EUS + 68Ga-DOTATATE PET/CT 為現代影像 mainstays；Belzutifan 在 VHL pNET 已 FDA approved
MEN1 pituitary（30-50%）：
- Prolactinoma 60% 最常見；多 macro；對 dopamine agonist 反應仍佳
- GH-secreting（acromegaly）+ ACTH（Cushing）+ NF + TSH 都可能
- 影像 + IGF-1 / prolactin / cortisol axis 監測
MEN1 thymic / bronchopulmonary NET：
- Thymic NET 男性吸菸者高死亡風險（5y 50% 死亡）
- 5-yearly chest CT 為標準 surveillance（2024 update：不再 3-yearly）
- Octreotide scan / 68Ga-DOTATATE 補充
- 切除 + 術後 chemo（streptozocin、5-FU）

42.1.3 MEN2 各 component（2 點）

MTC in MEN2 — RET pathway driver：
- MEN2 病人 MTC penetrance ~100%
- Calcitonin > basal upper limit + CEA elevation 為 marker
- Prophylactic thyroidectomy 是核心：
  - HST class（Met918Thr → MEN2B）：嬰兒 < 1 歲完成
  - H class（Cys634、Cys883）：< 5 歲完成
  - MOD class（其他）：5-10 歲，依 calcitonin 上升
  - Surgery 包括 total thyroidectomy + central compartment node dissection
- Advanced MTC 治療進展：
  - Selpercatinib (Retevmo) + Pralsetinib (Gavreto) — RET-selective kinase inhibitors，2020-2021 FDA；響應率高、副作用較 vandetanib / cabozantinib 少
  - Vandetanib (multikinase) + Cabozantinib (multikinase) — 較舊一代
  - 131I-MIBG / 177Lu-DOTATATE PRRT — 部分 case
Pheochromocytoma in MEN2：
- ~50%（MEN2A 與 MEN2B 都有；MEN3 也是）
- 多 bilateral + 多 multifocal + adrenomedullary（不像 sporadic 多 single）
- Adrenaline 為主分泌（vs 其他 catecholamine syndrome 較 noradrenaline）
- Pre-op α-blocker（phenoxybenzamine 或 doxazosin）→ β-blocker → surgery
- Adrenal-sparing cortical surgery 在 bilateral pheo 是當代趨勢（保 adrenal cortex 避免終身 GC replacement）

42.1.4 Other Hereditary Syndromes（4 點）

VHL（von Hippel-Lindau，3p25-26，AD）：
- 7 大表現 (mnemonic CHRISTMAS)：
  - Cerebellar / spinal hemangioblastoma
  - Retinal hemangioblastoma
  - Renal cell carcinoma（clear cell）
  - Pheochromocytoma（VHL Type 2）
  - Pancreatic cyst + pNET（25-65%）
  - Endolymphatic sac tumor
  - Epididymal cystadenoma
  - Broad ligament cystadenoma
- 兩個 type：Type 1（無 pheo）+ Type 2（有 pheo）；Type 2 又分 2A/2B/2C
- Belzutifan (Welireg) 2021 FDA for VHL-related RCC、hemangioblastoma、pNET — HIF-2α inhibitor
NF1（neurofibromin, 17q11.2，AD）：
- Pheochromocytoma ~3%（風險低於 MEN2/VHL）+ 其他特徵：cafe-au-lait spots、neurofibromas、Lisch nodules、optic glioma、bony abnormalities
- Duodenal somatostatinoma（MEN1 罕但 NF1 較常）
- GIST + 軟部神經肉瘤 風險增
Carney complex（PRKAR1A 17q22-24，AD）：
- 三 PPP：Pigmented skin lesions（lentigines + blue nevi）+ PPNAD（primary pigmented nodular adrenocortical disease）→ ACTH-independent Cushing + Primary cardiac myxomas
- 其他：thyroid + 性腺 tumor + acromegaly + schwannoma
- PPNAD 治療：bilateral adrenalectomy
Hereditary Pheochromocytoma / Paraganglioma syndromes — 從 10% 到 40% reclassified：
- SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2 = succinate dehydrogenase complex；SDHB pheo 惡性最高（malignant 30-50%）
- VHL / RET / NF1（前述）
- TMEM127 / MAX（新加）
- FH（fumarate hydratase）
- EPAS1 (HIF2A) somatic / germline
- 每位 pheo / PGL 病人都應送 basket panel（不論年齡 / 家族史）— 2024 ESE guideline 更新
- Cluster classification：
  - Cluster 1（pseudohypoxia）：VHL / SDHx / FH / EPAS1
  - Cluster 2（kinase signaling）：RET / NF1 / TMEM127 / MAX

42.1.5 監測 + 治療整合（2 點）

遺傳檢測 + Surveillance integration（高頻考點）：

Index case 出現以下 → NGS panel：
  □ MTC 任何年齡
  □ Bilateral pheochromocytoma 任何年齡
  □ Single pheochromocytoma + 家族史 / syndromic features
  □ Parathyroid adenoma < 30 歲
  □ ZES / Insulinoma / NF-pNET < 30 歲
  □ Prolactinoma < 30 歲 / familial pituitary adenoma
  □ HPT + jaw tumor → CDC73
  □ 任何典型 syndromic features

陽性 → Cascade screening 一級親 + 後續 surveillance
陰性但臨床懷疑強 → 重 send WES / panel 更新版（新基因不斷加入）

MEN1 surveillance schedule（5-15 歲開始，依基因確診時機）： - 年度：calcium + PTH + prolactin + IGF-1 + glucose + chromogranin A - 3 年：MRI pituitary + abdominal MRI / CT - 5 年：chest CT for thymic NET（2024 update：不再 3 年） - 個別化：fasting gastrin、insulin / C-peptide、glucagon、VIP

MEN2 surveillance：依 RET codon class — HST/H/MOD - 嬰幼兒 → 啟動 prophylactic thyroidectomy 時機 - Pheo + HPT 從 ~ 8 歲起年度（depending on class）

預防性手術核心邏輯：
- MEN2 prophylactic thyroidectomy = 唯一可預防致命疾病的 prophylactic endocrine surgery（其他 MEN1 三 P 多 functional 治療）
- MEN1 subtotal parathyroidectomy = 主動切 3.5 gland 而非等到所有 4 都 hyperplastic
- Bilateral pheo (MEN2 / VHL) 採 adrenal cortex-sparing surgery 為當代趨勢
- MEN1 pNET surveillance > 治療 timing：< 1 cm NF-pNET 觀察、1-2 cm 個別化、> 2 cm 多切除（轉移風險與 size 強相關）

42.2 📌 必背數字（速覽，詳細在最後總表）

主題	數字
MEN1 penetrance @ 50y	> 95%
MEN1 三 P：parathyroid / pancreas / pituitary	95% / 30-80% / 30-50%
MEN2 MTC penetrance	~100%
MEN2A pheo / HPT 比率	~50% / 20-30%
MEN3 (MEN2B) RET hot spot	Met918Thr (90%)
MEN2A prophylactic thyroidectomy 時機	HST<1y / H<5y / MOD 5-10y
家族 pheo/PGL 基因 panel 命中率（2024）	~30-40%（前 10%）
SDHB pheo malignant 比率	30-50%
MEN1 thymic NET CT surveillance	q5y（2024 update）
Belzutifan 適應症	VHL RCC + hemangioblastoma + pNET
Selpercatinib / Pralsetinib	RET-selective for advanced MEN2 MTC
MEN4 基因	CDKN1B（p27）
HPT-JT 基因	CDC73（parafibromin）
Carney complex 基因	PRKAR1A

42.3 📘 Detail（八個 deep sections，sub-section 對齊原書）

我們依原書 outline 對齊：① Introduction + 觀念框架 → ② MEN1（最大 sub-section） → ③ MEN2/3（RET + prophylactic surgery） → ④ MEN4（CDKN1B / p27） → ⑤ MEN5（MAX，2023-2024 emerging） → ⑥ VHL + NF1 + Carney + 家族 pheo/PGL（原書 MEONs sub-section） → ⑦ Genetic testing + Surveillance 整合（章末整合，bible 自編）→ ⑧ Future directions（對齊原書末段）。

42.3.1 Section 1 — Introduction to the Endocrine Neoplasia Syndromes

42.3.1.1 1.1 觀念框架：什麼時候要想 hereditary endocrine syndrome？

我們先把「什麼樣的 case 該做基因 panel」這件事釐清，這是 fellow 考試 trap question 經典：

任何病人出現下列「警訊」即應考慮 NGS panel： 1. 多器官 endocrine tumor（同時或不同時） 2. 罕見 endocrine tumor 在年輕人：MTC 任何年齡 / parathyroid adenoma < 30y / ZES / insulinoma / NF-pNET < 30y / prolactinoma < 30y 3. Bilateral / multifocal endocrine tumor：bilateral pheo / 多個 parathyroid 受累 / 多個 pNET 4. Family history（一級或二級親）相同 / 不同 endocrine tumor 5. Syndromic features：cutaneous lesions（angiofibroma、café-au-lait、blue nevi）、骨骼異常（marfanoid in MEN2B）、cardiac myxoma、PPNAD 等 6. Unusual histology：parathyroid carcinoma → CDC73 / HPT-JT；malignant pheo → SDHB

42.3.1.2 1.2 五個 MEN syndrome 一表速覽

Syndrome	基因	遺傳	主要 tumor	關鍵
MEN1	MEN1（11q13）→ menin	AD	Parathyroid + pNET + Pituitary（三 P）+ thymic/bronchial NET（4th P）+ adrenal cortex	Penetrance > 95% @ 50y
MEN2A	RET（10q11.2）gain-of-function；多 extracellular cysteine codon (Cys634 等)	AD	MTC（100%）+ Pheo（~50%）+ HPT（20-30%）	Prophylactic thyroidectomy by RET codon
MEN2B = MEN3	RET Met918Thr（intracellular kinase）	AD（多 de novo）	MTC（100%）+ Pheo（~50%）+ mucosal neuromas + marfanoid + GI ganglioneuromatosis（無 HPT）	嬰兒前 prophylactic thyroidectomy
MEN4	CDKN1B（12p13）→ p27	AD	類 MEN1 phenotype 但較輕（parathyroid + pituitary 為主）	~3% MEN1-like family without MEN1
MEN5（新）	MAX + PRKACA/PRKACB pathway	多 AD	Pheochromocytoma + 多 endocrine tumor	2023-2024 emerging characterization

42.3.1.3 1.3 Genetic Abnormalities — 機轉概覽

Tumor suppressor 模式（MEN1、MEN4、VHL、CDC73）： - 兩個 hit hypothesis（Knudson）：第一 hit germline LoF + 第二 hit somatic LoH - 出生時帶因 → 生命中累積 random somatic 第二 hit → tumor 發生 - 多器官表現是因為多 organ 各自獨立 hit

Proto-oncogene gain-of-function（MEN2、MEN3）： - RET 突變即「打開開關」即足夠 - 不需要 second hit - 解釋為什麼 MEN2 病人的 MTC 發生 100% 且更早

Mixed pathway（NF1）： - NF1 為 tumor suppressor（neurofibromin = RAS-GAP） - 但 NF1 病人除了 tumor suppressor LoH 外還有 RAS pathway 失調

42.3.1.4 1.4 多 endocrine tumor 的 treatment philosophy

Single-organ thinking 不適合多腺體 syndrome：HPT 只切一個 gland 在 MEN1 會 recur；MTC 必須 complete thyroidectomy + central node dissection；bilateral pheo 必須兩側考慮
Functional 治療優先 > pNET non-functional 監測 watch
Surveillance interval 與 risk stratification 連動（基因 type + 既有 tumor + symptoms）
預防勝於治療（MEN2 prophylactic thyroidectomy）

42.3.2 Section 2 — MEN1（多腺體腫瘤型 1，最大 sub-section）

42.3.2.1 2.1 流行病學與遺傳

盛行率：~1/30,000
AD 高 penetrance（> 95% @ 50y）
~10% de novo（無家族史）
MEN1 gene（11q13）編碼 menin：
- 610 amino acid 蛋白
- Tumor suppressor，與 chromatin remodeling、HDAC、DNA repair（MLL/KMT2A complex）互動
- 兩 hit 模式：germline LoF + somatic 2nd hit (LoH)

42.3.2.2 2.2 Parathyroid Tumors（最早 + 最常見，95%）

MEN1 中 95% 病人有 hyperparathyroidism——通常是首發 manifestation（多 < 25 歲偵測到）
Multiple gland involvement（vs sporadic single adenoma）→ 全 4 腺體常常都需處理
表現：fatigue、bone density ↓、kidney stones、neuropsychiatric → 同 sporadic PHPT
手術選擇：
- Subtotal parathyroidectomy（3.5 gland 切除）+ thymectomy（避免異位 PT 在 thymus）+ 自體移植 to forearm：標準
- Total parathyroidectomy + autotransplantation 較積極：在 recurrent / persistent
- Recurrence rate 高（即使 3.5 gland 仍 ~50% 有 persistent / recurrent disease）
Cinacalcet bridging：persistent / recurrent / 等手術
HPT-JT 鑑別：CDC73 / parafibromin LoF；single parathyroid adenoma （甚至 carcinoma）+ ossifying fibroma of jaw + 子宮 / 腎腫瘤；parathyroid carcinoma 風險顯著 ↑

42.3.2.3 2.3 Pancreatic / Duodenal NET（最致命）

30-80%（亞臨床 80% 透過 surveillance 影像 + biochemistry detected）
Functional vs Non-functional 50:50

42.3.2.3.1 2.3.1 Gastrinoma（ZES, Zollinger-Ellison syndrome）

MEN1 中最常見功能型 pNET
多 duodenal（~70%；vs sporadic 多 pancreatic）
多發 + 小（< 1 cm）+ 微觀 detection 困難
診斷：
- Fasting gastrin > 10× ULN（在 NPO 條件下）
- 胃液 pH < 2 同時排除 PPI / H2 blocker（停藥 1-2 週）
- Secretin stimulation：基線 → IV secretin → gastrin ↑ ≥ 200 pg/mL = 陽性
治療：
- PPI 高劑量（lansoprazole 60-120 mg/day）為主
- 手術：MEN1-ZES 手術角色爭議；多發小腫瘤難完全切除；> 2 cm 或 metastatic disease 才優先考慮
- Octreotide / lanreotide LAR 為 metastatic
- Everolimus + sunitinib for advanced
- 177Lu-DOTATATE PRRT for SSTR2-positive

42.3.2.3.2 2.3.2 Insulinoma in MEN1

第二常見功能型；~10-20% MEN1
多單發（vs gastrinoma 多發）
72-hr fast 確診（呼應 Ch 39）：endogenous hyperinsulinism pattern
影像：EUS + 68Ga-exendin-4 PET（Ch 39 cross-ref）
切除即治癒；多餘 NF-pNET 同時 enucleation

42.3.2.3.3 2.3.3 Glucagonoma + VIPoma + GHRHoma + Somatostatinoma

Glucagonoma：罕；necrolytic migratory erythema（脫屑性 erythema 在足、會陰）+ DM + 體重 ↓ + DVT；血漿 glucagon 升高
VIPoma：watery diarrhea + hypokalemia + 鹼血症（WDHA syndrome / Verner-Morrison）；血漿 VIP 升高
GHRHoma：異位 GHRH 致 acromegaly；多在 pancreas / lung / thymic NET；GHRH 測定
Somatostatinoma：罕；DM + cholelithiasis + steatorrhea + hypochlorhydria；duodenal 在 NF1 較常

42.3.2.3.4 2.3.4 Non-functional pNET（NF-pNET）

MEN1 病人 50-80% 有 NF-pNET（多透過 imaging surveillance detected）
體積與惡性轉移強相關：
- < 1 cm：多觀察
- 1-2 cm：個別化決策（age + family history + growth velocity）
- > 2 cm：考慮切除（多 enucleation 或 distal pancreatectomy）
影像：EUS + 68Ga-DOTATATE PET/CT（mainstays in 2024）
Surveillance：abdominal MRI / CT 每 1-3 年；chromogranin A + 各 functional marker

42.3.2.3.5 2.3.5 治療新興：Belzutifan、PRRT、新一代 mTOR

Belzutifan (Welireg) for VHL pNET（FDA 2021；MEN1 適應症 off-label）— HIF-2α inhibitor
PRRT 177Lu-DOTATATE NETTER trial (2017) for SSTR2-positive metastatic
Everolimus + Sunitinib + Streptozocin/5-FU 為進階治療

42.3.2.4 2.4 Pituitary Tumors（30-50%）

Prolactinoma 60% 最常見；多 macro（> 1 cm）；對 dopamine agonist（cabergoline、bromocriptine）反應佳
GH-secreting（acromegaly）— Ch 6 cross-ref
ACTH-secreting（Cushing）— Ch 13 cross-ref
Non-functional + TSH-secreting 罕
治療：依 type；prolactinoma medical first；其他 transsphenoidal surgery + medical
MEN1 pituitary tumors vs sporadic：傾向更大 + 更難治 + radiation 後反應較差

42.3.2.5 2.5 Adrenal Tumors

20-40% MEN1
多 adrenocortical adenoma；少數 carcinoma
Functional：cortisol-secreting > aldosterone > sex steroid
Surveillance：annual abdominal imaging + 生化

42.3.2.6 2.6 Thymic / Bronchopulmonary NET（高致死率）

男性吸菸者最高風險；5y mortality ~50%（thymic NET）
2024 update：5-yearly chest CT surveillance（不再 3-yearly，避免輻射 + 假陽性）
手術切除 + 術後 chemo（streptozocin、5-FU）+ PRRT in metastatic

42.3.2.7 2.7 Other Tumors + Skin Findings

Cutaneous（皮膚）：Angiofibroma + collagenoma + lipoma（multiple，從 20 歲起）— 80% MEN1 病人
Breast cancer（女性風險增）
Meningioma + 其他 CNS tumor 罕但 reported

42.3.2.8 2.8 Molecular Genetics + Genetic Testing

MEN1 NGS panel：MEN1 + CDKN1B（MEN4）+ CDKN2C / CDKN2B
約 5-10% MEN1-like family 找不到 MEN1 gene mutation → 考慮 MEN4 (CDKN1B) 或新興 genes
Cascade screening 一級親 + index 確診後

42.3.2.9 2.9 Genetic Testing and Tumor Surveillance（schedule）

MEN1 surveillance schedule（5-15 歲依基因確診時機開始）：

年度：
   □ Calcium + PTH（parathyroid）
   □ Prolactin（pituitary）
   □ IGF-1（GH）
   □ Fasting glucose + insulin（insulinoma）
   □ Chromogranin A（pNET marker）
   □ Fasting gastrin（gastrinoma；NPO + off PPI）
   □ Pancreatic polypeptide / glucagon / VIP（個別化）

3 年：
   □ MRI sella（pituitary）
   □ Abdominal MRI / CT（pancreas + adrenal）

5 年：
   □ Chest CT（thymic NET）— 2024 update（前為 3-yearly）

依需要：
   □ 68Ga-DOTATATE PET/CT for staging metastatic pNET
   □ EUS for small pNET 鑑別
   □ DEXA bone density

42.3.3 Section 3 — MEN2 / MEN3（RET pathway + Prophylactic Surgery）

42.3.3.1 3.1 流行病學與遺傳

盛行率：MEN2 ~1/30,000
AD 高 penetrance；多 inherited（MEN2B 多 de novo ~50%）
RET proto-oncogene（10q11.2）gain-of-function mutation
兩 sub-type：MEN2A（~95%）與 MEN2B = MEN3（~5%）
FMTC（familial MTC）已併入 MEN2A 譜系

42.3.3.2 3.2 RET pathway 與 codon-phenotype 關係

RET 結構： - Extracellular（Cadherin-like + Cysteine-rich）domain - Transmembrane domain - Intracellular tyrosine kinase domain

Codon-phenotype 關係：

突變區域	典型 codon	Phenotype	Risk class（2024 ATA）	Prophylactic thyroidectomy 時機
Intracellular kinase	Met918Thr	MEN2B/MEN3	HST（highest）	嬰兒 < 1 歲完成（理想 < 6 個月）
Extracellular cysteine	Cys634（最常見）、Cys883	MEN2A 強表現	H（high）	< 5 歲
Extracellular cysteine（其他）	Cys609, Cys611, Cys618, Cys620	MEN2A 中間	MOD（moderate）	5-10 歲依 calcitonin
Intracellular（非 918）	Val804Met, Glu768Asp 等	FMTC / 較輕	MOD	5-10 歲依 calcitonin

42.3.3.3 3.3 MEN2A 三聯（MTC + Pheo + HPT）

MTC（100%）： - 通常 < 25 歲（年輕者） - Calcitonin elevated（basal + pentagastrin / calcium-stimulated） - CEA elevated（progression marker） - 多 multifocal + bilateral - 起源 C cell（neuroendocrine）

Pheochromocytoma（~50%）： - 中位數 30-40 歲發病 - 多 bilateral + multifocal + adrenomedullary - 主要分泌 adrenaline（vs 其他 syndromes 較 noradrenaline） - 篩檢：plasma metanephrines（preferred）或 24h urine metanephrines 從 8 歲起年度 - Pre-op management： * α-blocker first（phenoxybenzamine 10 mg bid → 加到 BP control + 心律 80-100；或 doxazosin 2-8 mg/day 為 longer/safer 選擇） * Volume expansion 7-14 days * β-blocker 加在 α-blocker 後（避免 unopposed α stimulation） * Bilateral pheo → adrenal cortex-sparing approach

Primary hyperparathyroidism（20-30%）： - 較 MEN1 輕 - 通常 single 或 double gland - Parathyroidectomy 較 limited（不必 subtotal）

42.3.3.4 3.4 MEN2B（MEN3）的 5 大表現

MEN2B = 嬰兒期 MTC + 全身 marfanoid + GI ganglioneuromatosis

MTC（100%；嬰兒早期，1-2 歲已可侵犯淋巴結）
Pheochromocytoma（~50%）
Mucosal neuromas（嘴唇、舌、結膜、鼻黏膜）— 最早可見的特徵（嬰兒期明顯）
Marfanoid habitus（高瘦、長指、joint hyperflexibility 但 無 lens dislocation）
GI ganglioneuromatosis：慢性便秘 + megacolon + intestinal pseudo-obstruction（嬰幼兒早期 alkalosis）

重要：MEN2B 無 HPT（differentiating from MEN2A）

多 de novo（~50%；其他 50% inherited）→ family history 可能陰性

臨床警示：嬰兒期 unexplained constipation + 嘴唇 / 舌頭 nodules + marfanoid → 立即送 RET genetic testing + 準備 prophylactic thyroidectomy

42.3.3.5 3.5 Prophylactic Thyroidectomy — fellow 必背

ATA 2024 risk-stratified approach：

HST (Highest, MEN2B / Met918Thr):
   □ 確診後（理想嬰兒早期）即執行 total thyroidectomy
   □ ≤ 1 歲（多在 6-12 月）
   □ Central compartment dissection if calcitonin elevated 或 thyroid 結節
   □ Postop 終生 levothyroxine

H (High, Cys634 / Cys883):
   □ 5 歲前完成
   □ Calcitonin 監測 to time surgery
   □ Central node dissection 多保留 unless 已 elevated calcitonin

MOD (Moderate, 其他 RET mutation):
   □ 5-10 歲依 calcitonin
   □ Calcitonin > basal upper limit 即考慮 surgery
   □ 多 limited surgery

手術後監測： - Calcitonin（年度）— recurrence marker - CEA — progression - Thyroid bed US

42.3.3.6 3.6 Advanced MTC 治療（2024 paradigm）

RET-selective kinase inhibitors（first-line for advanced MTC with RET mutation）： - Selpercatinib (Retevmo) — LIBRETTO-001 trial → ORR 73% MEN2 MTC；FDA 2020 - Pralsetinib (Gavreto) — ARROW trial → ORR 71%；FDA 2020 - 副作用：HTN、肝酶 ↑、QT、edema；比 multikinase 較少 GI / 皮膚 toxicity

Multikinase inhibitors（older generation）： - Vandetanib (Caprelsa)：first FDA approved (2011) - Cabozantinib (Cometriq)：alternative

其他選擇： - 131I-MIBG（calcitonin-secreting + MIBG-positive） - 177Lu-DOTATATE PRRT（SSTR2-positive）— ETHEREAL trial

42.3.3.7 3.7 Pheochromocytoma 治療整合

手術切除（adrenalectomy）
Bilateral pheo（多 MEN2 / VHL）→ adrenal cortex-sparing：移除 medulla 保 cortex
優點：避免 Addisonian crisis 與終身 GC replacement
缺點：cortex 殘餘 → recurrence risk + 更難手術
個別化：年齡、性別、生育需求、cortex 殘餘量

42.3.4 Section 4 — MEN4（CDKN1B / p27 mutation，類 MEN1 phenotype）

對應原書 Multiple Endocrine Neoplasia Type 4 (MEN4) sub-section（chaptor_42 line 3499-3552）。MEN4 是「臨床像 MEN1 但 MEN1 基因陰性」這群病人裡的小族群（在 MEN1-like 但 MEN1 negative 的人中 < 5% 找到 CDKN1B mutation；原書數字 5%-25% 為 MEN1-like 中無 MEN1 mutation 比率，其中 < 5% 帶 CDKN1B）。台灣 fellow 必須能在「家族 PHPT + pituitary 但 MEN1 negative」的考題中想到 MEN4。

42.3.4.1 4.1 流行病學與遺傳

報告 index case 數：< 50（極罕見），AD（autosomal dominant）遺傳。
在臨床診斷為 MEN1 但 MEN1 mutation 陰性的病人中，< 5% 會找到 CDKN1B mutation。
換句話說：MEN1-like phenotype 但 MEN1 NGS 陰性 → 我們會加做 CDKN1B（以及 cascade 的其他 cyclin-dependent kinase inhibitor genes，原書點名 CDKN1A / B / C 等）。

42.3.4.2 4.2 分子生物學（CDKN1B → p27 → cell cycle）

CDKN1B (12p13) 編碼 cyclin-dependent kinase inhibitor p27 (p27 Kip1)。
p27 的工作是抑制 cyclin-CDK 複合體（特別是 cyclin E-CDK2 + cyclin D-CDK4/6），讓細胞停在 G1 不進 S phase。
LoF mutation（nonsense / frameshift / splice-site / missense 都報告過）→ p27 蛋白量下降或功能異常 → 失去 G1 brake → tumor formation。
機轉本質仍是 tumor suppressor + Knudson 兩 hit（germline 一 hit + somatic LoH）。
Sporadic PHPT 帶 CDKN1B germline variant：原書提及在 apparently sporadic PHPT 病人中也報告過 germline CDKN1B variant，但臨床意義仍待釐清。
Sporadic Cushing in children：2023-2024 報告中，< 3% 看似 sporadic 的兒童 Cushing 也帶 CDKN1B pathogenic / VUS variant，是否會發展為其他 MEN component 仍待 follow-up。

42.3.4.3 4.3 Phenotype（類 MEN1 但有差異）

我們會這樣跟學弟妹整理 MEN4 的腫瘤分布——parathyroid + pituitary 為主，pNET 與 thymic NET 較少：

Parathyroid tumor / PHPT：~80%（vs MEN1 ~95%），且發病年齡比 MEN1 晚（fellow 考點：MEN1 多 < 30 歲、MEN4 多 40 歲後）。
Pituitary tumor：30-40%，含 somatotropinoma（GH）、corticotropinoma（ACTH）、prolactinoma、NF adenoma 都報告過。
Duodenal / pancreatic NET：5-35%（顯著少於 MEN1 ~80%）。
其他：bronchial / thymic / cervical NET、NF adrenal tumor、papillary thyroid carcinoma、lipoma、breast cancer 都有零星報告。

42.3.4.4 4.4 MEN1 vs MEN4 鑑別（fellow 考點）

項目	MEN1	MEN4
基因	MEN1 (11q13) → menin	CDKN1B (12p13) → p27
遺傳	AD	AD
Penetrance	> 95% @ 50y	較低
PHPT 發病年齡	多 < 30y	多 ≥ 40y
PHPT 比率	~95%	~80%
Pituitary	30-50%	30-40%
pNET	30-80%	5-35%
Thymic NET	男性吸菸者 ~8%	罕見
Index case 數量	數千 family	< 50 index

42.3.4.5 4.5 治療與 surveillance

目前無 MEN4 專屬 guideline，原書建議比照 MEN1 surveillance protocol（biochemical + imaging）。
常見實務：
- PTX：subtotal 3.5-gland + cervical thymectomy（仿 MEN1）。
- Pituitary：依 type 個別化（DA agonist for prolactinoma、surgery for somatotropinoma 等）。
- pNET：依 size + secretory status 處置（仿 MEN1）。
基因檢測 indication（fellow 必答）：
1. 臨床像 MEN1 但 MEN1 NGS 陰性（atypical 或 typical MEN1 phenotype）。
2. 已知 CDKN1B pathogenic variant 帶因者的一級親屬（cascade testing）。

盧醫師臨床觀察（台灣 context）：MEN4 在台灣報告極少，多數是「家族 PHPT + pituitary 但 MEN1 panel 陰性」的 case 才會送 CDKN1B；目前 CDKN1B 在罕病基因檢測 panel 內可走罕病給付，否則需自費約 NT$ 8,000-15,000（單基因 sanger）。

42.3.5 Section 5 — MEN5（MAX gene mutation，2023-2024 emerging syndrome）

對應原書 Multiple Endocrine Neoplasia Type 5 (MEN5) sub-section（chaptor_42 line 3554-3608）。MEN5 是 2023-2024 才被正式命名的 syndrome，由兩個 kindred 帶 germline MAX mutation 的家族 phenotype 整理而來。台灣專科考目前出題機率低，但是「新名詞 + 多 pheo + acromegaly via ectopic GHRH」是口試愛問的「最新進展」題型。

42.3.5.1 5.1 為什麼出現 MEN5 這個新分類

過去 MAX germline mutation 被認定為罕見的 hereditary pheochromocytoma / paraganglioma 原因，沒有被視為「multiple endocrine neoplasia syndrome」。
2023-2024 兩個 kindred 報告改變了這個看法——同一家族同時出現 pheochromocytoma + 其他 endocrine + non-endocrine tumor，符合 MEN syndrome 定義，於是被命名為 MEN5。
臨床意義：把以前「atypical / unexplained familial pheo + 其他 endocrine tumor」歸類進來，讓 cascade testing 與 surveillance 有依據。

42.3.5.2 5.2 兩個 index kindred 的 phenotype（原書 case-based）

我們把原書兩個 family 的 phenotype 列出來，這是口試愛抓的細節：

Kindred 1（多人 pheo 為主）： - 多人 pheochromocytoma（含 multifocal、bilateral、metastatic）。 - 1 例 acromegaly via ectopic GHRH secretion 來自共存的 pheochromocytoma（罕見但典型 MEN5 表現）。 - 2 例 sibling 沒 pheo，但分別有 ganglioneuroma 與 neuroblastoma。

Kindred 2（單人多 organ）： - Index case：bilateral metastatic pheochromocytoma。 - + prolactin-secreting pituitary adenoma。 - + multigland parathyroid adenoma。 - + non-endocrine tumor：chondrosarcoma + lung adenocarcinoma。

Take-home：MEN5 的 hallmark 是「早發 / bilateral / multifocal pheochromocytoma」+ 不同程度的 3PA syndrome（Pheo + Pituitary + Paraganglioma）、parathyroid、pancreatic NET、neural-crest tumor（ganglioneuroma / ganglioneuroblastoma）、renal tumor（renal oncocytoma / renal carcinoma）。

42.3.5.3 5.3 分子生物學（MAX → MYC/MAX/MXD1 axis）

MAX (14q23.3) 編碼 MYC-associated factor X transcription factor，普遍表現在所有細胞。
MAX 是 MYC/MAX/MXD1 axis 的核心成員：
- MYC-MAX heterodimer → 透過 E-box DNA-binding 序列活化 MYC-dependent transcription（促進細胞分裂）。
- MAX-MXD1 heterodimer → 用同一個 E-box 序列抑制轉錄（拉煞車）。
- 因此 MAX 是 MYC pathway 的訊號平衡關鍵，調控 differentiation / proliferation / apoptosis。
MAX 被認為扮演 tumor suppressor（LoF mutation → 失去 MXD1-mediated repression → MYC pathway 過度活化）。
機轉本質：與 MEN1 / VHL 相似，Knudson two-hit（germline + somatic LoH）。

42.3.5.4 5.4 Genetic testing 與 surveillance（原書尚未定案）

目前無 published surveillance guideline（原書明寫「No specific surveillance recommendations have been published」）。
原書建議方向：
- 所有帶 MAX germline pathogenic variant 者應終身定期 clinical + biochemical + radiologic surveillance for pheochromocytoma（因 bilateral / metastatic disease 比率高）。
- 同時應定期評估其他 endocrine（pituitary、parathyroid）與 non-endocrine（neural-crest tumor）表現。
- 最佳監測頻率與 modality 尚未確立——這是台灣 fellow 口試「unresolved research gap」題很愛丟的標準答案。
基因檢測 indication（實務做法）：
1. 任何 bilateral / multifocal / metastatic / 早發（< 40y）pheochromocytoma，依 ESE 2024 全面 panel 應包含 MAX。
2. 3PA syndrome（pituitary + pheo + paraganglioma）家族。
3. 已知 MAX 帶因者的一級親屬（cascade）。
與其他 syndrome 鑑別：
- vs VHL：VHL 的 pheo 多 norepinephrine-only、視網膜 hemangioblastoma + RCC 為其他 hallmark；MEN5 沒這些。
- vs SDHB-related familial PGL：SDHB 的 malignant 比例高（30-50%）且常 extra-adrenal；MEN5 多 adrenal bilateral。
- vs MEN2A：MEN2A 必有 MTC（100%）；MEN5 沒 MTC。

盧醫師臨床觀察（台灣 context）：MEN5 在台灣目前無正式報告，多數家族 pheo panel 仍以 SDHx + VHL + RET + NF1 + TMEM127 為主；MAX 在 NGS panel 中已逐步納入，發現 germline MAX pathogenic variant 時，建議比照 SDHB 強度做終身 surveillance。

42.3.6 Section 6 — VHL + NF1 + Carney + 其他多腺體 syndromes

42.3.6.1 6.1 von Hippel-Lindau（VHL）

VHL gene（3p25-26，AD）；VHL protein → HIF-α regulator
Penetrance > 95% @ 65y
盛行率 ~1/36,000

七大表現（Mnemonic CHRISTMAS）：

器官	表現	盛行率
CNS	Cerebellar / spinal hemangioblastoma	~75%
Eye	Retinal hemangioblastoma	~50%
Kidney	Clear cell RCC（multifocal、bilateral）	~25-50%
Adrenal	Pheochromocytoma（VHL Type 2）	~25%（Type 2 中 ~70%）
Pancreas	Cysts + pNET（multifocal、多 NF）	cyst 75% / pNET 25%
內耳	Endolymphatic sac tumor	~10-15%
Reproductive	Epididymal / broad ligament cystadenoma	~25-50%

VHL 兩個 type： - Type 1：低 pheo 風險 - Type 2：高 pheo 風險；2A、2B、2C 細分（依 RCC 風險）

Belzutifan（Welireg, MK-6482）2021 FDA approved for VHL-related： - RCC + hemangioblastoma + pNET - HIF-2α inhibitor — 直接打到 VHL pathway 下游 - ORR ~50% RCC、~30% hemangioblastoma、~83% pNET（Phase II） - 副作用：anemia、fatigue、hypoxia - 改變 VHL 多器官腫瘤治療範式

監測： - 年度 ophthalmology（5 歲起） - 年度 BP + plasma metanephrines（5 歲起） - 2-yearly MRI brain + spine（10 歲起） - 1-2 yearly abdominal MRI（15 歲起） - Regular audiology（內耳）

42.3.6.2 6.2 Neurofibromatosis Type 1（NF1）

NF1（17q11.2，AD）；neurofibromin = RAS-GAP
盛行率 ~1/3,500（最常見遺傳 tumor syndrome）
50% de novo

內分泌相關： - Pheochromocytoma（~3%；風險顯著低於 MEN2 / VHL） - Duodenal somatostatinoma（罕但 NF1 比例較高） - GIST（gastrointestinal stromal tumor） - 早發 puberty（少數 + 中央型）

非內分泌特徵（Mnemonic COFFEE）： - Café-au-lait（≥ 6 個 > 5 mm pre-puberty / > 15 mm post-puberty） - Optic glioma - Freckling 在 axillary / inguinal - Fibromas（neurofibroma + plexiform） - Eye Lisch nodules（iris hamartoma） - Everything else: bony abnormalities（pseudoarthrosis、sphenoid wing）+ first-degree relative

42.3.6.3 6.3 Carney Complex（PRKAR1A）

PRKAR1A (17q22-24, AD)：cAMP-dependent protein kinase A regulatory subunit；LoF → unrestricted PKA activity
盛行率 < 1/100,000（罕）

三大 P： 1. Pigmented skin lesions（lentigines + blue nevi）— 多在 lip、conjunctiva、genitalia 2. PPNAD（Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease）→ ACTH-independent Cushing；bilateral microadenomas ≤ 6 mm 3. Primary cardiac myxomas（atrial 多）— 致死性（embolic stroke、HF、心律失常）

其他特徵： - Thyroid follicular adenomas + 偶 carcinoma - 男性：large-cell calcifying Sertoli cell tumor、Leydig cell tumor - 女性：ovarian cyst + adenoma - Acromegaly via 異位 GH-pituitary adenoma - Schwannoma（psammomatous melanotic） - Breast ductal adenoma

治療： - PPNAD → bilateral adrenalectomy（cortisol replacement） - Cardiac myxoma → 緊急切除（高 embolic risk）

42.3.6.4 6.4 HPT-JT（Hyperparathyroidism-Jaw Tumor Syndrome）

CDC73 (HRPT2, 1q31.2, AD)；parafibromin
Parathyroid carcinoma 風險顯著 ↑（~15% HPT-JT vs sporadic PTH carcinoma <1%）
Ossifying fibroma of mandible / maxilla（顎骨纖維瘤）
子宮 + 腎 tumor（renal cysts、Wilms-like）
篩檢：parafibromin IHC on parathyroid pathology + CDC73 NGS

42.3.6.5 6.5 Familial Pheochromocytoma / Paraganglioma 基因 panel（2024 paradigm）

「前 10% sporadic 是 hereditary」已修正到 30-40% — 任何 pheo / PGL 都應送 NGS panel：

基因	Pathway	典型 phenotype	關鍵
SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2	Pseudohypoxia (Cluster 1)	Multiple paraganglioma；SDHB 惡性最高	SDHB malignant 30-50%；GIST + RCC 風險也增
VHL	Pseudohypoxia	VHL Type 2 pheo	多 bilateral；RCC 共存
FH（fumarate hydratase）	Pseudohypoxia	HLRCC syndrome（uterine + 皮膚 leiomyoma + RCC + pheo）	—
EPAS1 (HIF2A)	Pseudohypoxia	Pacak-Zhuang syndrome（pheo + polycythemia + somatostatinoma）	多 somatic
RET	Kinase signaling (Cluster 2)	MEN2A / MEN2B pheo	多 bilateral、adrenal medulla
NF1	Kinase signaling	NF1 pheo（少數）	合併 cafe-au-lait 等
TMEM127	Kinase signaling	Familial pheo（多 bilateral adrenal）	低 malignant
MAX	Kinase signaling	Familial pheo（多 bilateral adrenal）	新加，~MEN5 概念

篩檢 algorithm（2024 ESE）：所有 pheo / PGL 病人送 multi-gene panel；不論年齡、家族史、單側、雙側；30-40% 命中。

42.3.6.6 6.6 Other rare endocrine tumor syndromes

DICER1 syndrome：DICER1 LoF；pleuropulmonary blastoma + Sertoli-Leydig + multinodular goiter + macrocephaly
Cowden syndrome（PTEN, AD）：thyroid 良 / 惡性 + breast + endometrial cancer
Beckwith-Wiedemann syndrome：macrosomia + macroglossia + omphalocele + hypoglycemia（hyperinsulinism）+ Wilms tumor
PCPG syndromes（前述）
Familial isolated hyperparathyroidism (FIHP)：MEN1 / CASR / GCM2 / CDC73 等

42.3.7 Section 7 — Genetic Testing + Surveillance Integration（章末整合）

42.3.7.1 7.1 何時送基因檢測（fellow 必背 indication list）

SINGLE-TUMOR INDEX 即送 NGS panel：
   □ Medullary thyroid carcinoma — 任何年齡
   □ Pheochromocytoma / Paraganglioma — 任何年齡（2024 ESE 全面 panel）
   □ Parathyroid adenoma < 30 歲
   □ Parathyroid carcinoma — 任何年齡（CDC73）
   □ Zollinger-Ellison（ZES）— 任何年齡
   □ Insulinoma < 30 歲
   □ Non-functional pNET < 30 歲 / 多發
   □ Prolactinoma < 30 歲 / familial
   □ Multifocal / bilateral endocrine tumor
   □ 多器官 endocrine tumor（同時或不同時）

SYNDROMIC FEATURES 即送：
   □ Mucosal neuromas（MEN2B）
   □ Marfanoid + GI ganglioneuromatosis（MEN2B）
   □ Hemangioblastoma + 視網膜（VHL）
   □ Cafe-au-lait + neurofibroma（NF1）
   □ Pigmented skin + cardiac myxoma（Carney）
   □ Jaw tumor + HPT（HPT-JT）
   □ Angiofibroma + collagenoma（MEN1）
   □ Necrolytic migratory erythema + DM（glucagonoma → MEN1）

FAMILY HISTORY：
   □ 一級或二級親 endocrine tumor
   □ Cascade testing 一旦 index 確診

42.3.7.2 7.2 各 syndrome 的 surveillance interval 整合表

Syndrome	起始年齡	年度	2-3 年	5 年
MEN1	5-15 歲（依基因確診時機）	Calcium + PTH + prolactin + IGF-1 + glucose + chromogranin A + fasting gastrin（off PPI）	MRI sella + abdominal MRI/CT	Chest CT（thymic NET）
MEN2 (HST/H/MOD)	嬰兒/5y/8y	Calcitonin + plasma metanephrines + Calcium	—	—（surveillance ≥ 嬰兒）
MEN4	5-15 歲	Calcium + PTH + prolactin + IGF-1	MRI sella + abdominal MRI	—
VHL	5 歲	BP + plasma metanephrines + ophthalmology	MRI brain + spine（10 歲起）	Audiology + retinal exam
NF1	嬰兒	BP + 眼科 + 整形	—	—（依 features）
Carney complex	嬰幼兒	UFC + cortisol + cardiac echo（Q6mo myxoma）	Thyroid US + 性腺 US	—
Familial pheo/PGL	5-10 歲	Plasma metanephrines + BP + ophthalmology	MRI（neck/chest/abdomen/pelvis）	—

42.3.7.3 7.3 Treatment Philosophy 整合

5 大原則：

基因確診 → personalized surveillance schedule
預防勝於治療（MEN2 prophylactic thyroidectomy）
多 organ → multidisciplinary team：endocrinologist + surgeon + medical genetics + oncologist + pathologist + nuclear medicine
Surveillance interval 個別化：依 risk class（MEN2）+ 已存 tumor + symptoms
Cascade screening 一級親：cost-effective + 改變家族成員命運

42.3.7.4 7.4 Future directions

更精準 genotype-phenotype correlation
Liquid biopsy（cfDNA）取代部分影像 surveillance
Targeted therapy 持續發展（HIF-2α、RET-selective、IDH inhibitor）
Gene therapy / RNA therapy for rare familial syndromes
AI-assisted surveillance interval optimization

42.3.8 Section 8 — Future Directions and Concluding Remarks（章末總結）

對應原書 Future Directions and Concluding Remarks sub-section（chaptor_42 line 4598-4621）。Section 7.4 偏「surveillance 工具的未來」，本節對齊原書，整合 MEN/MEON 全章的 take-home + 尚待解決的研究 gap，是台灣專科考綜合題與口試「請談談未來方向」必備的收尾。

42.3.8.1 8.1 過去 20 年的進展（the wins）

我們在這一個世代看到的幾項里程碑，值得在 fellow 階段內化：

Genetic testing 已成為臨床常規：MEN1 / RET / VHL / SDHx / MAX / CDKN1B 等基因 NGS panel 普及化，讓我們從「等到 tumor 出現再處理」進到「識別風險帶因者 → 主動篩檢 → 早期/前症狀偵測」，降低 disease-associated morbidity 與 mortality。
MEN2 prophylactic thyroidectomy 是「genetics 改寫臨床」最成功的範例：依 ATA 2024 risk class（HST / H / MOD）決定 < 1y / ≤ 5y / 8-10y 的時機，已確立顯著改善 long-term outcome（complete biochemical cure 比例顯著高於 calcitonin-driven surgery）。
Multi-organ surveillance schedule 從「個別專家經驗」走到「依 syndrome 結構化的 consensus guideline」（2024 ES MEN1、ATA 2024 MEN2、ESE pheo/PGL panel guideline 等）。

42.3.8.2 8.2 尚待解決的研究 gap（the unresolved）

原書點名以下幾個研究 priority，口試很愛問：

缺乏 evidence-based recommendation：目前許多 surveillance interval 與 tumor management 仍以專家共識為依據，缺乏 prospective RCT 直接比較不同策略的硬 outcome（OS / CSS / morbidity）。
高致死率腫瘤需要更好的 biomarker：
- MEN1-associated NF-pNET（non-functional pancreatic NET）：哪些病灶會 progress？哪些可 watchful waiting？目前只能靠 size + Ki-67 + grading 粗略分層。
- MEN1 thymic NET：男性吸菸者死亡率最高，但早期偵測 biomarker 仍空白，5-yearly chest CT 有 lead-time bias 風險。
Index case 早期診斷：以 MEN3 (MEN2B) 為例，許多病人到出現 mucosal neuromas / marfanoid 時 MTC 已轉移；如何在嬰幼兒期透過 minor sign（megacolon、頑固便秘）即啟動 RET 檢測仍是挑戰。
Personalized treatment 翻譯：把分子機轉知識轉成精準療法，例如：
- Aggressive MTC 用 RET-selective TKI（Selpercatinib / Pralsetinib）取代 multi-kinase TKI（Vandetanib / Cabozantinib）—— 已落地但仍需 long-term data。
- VHL-related multi-organ tumor 用 Belzutifan (HIF-2α inhibitor)——改變 RCC + hemangioblastoma + pNET 多器官治療範式（2021 FDA approved）。
- MEN1 pNET 的 PRRT（177Lu-DOTATATE） 與新一代 mTOR / VEGFi sequencing 仍需 head-to-head 比較。

42.3.8.3 8.3 Concluding remarks（fellow 的 take-home）

我們會跟學弟妹這樣總結這一章——遺傳性內分泌腫瘤 = 基因 + 多器官監測 + 預防性手術 + 多專科團隊：

第一步永遠是 genetic confirmation：index case 對了，cascade testing 才有意義；台灣健保自 2023 起放寬 MEN1 / RET / VHL / SDHB 等基因檢測給付給符合 indication 的病人，罕病基因檢測亦可走罕病給付。
Surveillance schedule 個別化：依 syndrome、依 risk class、依已存 tumor、依年齡——不是一張表打天下。
Prophylactic surgery 的時機是 fellow 必背：MEN2 thyroidectomy 依 ATA 2024 三級分；MEN1 parathyroidectomy 採 subtotal 3.5-gland + cervical thymectomy。
多專科團隊不是口號：endocrinologist + endocrine surgeon + medical genetics + oncologist + pathologist + nuclear medicine + radiologist——台灣大型醫學中心已陸續成立 「內分泌腫瘤多專科聯合門診」（高醫、長庚、台大、北榮、林口長庚等），fellow 應該至少跟過 1-2 次。
病人教育與心理支持：帶因者一輩子要面對 surveillance 的焦慮，家族 counseling + 心理支持 + 同病友會（如台灣 VHL 病友會）是很被忽略但非常重要的一環。

盧醫師臨床觀察（台灣 context）：自費 Belzutifan（VHL）目前一個月藥費約 30-40 萬台幣，健保未給付；RET-selective TKI（Selpercatinib / Pralsetinib）健保 2024 起給付給 advanced/metastatic RET-mutant MTC，但需事審。罕病基因檢測（MEN1 / RET / VHL / SDHx panel）在符合 indication 時可走罕病給付，否則自費約 NT$ 25,000-40,000 不等（依 panel 大小）。

42.4 🎯 Self-test 25 MCQ

範圍涵蓋 8 sections，臨床情境為主；每題完整詳解。

42.4.1 Q1（MEN1 三 P）

24 歲女性 hypercalcemia + amenorrhea + 上腹痛。檢驗：PTH 高、prolactin 高、fasting gastrin 高（off PPI 1 wk）。最可能診斷？

A. MEN2A
B. MEN1
C. Carney complex
D. NF1
E. Cowden

答案：B

MEN1 三 P 經典：parathyroid（hyperparathyroidism）+ pituitary（prolactinoma → amenorrhea）+ pancreas（gastrinoma → ZES + 上腹痛）。MEN2A 必有 MTC + pheo（calcitonin / metanephrines），MEN4 phenotype 重疊但較輕、pNET 罕。

42.4.2 Q2（MEN2A vs 2B 鑑別）

8 歲男童嬰兒期 megacolon + 嘴唇 nodules + 高瘦長指 + 已確診 MTC。最可能 RET mutation？

A. Cys634
B. Cys620
C. Met918Thr
D. Val804Met
E. Cys883

答案：C

MEN2B (MEN3) 經典三聯：早發 MTC + mucosal neuromas + marfanoid + GI ganglioneuromatosis（嬰兒便秘 / megacolon）。Met918Thr 在 RET intracellular kinase domain hot spot 占 90% MEN2B。Cys634 / 620 / 883 在 extracellular cysteine → MEN2A。

42.4.3 Q3（Prophylactic thyroidectomy 時機）

RET Cys634 突變新生兒。下列 thyroidectomy 時機最合適？

A. 18 歲後
B. 10 歲
C. < 5 歲（H class）
D. 1 歲前
E. 不需手術

答案：C

ATA 2024 risk class： - HST（Met918Thr）：< 1 歲（嬰兒早期） - H（Cys634, Cys883）：< 5 歲 - MOD（其他）：5-10 歲依 calcitonin

42.4.4 Q4（MEN1 parathyroid 手術）

30 歲 MEN1 確診 + 4 gland hyperplasia + symptomatic hypercalcemia。下列最合適？

A. Single gland 切除
B. Subtotal parathyroidectomy（3.5 gland）+ thymectomy + 自體移植
C. 觀察 + cinacalcet
D. Total thyroidectomy
E. Bisphosphonate 即可

答案：B

MEN1 多 multi-gland → single gland 切除 recurrence 高。Subtotal PTX（3.5 gland）+ thymectomy（移除可能異位 PT）+ 自體移植 to forearm 為 MEN1 標準。即使如此，recurrence ~50%，故 cinacalcet 為 bridging。

42.4.5 Q5（MEN1 surveillance — 2024 update）

下列最符合 2024 MEN1 surveillance update？

A. Chest CT q3y
B. Chest CT q5y（避輻射 + 假陽性）
C. Chest CT 不需
D. PET 替代
E. 只 X-ray

答案：B

2024 update：thymic NET surveillance 5-yearly chest CT（不再 3-yearly；balance 輻射與假陽性 vs 早期偵測）。男性 + 吸菸者仍維持 3-yearly。

42.4.6 Q6（MEN1 ZES 診斷）

20 歲男性 chronic 上腹痛 + 慢性 watery diarrhea + 多發 duodenal ulcer。fasting gastrin 1500 pg/mL（NPO，off PPI 1 wk）。下一步確診？

A. CT abdomen
B. Secretin stimulation test
C. 胃鏡 biopsy
D. PET-FDG
E. 直接手術

答案：B

ZES 確診： 1. fasting gastrin > 10× ULN（已符） 2. 胃液 pH < 2 排除 atrophic gastritis 等假性 hypergastrinemia 3. Secretin stimulation：基線 → IV secretin 0.4 μg/kg → q15min × 4 → gastrin ↑ ≥ 200 pg/mL = ZES 陽性（normally secretin 應抑制 gastrin）

—

42.4.7 Q7（VHL 七大表現）

下列不屬 VHL 經典表現？

A. Cerebellar hemangioblastoma
B. Clear cell RCC
C. Medullary thyroid carcinoma
D. Pancreatic NET
E. Endolymphatic sac tumor

答案：C

VHL CHRISTMAS：CNS hemangioblastoma + RCC + Pheo + pNET + 內耳 + epididymal/broad lig cystadenoma。MTC 是 MEN2 hallmark，不在 VHL。

42.4.8 Q8（Belzutifan）

Belzutifan (Welireg) 機轉與適應症？

A. RET inhibitor
B. mTOR inhibitor
C. HIF-2α inhibitor for VHL-related tumors
D. PCSK9 inhibitor
E. Anti-ANGPTL3

答案：C

Belzutifan 2021 FDA approved for VHL-related RCC + hemangioblastoma + pNET；HIF-2α inhibitor 直接打 VHL pathway 下游；ORR ~50% RCC、~30% hemangioblastoma、~83% pNET。

42.4.9 Q9（NF1 vs MEN2 — pheo 比較）

下列正確？

A. NF1 pheo 比 MEN2 多
B. NF1 pheo ~3%（顯著低於 MEN2 ~50% / VHL ~25%）
C. NF1 必有 MTC
D. NF1 必有 mucosal neuroma
E. NF1 由 RET mutation

答案：B

NF1 pheo 風險 ~3%（虧 cf MEN2 / VHL 高）；但 NF1 病人有多個其他特徵（cafe-au-lait、neurofibroma、Lisch、optic glioma）。NF1 由 NF1 gene LoF（非 RET）。Mucosal neuromas → MEN2B。

42.4.10 Q10（Carney complex 三 P）

30 歲女性 atrial myxoma + 嘴唇皮膚 lentigines + ACTH-independent Cushing。下列最可能基因？

A. MEN1
B. RET
C. VHL
D. PRKAR1A
E. NF1

答案：D

Carney complex 三 P：Pigmented skin lesions + PPNAD（ACTH-independent Cushing）+ Primary cardiac myxomas。PRKAR1A LoF（17q22-24）→ unrestricted PKA activity。Cardiac myxoma 為致死主因（embolic stroke、HF）。

42.4.11 Q11（HPT-JT）

40 歲男性 PTH carcinoma + ossifying fibroma of mandible + 子宮腫瘤家族史。最可能基因？

A. MEN1
B. CDC73（parafibromin）
C. RET
D. CDKN1B
E. SDHB

答案：B

HPT-JT (Hyperparathyroidism-Jaw Tumor) syndrome：CDC73 (HRPT2, 1q31.2)；parafibromin LoF。特徵：parathyroid carcinoma 風險顯著高（~15%）+ jaw 顎骨纖維瘤 + 子宮 / 腎 tumor。Single PTH 病人 + jaw fibroma 即送 CDC73。

42.4.12 Q12（Familial pheo panel）

22 歲男性 bilateral pheochromocytoma + 父親 30y 死於「異常 BP crisis」。下列最重要 next step？

A. 立即手術
B. 送 multi-gene panel（SDHA/B/C/D/AF2、VHL、RET、NF1、TMEM127、MAX、FH）
C. 只測 RET
D. 不需基因檢測
E. PET 為 first

答案：B

2024 ESE guideline：所有 pheo / PGL 病人送 multi-gene panel（不論年齡 / 家族史 / 單雙側）。命中率 ~30-40%（前認 10%）。Bilateral + 家族史 = 強指徵。確認 syndrome 後決定 surveillance + cluster 1 vs 2。

42.4.13 Q13（SDHB malignant）

下列哪個基因突變的 pheo / PGL malignant 風險最高？

A. RET
B. VHL
C. SDHB
D. NF1
E. TMEM127

答案：C

SDHB pheo / PGL malignant 30-50%（顯著高於其他）；多 extra-adrenal、多 head and neck 起源；GIST + RCC 風險也增。SDHB carrier 需更密切 surveillance。

42.4.14 Q14（MEN1 insulinoma）

26 歲女性 fasting hypoglycemia + Whipple’s triad + 72-hr fast 確認 endogenous hyperinsulinism。下一步診斷流程？

A. 立即 distal pancreatectomy
B. EUS + 68Ga-exendin-4 PET 定位 + cascade gene panel（疑 MEN1）
C. Octreotide 持續使用
D. PET-FDG
E. 不需影像

答案：B

Insulinoma < 30 歲是 MEN1 警訊（Ch 39 cross-ref）；先送基因 panel + 影像定位：EUS + 68Ga-exendin-4 PET sensitivity > 95%。一旦 MEN1 確診 → cascade screening。

42.4.15 Q15（pre-op pheo block）

MEN2A bilateral pheo 病人 pre-op 順序？

A. β-blocker first
B. α-blocker first（phenoxybenzamine 或 doxazosin），volume expansion，後加 β-blocker
C. Direct surgery
D. CCB only
E. ACE inhibitor first

答案：B

Pheo pre-op 標準： 1. α-blocker first（phenoxybenzamine 10 mg bid → titrate；或 doxazosin 2-8 mg/day longer/safer） 2. Volume expansion 7-14 days（高鹽飲食 + IV fluid） 3. β-blocker 加在 α-blocker 後（避免 unopposed α stimulation → hypertensive crisis） 4. Surgery

Bilateral pheo → 考慮 adrenal cortex-sparing 避免終身 GC replacement。

42.4.16 Q16（Selpercatinib）

Selpercatinib (Retevmo) 在 advanced MEN2 MTC 的角色？

A. First FDA RET inhibitor 但 multikinase
B. RET-selective kinase inhibitor 2020 FDA；ORR 73%；副作用較 multikinase 少
C. 對 RET-mutated MTC 無效
D. 取代 thyroidectomy
E. 副作用更大於 vandetanib

答案：B

Selpercatinib (LIBRETTO-001 trial) ORR 73% MEN2 MTC；2020 FDA。RET-selective（vs vandetanib / cabozantinib multikinase）→ 副作用較少（HTN、肝、QT 主要 vs 後者皮膚 + GI 顯著）。

42.4.17 Q17（MEN4 vs MEN1）

50 歲女性 hypercalcemia + 中等 prolactinoma + 兩位姊妹皆有 hyperparathyroidism；MEN1 NGS panel 陰性。最合適下一步？

A. 不再評估
B. 直接 thymectomy
C. CDKN1B 基因檢測（MEN4）
D. RET 基因檢測
E. 直接 long-term cinacalcet

答案：C

MEN1-like family without MEN1 mutation → 想 MEN4（CDKN1B / p27）約占 ~3%。Phenotype 類 MEN1 但較輕（多 parathyroid + pituitary，少 pNET）。

42.4.18 Q18（DICER1 syndrome）

8 歲女童 multinodular goiter + macrocephaly + 母親 Sertoli-Leydig tumor。最可能基因？

A. PTEN
B. MEN1
C. DICER1
D. RET
E. CDC73

答案：C

DICER1 syndrome：DICER1 LoF；pleuropulmonary blastoma + Sertoli-Leydig + multinodular goiter + macrocephaly。AD with low penetrance。DICER1 panel 為 thyroid 多結節 + pediatric 早發。

42.4.19 Q19（Cowden syndrome）

35 歲女性 thyroid follicular adenoma + breast cancer + endometrial cancer 家族史。下列最可能基因？

A. MEN1
B. RET
C. PTEN
D. CDC73
E. CDKN1B

答案：C

Cowden syndrome (PTEN hamartoma syndrome)：PTEN LoF AD；典型：thyroid 良 / 惡性 + breast cancer + endometrial cancer + macrocephaly + skin trichilemmoma。風險：thyroid cancer ~35%、breast ~85%、endometrial ~28%。

42.4.20 Q20（Bilateral adrenal pheo）

MEN2A 病人 bilateral pheo 計畫手術。下列最現代取向？

A. Bilateral total adrenalectomy + 終身 GC replacement
B. Bilateral adrenal cortex-sparing surgery
C. 觀察 + α-block
D. Single side total adrenalectomy + observe contralateral
E. Neoadjuvant chemo

答案：B

當代趨勢：adrenal cortex-sparing surgery（移除 medulla 保 cortex）→ 避免終身 GC replacement + Addisonian crisis 風險。代價：cortex 殘餘 → recurrence。對 bilateral pheo + MEN2 / VHL 是主流；個別化 cortex 殘餘量 + 患者偏好。

42.4.21 Q21（MEN2B 嬰兒便秘）

4 月嬰反覆便秘 + abdominal distention + 嘴唇 nodules + bony abnormalities。下一步？

A. 等成長
B. 立即送 RET genetic testing；確認 Met918Thr → 嬰兒期 prophylactic thyroidectomy
C. 直接 colectomy
D. 標準便秘治療
E. CT abdomen 即可

答案：B

MEN2B 嬰兒早期警示：mucosal neuromas（嘴唇 / 舌）+ GI ganglioneuromatosis（megacolon、便秘、pseudo-obstruction）+ marfanoid。Met918Thr 90% + de novo 50%。HST class → < 1 歲 prophylactic thyroidectomy（理想 < 6 月）。

42.4.22 Q22（VHL 篩檢起始）

VHL 確診兒童 surveillance schedule。下列最合適起始年齡？

A. 18 歲
B. 5 歲（眼科 + BP + plasma metanephrines）
C. 出生
D. 25 歲
E. 不需 surveillance

答案：B

VHL surveillance： - 5 歲起：年度眼科 + BP + plasma metanephrines - 10 歲起：q2y MRI brain + spine - 15 歲起：q1-2y abdominal MRI - Audiology

42.4.23 Q23（HPT-JT vs MEN1）

下列最區分 HPT-JT vs MEN1 的 PTH 表現？

A. PTH 程度
B. 性別
C. HPT-JT 易 single 大 adenoma 且 carcinoma 風險顯著高（~15%）；MEN1 多 multi-gland 增生
D. 兩者皆 multi-gland
E. 兩者皆 carcinoma 風險低

答案：C

HPT-JT：single 大 adenoma + parathyroid carcinoma 風險顯著 ↑（~15%）+ jaw fibroma + 子宮腎 tumor；MEN1：multi-gland 增生為主 + carcinoma rare。手術策略不同（HPT-JT 切大 adenoma + 餘 monitor；MEN1 subtotal）。

42.4.24 Q24（綜合 — pNET in MEN1 size）

35 歲 MEN1 病人 surveillance MRI 發現 1.5 cm NF-pNET in pancreas tail。下列最合適？

A. 立即 distal pancreatectomy
B. 觀察 forever
C. 個別化決策（age + family history + growth velocity + EUS + 68Ga-DOTATATE PET）；多 follow-up q6-12mo
D. 直接 PRRT
E. Octreotide LAR 即可

答案：C

MEN1 NF-pNET size-based： - < 1 cm：觀察 - 1-2 cm：個別化決策（age、family history、growth velocity） - > 2 cm：考慮切除（多 enucleation 或 distal pancreatectomy）

EUS + 68Ga-DOTATATE 補充影像；q6-12mo MRI follow growth velocity。

42.4.25 Q25（Familial pheo panel — Cluster 1 vs 2）

下列最佳分類？

A. Cluster 1 都是 kinase signaling
B. Cluster 1 = pseudohypoxia (VHL/SDHx/FH/EPAS1)；Cluster 2 = kinase signaling (RET/NF1/TMEM127/MAX)
C. 兩 cluster 不影響治療
D. SDHB 在 Cluster 2
E. RET 在 Cluster 1

答案：B

Familial pheo / PGL molecular cluster： - Cluster 1（pseudohypoxia）：VHL、SDHA/B/C/D/AF2、FH、EPAS1（HIF-2α）→ HIF-α 路徑活化 → noradrenaline 主導；SDHB malignant 30-50% - Cluster 2（kinase signaling）：RET、NF1、TMEM127、MAX → kinase signaling → adrenaline 主導；多 bilateral 但 malignant 較低 - 重要：不同 cluster 治療 + 預後不同；Cluster 1 對某些 targeted therapy（HIF-2α inhibitor）較敏感

42.5 🎯 隨堂 7 Cases

#	患者	診斷	重點 take-home
1	24 歲女 hypercalcemia + amenorrhea + 上腹痛（PTH↑ + prolactin↑ + gastrin↑ off PPI）	MEN1 三 P 經典	NGS panel + cascade screening；subtotal PTX + cabergoline + ZES PPI 高劑量
2	8 歲男嬰兒 megacolon + 嘴唇 nodules + marfanoid + MTC	MEN2B (MEN3) — Met918Thr	HST class → 嬰兒期 prophylactic thyroidectomy（已逾期，緊急完成 + central node dissection）
3	30 歲女 atrial myxoma + lentigines + ACTH-independent Cushing	Carney complex (PRKAR1A)	Bilateral adrenalectomy（PPNAD）+ 緊急切心臟 myxoma + thyroid US + 性腺 US
4	22 歲男 bilateral pheo + 父親 30y BP crisis	Cluster 1 / 2 hereditary pheo panel	Multi-gene panel；α-blocker → β-blocker → adrenal cortex-sparing surgery
5	40 歲男 PTH carcinoma + jaw fibroma + 子宮 tumor 家族史	HPT-JT (CDC73)	Parafibromin IHC + CDC73 NGS；single large adenoma 切除（vs MEN1 subtotal）
6	VHL 確診 12 歲男童 surveillance setup	VHL	年度 BP + metanephrines + ophthalmology；q2y MRI brain/spine；q1-2y abdominal MRI；audiology
7	8 歲女 multinodular goiter + macrocephaly + 母 Sertoli-Leydig	DICER1 syndrome	DICER1 NGS；surveillance lung + thyroid + ovarian + brain

42.6 🌟 8 Pearls

Single-tumor index 也要送 panel：MTC、bilateral pheo、parathyroid carcinoma、< 30y endocrine tumor 都是 NGS panel 指徵；cost-effective + cascade screening 改變家族 outcome。
MEN1 三 P → 死因 thymic NET：男性吸菸者 5y mortality ~50%；2024 update：5-yearly chest CT（不再 3-yearly）；男性吸菸者仍維持密切。
MEN2 prophylactic thyroidectomy 是唯一可預防致命疾病的 prophylactic endocrine surgery：HST < 1y / H < 5y / MOD 5-10y；ATA 2024 risk class 必背。
MEN2B Met918Thr 50% de novo：family history 可能陰性；嬰兒期 megacolon + mucosal neuromas + marfanoid 即立即送 RET。
Belzutifan 改變 VHL 治療 paradigm：HIF-2α inhibitor 直接打 VHL pathway 下游；RCC + hemangioblastoma + pNET 三器官有效；ORR 顯著。
Familial pheo / PGL 命中率從 10% 修正到 30-40%：所有 pheo / PGL 都應送 panel；Cluster 1 (pseudohypoxia) vs Cluster 2 (kinase) 影響治療 + 預後（SDHB malignant 30-50% 最高）。
HPT-JT vs MEN1 鑑別：HPT-JT single 大 adenoma + carcinoma 風險高 + jaw fibroma + 子宮腎 tumor；MEN1 multi-gland 增生 + carcinoma rare。任何 PTH carcinoma → CDC73。
Bilateral pheo (MEN2 / VHL) → adrenal cortex-sparing surgery：移除 medulla 保 cortex，避免終身 GC replacement；cortex 殘餘的 recurrence 風險與終身 stress / Addisonian risk 是 trade-off。

42.7 🔗 Cross-ref to Other Chapters

連到的章節	對位的內容
Ch 9 (Thyroid Pathophysiology)	MTC 的 RET 驅動 + calcitonin/CEA monitoring
Ch 12 (Thyroid Cancer)	MTC vs DTC；prophylactic thyroidectomy
Ch 13 (Adrenal Cortex)	Carney complex PPNAD + MEN1 adrenal
Ch 14 (Endocrine HTN, Pheo)	VHL/NF1/SDHx/MEN2 pheo 篩檢；α/β blocker 順序
Ch 26 (Mineral Metabolism)	PHPT in MEN1 (95%)/MEN2A (20-30%)/MEN4/HPT-JT
Ch 39 (Hypoglycemia)	Insulinoma in MEN1 ~20%；MEN1 是 work-up indication
Ch 43 (Neuroendocrine Tumors)	MEN1 病人 pNET + thymic/bronchial NET 治療整合
Ch 5 (Neuroendocrinology)	MEN1 pituitary tumor 表現
Ch 6 (Pituitary Adenomas)	Prolactinoma + GH-secreting in MEN1

42.8 📌 必背數字總表（章末整理 ~50 條）

42.8.1 流行病學

Syndrome	盛行率	Penetrance
MEN1	~1/30,000	> 95% @ 50y
MEN2A	~1/30,000（含 2B）	~100% MTC
MEN2B = MEN3	~5% MEN2	~100% MTC（嬰兒）
MEN4	~3% MEN1-like w/o MEN1 mutation	較輕
VHL	~1/36,000	> 95% @ 65y
NF1	~1/3,500（最常見）	~100% feature 視時間
Carney complex	< 1/100,000	—
HPT-JT	罕	—

42.8.2 MEN1

主題	數字
MEN1 gene	11q13 → menin
三 P：parathyroid / pancreas / pituitary	95% / 30-80% / 30-50%
4th P：thymic / bronchopulmonary NET	男性 5y mortality ~50%
Subtotal PTX + thymectomy + 自體移植	Standard
MEN1 thymic NET surveillance	q5y chest CT (2024)
MEN1 pNET size cut-off（觀察 / 個別 / 切除）	< 1 / 1-2 / > 2 cm
Insulinoma in MEN1	~10-20%

42.8.3 MEN2/3

主題	數字
RET gene	10q11.2
MEN2A 主 codon	Cys634（占大多）
MEN2B 主 codon	Met918Thr（90%）
MEN2B de novo	~50%
ATA risk class HST/H/MOD	嬰兒 / < 5y / 5-10y
MEN2A Pheo 比率	~50%
MEN2A HPT 比率	20-30%
Selpercatinib ORR MTC	73%
Pralsetinib ORR MTC	71%
Pre-op pheo blocker order	α first, β after, volume expand 7-14d

42.8.4 MEN4 / MEN5

主題	數字
MEN4 基因	CDKN1B (12p13) → p27
MEN5 (emerging)	MAX + PRKACA/PRKACB

42.8.5 VHL

主題	數字
VHL gene	3p25-26 → HIF-α regulator
七大表現	CHRISTMAS mnemonic
RCC 比率	25-50%
Pheo 比率（Type 2）	~70% Type 2
Belzutifan ORR	RCC ~50%、Hemangioblastoma ~30%、pNET ~83%
Surveillance start	5 歲

42.8.6 NF1

主題	數字
NF1 gene	17q11.2 → neurofibromin
Pheo 比率	~3%
de novo 比率	~50%

42.8.7 Carney complex

主題	數字
基因	PRKAR1A (17q22-24)
三 P	Pigmented + PPNAD + Primary cardiac myxoma

42.8.8 HPT-JT

主題	數字
基因	CDC73 (HRPT2, 1q31.2) → parafibromin
Parathyroid carcinoma 比率	~15%（vs sporadic < 1%）

42.8.9 Familial pheo / PGL

主題	數字
Hereditary 比率（2024）	30-40%（前 10%）
SDHB malignant	30-50%
Cluster 1（pseudohypoxia）	VHL/SDHx/FH/EPAS1
Cluster 2（kinase signaling）	RET/NF1/TMEM127/MAX

42.8.10 重要 trial / 年份

Trial	年	結論
LIBRETTO-001 (Selpercatinib)	2020	RET-selective MTC ORR 73%
ARROW (Pralsetinib)	2020	RET-selective MTC ORR 71%
Belzutifan VHL	2021 FDA	HIF-2α inhibitor for VHL tumors
ATA 2024 MTC Guideline	2024	HST/H/MOD risk class
ESE 2024 Pheo/PGL	2024	All pheo → multi-gene panel
MEN1 Surveillance Update	2024	Chest CT q5y for thymic NET

42.9 📖 章末小結

Williams 15e Ch 42 把家族性內分泌腫瘤症候群整合為「遺傳評估 + 多器官監測 + 預防性手術時機」三位一體 framework。我們用五句話收尾：

MEN1 三 P + 4th P（parathyroid + pancreas + pituitary + thymic/bronchial NET）= MEN1 整章記憶骨架；男性 + 吸菸者 thymic NET 是死因。
MEN2 prophylactic thyroidectomy 是唯一可預防致命疾病的 prophylactic endocrine surgery——ATA 2024 HST/H/MOD risk class 必背 + Met918Thr 50% de novo 警示。
VHL Belzutifan + MEN2 Selpercatinib/Pralsetinib + Familial Pheo cluster targeting = 2020-2025 hereditary endocrine tumor 治療 paradigm shift。
Familial pheo / PGL 命中率 30-40%，所有 pheo 都應送 panel——cluster 1 vs 2 影響治療與預後，SDHB malignant 30-50% 最高。
多腺體 syndrome 不能 single-organ thinking：subtotal PTX、bilateral pheo cortex-sparing、cascade screening、multidisciplinary team 是 standard。

下一章 Ch 43 起進入 Neuroendocrine Tumors and Disorders（pNET、carcinoid、gut NET 等）— 老闆 niche 章節，將深入 NET 病生理 + 影像（68Ga-DOTATATE）+ 治療整合（Octreotide、Lanreotide、Everolimus、Sunitinib、PRRT、Belzutifan）。

本章 Williams 15e 原文 reference：Newey PJ, Thakker RV. Endocrine Neoplasia Syndromes. In: Williams Textbook of Endocrinology, 15th ed. Elsevier; 2024.