2 Ch 2. Principles of Hormone Action（荷爾蒙作用的分子原理）

機轉章節（receptor signaling / transcription / cross-talk 主軸）。對 fellow 而言這章是「分子藥理」的 backbone，考試會出 receptor family 分類、GPCR downstream、nuclear receptor mechanism、cross-talk 等題目。

2.1 🔥 一頁速讀（1-Page Summary — 10 核心概念）

① Receptor 兩大類與代表 ligand： - Cell-surface receptors：peptide、monoamine、prostaglandins → GPCR（LH/FSH/TSH/ADH/PTH/glucagon）、RTK（insulin/IGF-1/EGF）、cytokine R（GH/PRL/leptin）、STK（TGF-β/BMP/activin）、ion channel（GABA/nicotinic） - Nuclear receptors：steroids（GR/MR/AR/ER/PR）、thyroid（TR）、vitamin D（VDR）、retinoid（RAR/RXR）、orphan（LXR/FXR/PPAR）

② Hormone-receptor kinetic 原則： - 高 affinity（Kd nM 級）：血中低濃度 hormone 仍能有效佔位 - 快 on-rate、慢 off-rate：initiation 敏捷、signal duration 適度拉長 - Cooperativity（例：insulin dimer binding）增強 dose-response slope

③ GPCR 的 Gα 四家族與 downstream： - Gαs（→ AC↑ → cAMP↑ → PKA）：TSH、LH/FSH、ADH V2、PTH、glucagon、β-adrenergic - Gαi（→ AC↓ → cAMP↓）：somatostatin、α2-adrenergic、D2-dopamine - Gαq（→ PLCβ → IP3 + DAG → Ca²⁺ + PKC）：TRH、GnRH、ADH V1、α1-adrenergic - Gα12/13（→ Rho GTPase → 細胞骨架）：sphingosine-1-phosphate、thrombin

④ RTK signaling 三條路： - Ras-MAPK pathway：mitogenesis（insulin、IGF-1、EGF） - PI3K-AKT pathway：metabolic（insulin 主要）、survival（IGF-1 主要） - PLCγ-IP3/DAG pathway：Ca²⁺ 訊號

⑤ Cytokine receptor (GH/PRL/leptin) → JAK-STAT pathway： - GH 綁 GHR dimer → JAK2 trans-phosphorylate → STAT5 → nucleus → IGF-1 transcription - SOCS-3 是 negative feedback（JAK-STAT 下游自動關閉）

⑥ Nuclear receptor 3 大動作模式： - Classical（Type I steroid）：ligand-free 在 cytoplasm + HSP90 → ligand 結合後進核 + HRE binding - Non-classical（Type II，TR/VDR/RAR/PPAR）：ligand-free 就在核內 + DNA 上 + corepressor 抑制；ligand 來 → corepressor 放 + coactivator 上 + transcription↑ - Nongenomic action：直接在 cytoplasm / membrane 瞬間作用（毫秒 - 分鐘）— 不依賴 transcription

⑦ Transcription regulation 關鍵分子： - HRE（Hormone Response Element）：DNA 上的 short palindrome sequence（如 GRE、TRE、VDRE、ERE） - Coactivators：SRC-1/2/3、p300/CBP、mediator complex（有 HAT 活性 → chromatin 開） - Corepressors：NCoR、SMRT（有 HDAC 活性 → chromatin 關） - Nuclear receptor = “switchable scaffold” — ligand 決定拉哪個 cofactor

⑧ Receptor dimer 與 RXR master partner： - Homodimer：steroid receptors（GR、AR、ER、PR、MR） - RXR heterodimer：TR、VDR、RAR、PPAR、LXR、FXR — RXR 是 master heterodimerization partner - 考試 pearl：GR 不需 RXR；TR/VDR/RAR 全部需要 RXR

⑨ Signal termination 機制（都是考試陷阱）： - GPCR desensitization：GRK 磷酸化 → β-arrestin 結合 → 內吞 - RTK：receptor endocytosis + ubiquitin degradation - Phosphatase 關 phosphorylation 訊號（PTP1B 關 insulin） - DUSP（dual-specificity phosphatase）關 MAPK - SOCS 關 cytokine R → JAK-STAT

⑩ Nuclear receptor mutation 造成疾病： - RTHβ（Refetoff syndrome）：THRB mutation → high FT4 + inappropriate TSH（Ch 10.13） - Androgen insensitivity syndrome：AR mutation → XY 但表現女性 - Rickets type IIA：VDR mutation → vitamin D-dependent rickets + alopecia - Pseudohypoaldosteronism type 1：MR 或 ENaC mutation → salt wasting - Familial glucocorticoid resistance：NR3C1 (GR) mutation → high cortisol + no Cushing feature

2.2 📘 詳細內容（Detail by Subsection）

2.2.1 2.1 Introduction to Hormone Signaling + Basic Principles（導論 + 基本原則）

2.2.1.1 📌 Section 開宗

多細胞生物的 organ 分化產生「遠端通訊」需求 — hormone 就是血流 version 的 information transfer。signal transduction（訊號轉導）定義：細胞外 ligand → 細胞內改變。

2.2.1.2 2.1.1 Hormone 兩大作用位置

位置 Hormone 類 Receptor
細胞表面 Peptide（insulin、GH）、monoamine（norepinephrine、serotonin）、prostaglandin GPCR、RTK、cytokine R、STK、ion channel
細胞內（核） Steroid、thyroid hormone、vitamin D、retinoid Nuclear receptor superfamily

例外與交叉：

  • IGF-1：血流 endocrine（從肝臟到 bone / muscle）+ 本地 paracrine（growth plate）
  • Norepinephrine：神經末梢 neurotransmitter + adrenal medulla endocrine
  • Testosterone：血流 endocrine（muscle / bone）+ 睪丸 paracrine（spermatogenesis）
  • Steroids 有時也有 cell-surface / membrane action（nongenomic，見 2.10）

2.2.1.3 2.1.2 Hormone secretion kinetics

  • Peptide hormone：儲存在 granule（β-cell、pituitary、parathyroid，“200-nm electron-dense granule”） → 可毫秒級釋放 + 快速終止
  • Peptide hormone 血中半衰期短 → 血中濃度 track 腺體分泌變化
  • 例外：IGF-1：bound to IGFBP → 半衰期延長到小時-天（穩態 reference 值的基礎）
  • Steroid：沒儲存、on-demand synthesis → 可維持穩態分泌（day-to-day 基線）
  • Thyroid hormone：特殊 — 在 thyroglobulin 上 storage（follicle lumen），release 時間尺度以週計

2.2.1.4 2.1.3 Ligand-receptor 親和力與 on/off rate

三個關鍵參數：

  • Kd（dissociation constant）：hormone 濃度 = 50% receptor 佔位時的 Kd；通常 nM ~ pM 級
    • 越低 Kd = affinity 越高
    • Physiologic hormone concentration 通常 match Kd → 半飽和狀態讓 receptor 對 concentration change 最敏感
  • On rate（結合速率）：通常快（促使 signal initiation 快速）
  • Off rate（解離速率）：慢 → signal duration 拉長

考試應用： - GnRH analog（leuprolide） affinity > native GnRH → continuous 給藥可持續佔位 → downregulation - Long-acting β-agonist (salmeterol) 慢 off-rate → 支氣管擴張持續 12 hr

2.2.1.5 📝 2.1 練習題（2 題）

Q1. 下列哪個 hormone 不屬於 「儲存在 secretory granule 等待刺激釋放」類型？

  1. Insulin
  2. Parathyroid hormone (PTH)
  3. Cortisol
  4. ACTH
  5. Growth hormone

Answer：(C) Cortisol（steroid，無儲存，on-demand synthesis）

詳解：同 Ch 1.2。Peptide/polypeptide/amine 有 granule storage；steroids 沒有；thyroid hormone 則靠 thyroglobulin（follicle lumen）儲存。

Q2. 典型 peptide hormone 的 Kd 大多落在 nM-pM 級，這個 physiological range 最主要的目的？

  1. 避免 hormone 在血中被代謝
  2. 減少 hormone 合成的 metabolic cost
  3. 讓 receptor 的佔位處於半飽和狀態，對 hormone concentration changes 最敏感
  4. 避免 receptor internalization
  5. 加速 endocytosis

Answer：(C)

詳解： - 生理 hormone 濃度 ≈ Kd → half-maximal occupancy → 上下劑量微變化都會產生 signal variation（sensitive range） - 若 Kd 太高 → low affinity → 血中 hormone 不夠用 - 若 Kd 太低 → full saturation → 濃度變化反映不出來 - 考試 pearl：Hormone-receptor 的「sensitivity range」設計在 Kd 附近；這也是藥理學 target EC50 設計的邏輯。

2.2.2 2.2 Basic Principles of Hormone Action（action 基本原則補充）

2.2.2.1 📌 Section 開宗

2.1 講「儲存 / 半衰期 / Kd」，這節我們把鏡頭拉近到膜結構本身、ligand-receptor 多對多關係、hormone level 整體調控（Box 2.1），以及 spare receptor / 特異性 / 親和力 / saturability 這組受體理論的基本工具。專科考會在「藥物 ED50 解釋」「11βHSD2 假性醛固酮過量」「MCT8 mutation」這幾個切入點考你。

2.2.2.2 2.2.1 Plasma membrane 與「為什麼 peptide 一定要表面 receptor」

  • 真核細胞 plasma membrane 厚度 5-8 nm，phospholipid bilayer + cholesterol + protein 組成 fluid-mosaic
  • Phospholipid 極性頭朝外、疏水尾朝內 → 強極性 / 帶電 ligand 無法自由穿越
  • 因此 peptide / amine / charged molecule 必須有 surface receptor（或 transporter）
  • Steroid（高度脂溶）：可自由穿膜 → nuclear receptor
  • Thyroid hormone：iodinated tyrosine，比 steroid 親水 → 需 MCT8 / OATP1 transporter 進入細胞 → 再去 nuclear receptor

臨床例： - MCT8 (SLC16A2) mutation（Allan-Herndon-Dudley syndrome）：神經元無法 import T3 → 嚴重智能障礙 + movement disorder + 血中 T3 偏高（Ch 9 / Ch 11 跨章） - OATP1B1 polymorphism：影響 statin、bilirubin、T4 攝取（Gilbert 相關）

2.2.2.3 2.2.2 兩種 secretory vesicle 大小與內容物對比

Vesicle 大小 Hormone 染色
Electron-dense granule 200 nm Peptide / polypeptide hormone（insulin、PTH、ACTH、GH） 電子密度高
Electron-lucent vesicle ~50 nm Amine hormone（norepinephrine、serotonin、histamine、melatonin） 電子密度低

注意例外：Asprosin（adipokine）不儲存於 granule — 從 cell surface 或 ECM 被 cleave 釋放（fibrillin-1 C-terminal）；FBN1 突變的 progeroid syndrome 病人 asprosin 缺乏。

Steroid / thyroid 不是 vesicle storage（Steroid on-demand；T4 在 thyroglobulin 上 follicle lumen storage）— 這節補完整 hormone storage 的全貌。

2.2.2.4 2.2.3 Hydrophobic ligand 也可以走 cell surface

教科書常被誤導為「親水 → surface receptor、親脂 → nuclear receptor」。實際反例：

  • Eicosanoids（prostaglandin、leukotriene、thromboxane）— 親脂，但綁 cell-surface GPCR（PGE → EP1-4 receptor、LT → CysLT receptor → montelukast 機轉）
  • Free fatty acid GPCRs（FFAR1/GPR40、FFAR2、FFAR4/GPR120）— 親脂 free fatty acid 透過 surface GPCR 影響 insulin secretion（FFAR1 是 T2DM drug target，例如 fasiglifam）

反例：Thyroid hormone 親水但走 nuclear receptor（已見 2.2.1）。

結論：「親脂性」不是 receptor 位置的決定因素，ligand 演化上選定哪種 receptor family 才是。

2.2.2.5 2.2.4 Ligand 與 receptor 不是 1:1 對應

一個 ligand 多個 receptor：

  • Norepinephrine：β1（心臟）、β2（支氣管）、β3（脂肪細胞 lipolysis）+ α1、α2
  • Estradiol：ERα + ERβ（不同基因，不同組織分佈；tamoxifen / raloxifene 反應差異就在此）
  • Glucocorticoid：GR（主）+ MR（在某些組織如海馬迴 cortisol 主要走 MR）

一個 receptor 多個 ligand：

  • MR（mineralocorticoid receptor）：對 aldosterone 與 cortisol 親和力相當！這就是為什麼腎臟需要 11βHSD2（把 cortisol 轉成不活的 cortisone）來保護 MR 不被 cortisol 灌飽和
  • AR（androgen receptor）：testosterone + DHT 都綁；DHT 親和力 / 解離較高 → 攝護腺、皮膚、頭皮 androgen action 主要靠 DHT（finasteride 機轉）

臨床 implication：licorice / chewing tobacco（含 glycyrrhizic acid 抑 11βHSD2） / Cushing severe（cortisol 量大到 overwhelm 11βHSD2）→ apparent mineralocorticoid excess (AME)：高血壓、低血鉀、低 renin、低 aldosterone（Ch 13/14 詳述）。

2.2.2.6 2.2.5 Hormone level 整體調控七環節（Box 2.1）

我們臨床判讀 hormone 異常時，要逐環檢查：

環節 例 失能 → 疾病
① Precursor availability 碘 → thyroid hormone 缺碘 → goiter / hypothyroidism
② Synthesis TSH → 甲狀腺合成 TSH 不足 → central hypothyroidism
③ Secretion β-cell insulin release KATP mutation → congenital hyperinsulinism / neonatal DM
④ Activation（prohormone → active） proinsulin→insulin、POMC→ACTH、T4→T3（5’-deiodinase）、T→DHT（5α-reductase）、T→E2（aromatase）、25-OH-D→1,25-(OH)2-D（1α-hydroxylase, kidney） Prohormone convertase 1/3 deficiency → 多重 hormone 缺；5α-reductase deficiency → 46,XY DSD
⑤ Transport T3/T4 needs MCT8、cortisol on CBG、testosterone on SHBG MCT8 mutation → AHDS
⑥ Deactivation（active → inactive） 11βHSD2 把 cortisol → cortisone（保護 MR）；deiodinase 把 T3 → reverse T3 11βHSD2 mutation / licorice → AME
⑦ Elimination 肝臟 / 腎臟 clearance、receptor-mediated endocytosis 慢性腎衰 → PTH、insulin、prolactin clearance ↓ → 血中濃度↑

Pearl：判斷 hormone abnormality 時，每個環節都可能是 root cause，不是只看 gland 本身。

2.2.2.7 2.2.6 Spare receptor、specificity、saturability（受體理論工具）

三個 receptor 必備性質：

  • Specificity（特異性）：能從 milieu 中「認出」自己的 ligand；competing molecule 親和力遠低於 cognate ligand
  • Affinity（親和力）：Kd 在 ligand 生理濃度範圍 → 能在 nM-pM 等級偵測（已見 2.1.3）
  • Saturability（飽和性）：receptor 數有限 → 超過某劑量沒有 incremental response

Spare receptor 概念：

  • 某些 hormone（典型例 insulin）→ 只要 少數 receptor 被佔位就能達 maximal biological response
  • 多餘的 receptor 叫 “spare”
  • 臨床意義：
    • Receptor 數量↓（如 insulin resistance 早期 down-regulation）→ ED50 右移（dose-response curve 平移）但 max response 不變
    • 只有當 receptor 數量↓ 到無 spare 時才會 max response 下降
    • 這解釋為什麼 T2DM 早期 fasting glucose 還能控制（max insulin response 還在）但 OGTT 異常（敏感度↓）

2.2.2.8 📝 2.2 練習題（2 題）

Q1. 一位 4 歲男童 嚴重智能障礙、movement disorder、肌肉張力低，血中 T3 偏高、T4 偏低、TSH 偏高。最可能基因？

  1. THRB（RTHβ）
  2. MCT8 / SLC16A2 mutation（Allan-Herndon-Dudley syndrome）
  3. DUOX2 mutation
  4. PAX8 mutation
  5. NIS mutation

Answer：(B)

詳解： - AHDS (Allan-Herndon-Dudley)：X-linked，MCT8 transporter mutation → T3 無法進入神經元 → 中樞缺 T3 但血中 T3 升高（外周組織不需 MCT8 那麼絕對） - 經典 lab：T3 高、T4 低（或正常下緣）、rT3 低、TSH 略高 - 治療：TRIAC（thyromimetic）可繞過 MCT8（試驗中） - 考試 pearl：T3 高 + 神經發展障礙 + 男孩 → AHDS；不要誤判成 thyrotoxicosis

Q2. 一位 50 歲女性高血壓 + 低血鉀 + 低 renin + 低 aldosterone。她每天嚼食大量 licorice（甘草）。最可能機轉？

  1. Primary hyperaldosteronism（Conn）
  2. 11βHSD2 抑制 → cortisol 持續活化 MR → apparent mineralocorticoid excess
  3. Adrenal cortisol 分泌過多（Cushing）
  4. Renal artery stenosis
  5. Liddle syndrome

Answer：(B)

詳解： - Glycyrrhizic acid（甘草活性成分）抑 11βHSD2 → 腎臟無法把 cortisol 轉成 cortisone → cortisol 大量灌進 MR（cortisol 與 MR 親和力 = aldosterone）→ 假性醛固酮過量 - Lab：HTN + hypokalemia + suppressed renin + suppressed aldosterone（與 Conn 不同 — Conn 是 aldosterone 高、renin 低） - 同類機轉：嚴重 Cushing（cortisol 量壓垮 11βHSD2）、AME 基因病（HSD11B2 mutation） - 治療：spironolactone / eplerenone（MR 拮抗）+ 停 licorice - 考試 pearl：MR 對 aldosterone 與 cortisol 親和力相當 — 11βHSD2 是腎臟 MR 選擇性的「守門員」

2.2.3 2.3 Types of Hormone Receptors（受體大家族分類）

2.2.3.1 📌 Section 開宗

Receptor 分類是分子內分泌學的起手式。理解 receptor family → 可預測 downstream pathway、pharmacology、drug target。

2.2.3.2 2.3.1 五大 Family + 代表 hormone

Family 膜位置 Signaling 代表 hormone
GPCR（G protein-coupled receptor） 7-TM Gαs/Gαi/Gαq/Gα12/13 → cAMP/IP3/DAG/Rho TSH、LH/FSH、ACTH、ADH、PTH、glucagon、β-adrenergic、α-adrenergic、TRH、GnRH、dopamine D1/D2、somatostatin、GHRH、CRH
RTK（Receptor Tyrosine Kinase） 1-TM + intracellular TK Ras-MAPK、PI3K-AKT、PLCγ Insulin、IGF-1、EGF、FGF、VEGF、PDGF
Cytokine receptor 1-TM（無內建 kinase）+ JAK associated JAK → STAT → nuclear GH、PRL、leptin、erythropoietin、G-CSF、IFN、IL-6
STK（Serine/Threonine Kinase receptor） 1-TM + STK Smad → nuclear TGF-β、BMP、activin、inhibin
Ligand-gated ion channel 多 TM，本身就是 channel 直接改變 membrane potential GABA-A、nicotinic ACh、glutamate（NMDA/AMPA）
Nuclear receptor No plasma membrane；核內 DNA binding → transcription Steroids（GR/MR/AR/ER/PR）、TR、VDR、RAR/RXR、PPAR、LXR/FXR

2.2.3.3 2.3.2 Receptor size / structure 快速整理

  • GPCR：7 個 transmembrane α-helices（7-TM）— 特徵結構
  • RTK：單一 TM + 胞外 ligand binding domain + 胞內 kinase domain
  • Cytokine R：單一 TM + 無 intrinsic kinase（靠 JAK associated）
  • STK：單一 TM + serine/threonine kinase domain
  • Ion channel：multiple TM forming pore
  • Nuclear R：N-terminal activation domain + DNA binding domain (DBD，zinc fingers) + ligand binding domain (LBD)

2.2.3.4 2.3.3 臨床意義

drug development 針對：

  • GPCR：超過 30% 上市藥 是 GPCR target（β-blocker、ACEI/ARB、H2 blocker、opioid agonist）
  • RTK：TKI（tyrosine kinase inhibitor）大家族 — imatinib、gefitinib、trastuzumab
  • Nuclear R：tamoxifen (ER)、bicalutamide (AR)、mifepristone (GR/PR)、fenofibrate (PPARα)、rosiglitazone (PPARγ)
  • Cytokine R / JAK：ruxolitinib、tofacitinib（JAK inhibitor 治 RA、IBD）

2.2.3.5 📝 2.3 練習題（2 題）

Q1. 下列哪個 hormone receptor 不屬於 GPCR family？

  1. β1-adrenergic receptor
  2. GH receptor
  3. TSH receptor
  4. PTH receptor
  5. Glucagon receptor

Answer：(B) GH receptor（cytokine receptor family）

詳解： - GH、PRL、leptin、erythropoietin 都是 cytokine receptor（單 TM、無內建 kinase、靠 JAK associated） - 信號 → JAK2 → STAT5 → nucleus → IGF-1 transcription - 考試 pearl：GPCR 的家族特徵是 7-TM helix；看到 G-protein / cAMP / PKA 路徑通常 → GPCR

Q2. Imatinib 是治療 CML 的 tyrosine kinase inhibitor，它的 pharmacology target 屬於哪類 receptor？

  1. GPCR
  2. Nuclear receptor
  3. RTK（或 non-receptor TK 如 BCR-ABL）
  4. Cytokine receptor
  5. STK

Answer：(C)

詳解： - Imatinib 原始 target 是 BCR-ABL fusion protein（non-receptor tyrosine kinase），也對 c-KIT / PDGFR（都是 RTK）有效 → GIST、systemic mastocytosis 治療 - TKI 家族（gefitinib 抗 EGFR、sunitinib 抗多 RTK、axitinib 抗 VEGFR）都在 RTK / TK 路徑作用 - 考試 pearl：「-nib」結尾的 cancer drug 多為 kinase inhibitor（RTK、non-receptor TK、或 BTK、JAK 等）

2.2.4 2.4 Receptor Tyrosine Protein Kinases（RTK）

2.2.4.1 📌 Section 開宗

RTK 是內分泌 + 代謝 + 腫瘤學交界面的王牌 family。Insulin、IGF-1、EGF、FGF、VEGF、PDGF、HGF 都是 RTK。內分泌的臨床重點放在 insulin receptor / IGF-1R / c-KIT；TKI 治療 cancer 的 targets 也多在此家族。

人類有 58 個 RTK，分 ~20 個 subfamily。

2.2.4.2 2.4.1 結構通則

  • 單一 transmembrane domain（type I TM protein）
  • N-terminal extracellular ligand-binding domain
  • 單一 TM α-helix（hydrophobic）
  • C-terminal intracellular tyrosine kinase domain（把 ATP 的 phosphate 轉到 tyrosine residue）

例外：insulin receptor + IGF-1R 的四聚體結構：

  • Heterotetramer：2 個 α-subunit（125 kDa，全 extracellular）+ 2 個 β-subunit（90 kDa，跨膜 + kinase）
  • α-β 間 disulfide bond
  • 同一個 polypeptide 基因產物，Golgi 切成 α/β
  • Negative cooperativity：4 個 binding sites（2 低 + 2 高 affinity）；第一個 insulin 進 low-affinity → 促使跨過 receptor 綁 contralateral α/β 的 high-affinity → stoichiometry 1 insulin : 1 receptor

2.2.4.3 2.4.2 Activation mechanism

步驟：

  1. Ligand binding → extracellular 區域構形改變
  2. Dimerization（某些 RTK 本來就 dimer，ligand 改變構形；某些 monomer 被 ligand 誘導 dimerize）
  3. Kinase activation：兩個 kinase domain 彼此靠近 → trans-autophosphorylation（互相磷酸化 activation loop 的 tyrosine）
  4. Docking sites 生成：phospho-Y 成為 SH2 或 PTB domain 的 docking site → 招募 adaptor / signaling protein
  5. Downstream pathway 啟動

3 條主要 downstream pathway：

Pathway 主 downstream 生物功能
Ras-MAPK (ERK) GRB2-SOS-Ras-Raf-MEK-ERK → 核內 TF 磷酸化 Mitogenesis、proliferation、differentiation
PI3K-AKT PI3K-PDK1-AKT → FOXO / mTOR / GSK-3 Metabolic action（insulin）、survival（IGF-1）、protein synthesis
PLCγ-IP3/DAG IP3 → Ca²⁺；DAG → PKC Ca²⁺-dependent signaling

Insulin 臨床 relevant pathway： - Metabolic effect（glucose uptake via GLUT4） 主要走 PI3K-AKT-AS160 - Mitogenic effect（IGF-1-like）主要走 Ras-MAPK - T2DM 中 PI3K-AKT pathway 選擇性受損、MAPK pathway 相對保留 → 解釋為何 T2DM 病人仍有 atherosclerosis progression（MAPK 促進 vascular proliferation）

2.2.4.4 2.4.3 Termination 與 negative regulation

  • PTP1B（protein tyrosine phosphatase 1B）：去磷酸化 insulin receptor → 關 signal
  • Receptor internalization + ubiquitin-mediated degradation
  • Grb10 / Grb14：RTK inhibitor
  • SOCS proteins（主要對 cytokine R，但也部分影響 RTK）

Drug target： - PTP1B inhibitor 試驗作 T2DM 治療（尚未成功上市，選擇性困難）

2.2.4.5 📝 2.4 練習題（3 題）

Q1. 關於 insulin receptor 結構，下列錯誤？

  1. Heterotetrameric 結構：2 α + 2 β，disulfide bond 連接
  2. α-subunit 全部 extracellular，β-subunit 跨膜 + intracellular kinase
  3. Insulin 與 receptor stoichiometry 是 4:1（4 個 insulin per receptor）
  4. Negative cooperativity — 第一個 binding 減低下一個 binding 的 affinity
  5. Same polypeptide gene product cleaved in Golgi

Answer：(C) — 錯

詳解： - 雖然 receptor 有 4 個 binding sites（2 low + 2 high affinity），但生理 stoichiometry 是 1 insulin per receptor（insulin 跨過 receptor 做 “cross-linking” 結合） - 這就是 negative cooperativity 的結構解釋 - 考試 pearl：insulin 跟 receptor 不是「每個 site 各一 insulin」，是一個 insulin 用兩個 site 固定 receptor

Q2. T2DM 病人出現 insulin resistance 在 glucose uptake，但 vascular atherosclerosis 仍惡化，最合理 molecular 解釋？

  1. PI3K-AKT 與 Ras-MAPK pathway 同等受損
  2. PI3K-AKT 選擇性 impaired（glucose uptake 受影響），而 Ras-MAPK 相對保留（促 vascular proliferation 不受 insulin 限制）
  3. Insulin receptor 完全不表達
  4. GLUT4 基因缺陷
  5. PTP1B 活性下降

Answer：(B)

詳解： - 這是「selective insulin resistance」概念，T2DM 心血管併發症的分子基礎 - GLUT4 translocation 依賴 PI3K-AKT-AS160，受 insulin resistance 影響 → glucose 高 - Vascular smooth muscle proliferation 依賴 Ras-MAPK，相對保留 → 血管壁加厚 + atherosclerosis - 考試 pearl：T2DM 病人「糖控制不好」+ 「心血管事件多」不是巧合 — 是同一 receptor 兩條下游 pathway 的不對稱 resistance

Q3. 下列 hormone receptor 不是 RTK？

  1. Insulin receptor
  2. IGF-1 receptor
  3. GH receptor
  4. EGF receptor
  5. FGF receptor

Answer：(C) GH receptor — cytokine receptor

2.2.5 2.5 Receptor Serine/Threonine Protein Kinases（STK）

2.2.5.1 📌 Section 開宗

TGF-β / BMP / activin / inhibin family 的 receptor。內分泌 + 骨代謝 + 癌症 research 都在看。比 RTK 少為人討論但專科考偶爾出 bony endocrine 題（BMP signaling、activin 在 GnRH axis）。

2.2.5.2 2.5.1 結構與機制

  • 單 TM + 胞內 serine/threonine kinase domain（不是 tyrosine）
  • Type I + Type II receptor 聯合動作：
    • Ligand 綁 Type II receptor 的 dimer
    • Type II 磷酸化 Type I
    • Type I activate → 磷酸化下游 Smad proteins
  • Smad pathway：R-Smad（Smad2/3 for TGF-β，Smad1/5/8 for BMP）+ Co-Smad（Smad4）→ 核內 → transcription
  • Negative: I-Smad（Smad6/7）

2.2.5.3 2.5.2 臨床關聯

  • TGF-β：廣泛 anti-proliferative + immune suppression；癌症中常 mutation 成 tumor promoter（colon cancer loss of TGFβ signaling → tumor growth）
  • BMP：骨形成 essential；BMP-2/7 recombinant 用於 spinal fusion 手術促骨生長
  • Activin：FSH secretion 的 positive regulator（與 inhibin opposing）
  • Inhibin：feedback 抑制 pituitary FSH；Sertoli cell 分泌；inhibin B 是 male spermatogenesis marker
  • Follistatin：結合 activin 中和（Sertoli cell 的 negative regulator）

2.2.5.4 📝 2.5 練習題（2 題）

Q1. FSH secretion feedback regulation，下列敘述正確？

  1. Inhibin 正向刺激 FSH 分泌
  2. Activin 正向刺激 FSH 分泌；Inhibin B 負向回饋抑制 FSH
  3. Follistatin 結合 inhibin
  4. BMP 是 FSH 的主要調節因子
  5. Smad4 是 FSH feedback 的 negative regulator

Answer：(B)

詳解： - Activin ↑ FSH（positive regulator） - Inhibin B（Sertoli cell / granulosa cell 分泌）⊣ FSH（negative feedback） - Follistatin 綁 activin 中和其 FSH-stimulating 作用 - Inhibin B 是男性 spermatogenesis marker（azoospermia 時 inhibin B 低） - 臨床：Inhibin B 用在 unexplained infertility workup；高 FSH + low inhibin B = Sertoli cell failure

Q2. BMP receptor 的 intracellular kinase 屬於哪類？

  1. Tyrosine kinase
  2. Dual-specificity (Ser/Thr + Tyr)
  3. Serine/threonine kinase
  4. Histidine kinase
  5. Lipid kinase

Answer：(C)

詳解：TGF-β superfamily（TGF-β、activin、BMP、inhibin）都是 serine/threonine kinase receptor。

2.2.6 2.6 Ligand-Gated Ion Channels（離子通道型受體）

2.2.6.1 📌 Section 開宗

嚴格講不算「hormone receptor」— 多數是 neurotransmitter receptor（nicotinic ACh、GABA-A、glutamate NMDA）。但 CaSR（calcium-sensing receptor） 是 GPCR 不是 ion channel，常被搞混要分清楚。

2.2.6.2 2.6.1 特徵

  • 多 TM subunits 組成 central pore
  • Ligand 結合 → conformational change → pore 開 / 關
  • 時間尺度毫秒級（最快的 signal transduction）
  • 內分泌 relevance 少（不是本家族）

2.2.6.3 2.6.2 內分泌相關 Ca²⁺ signaling 的誤解澄清

  • CaSR（calcium-sensing receptor）：parathyroid、腎臟、gut、bone 的 Ca²⁺ sensor
  • CaSR 是 GPCR family C（class C），不是 ion channel！
  • CaSR 感應 extracellular Ca²⁺ → Gαq → PLC → IP3 + DAG → intracellular Ca²⁺↑ → 抑制 PTH 分泌
  • CaSR activating mutation → autosomal dominant hypocalcemia
  • CaSR inactivating mutation → familial hypocalciuric hypercalcemia（FHH）
  • Cinacalcet（calcimimetic）：positive allosteric modulator of CaSR → PTH↓
    • 適應症：secondary hyperparathyroidism、parathyroid cancer

2.2.6.4 📝 2.6 練習題（2 題）

Q1. 下列何者不是 GPCR？

  1. CaSR（calcium-sensing receptor）
  2. TSH receptor
  3. β1-adrenergic receptor
  4. GABA-A receptor
  5. PTH receptor

Answer：(D) GABA-A 是 ligand-gated ion channel

Q2. 一位家族史 hypercalcemia 的 30 歲男性，驗血：Ca 11.2 mg/dL、PTH 75 pg/mL（mildly elevated）、24hr urinary Ca/Cr clearance ratio < 0.01。基因檢測可能發現？

  1. MEN1 mutation
  2. CaSR inactivating mutation（FHH）
  3. CaSR activating mutation
  4. CDKN1B mutation (MEN4)
  5. PTH gene duplication

Answer：(B)

詳解： - Familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH)：CaSR inactivating mutation（autosomal dominant） - 特徵： - Mild hypercalcemia（usually < 12） - PTH 正常 or 略高（不被 high Ca 正常抑制，因 CaSR 反應遲鈍） - Low urinary Ca/Cr clearance ratio < 0.01（關鍵 rule-in） - 家族史陽性 - 重要鑑別：跟 primary hyperparathyroidism（PHPT）區分 — PHPT urinary Ca clearance 正常或升高 - 治療：不需 parathyroidectomy（手術無效 + 不改善）；大部分 asymptomatic - 考試 pearl：CaSR mutation 雙方向病 — activating → hypocalcemia；inactivating → FHH hypercalcemia

2.2.7 2.7 Coupling of Cell Surface Receptors to Intracellular Signaling（GPCR + G protein + 二次信使）

2.2.7.1 📌 Section 開宗

這是內分泌藥理的核心章。GPCR 是人類基因組最大 receptor 家族（> 800 個 receptor），全身三分之一上市藥都是 GPCR target。內分泌學中 LH、FSH、TSH、ACTH、ADH、PTH、glucagon、β-adrenergic、α-adrenergic、GnRH、TRH、CRH、GHRH、somatostatin、dopamine D1/D2、CaSR 都是 GPCR。

核心 concept：

  • GPCR 本身不催化 — 透過 heterotrimeric G protein（αβγ trimer）轉譯 signal
  • Ligand binding → GPCR 構形改變 → Gα 交換 GDP → GTP → active Gα-GTP 離開 βγ → 作用於 effector
  • Gα 有內建 GTPase → 自動 GTP → GDP → signal 關閉（timer 角色）

2.2.7.2 2.7.1 Gα 四家族與 downstream（記這表）

Gα family Effector Second messenger 代表 GPCR
Gαs Adenylate cyclase (AC) ↑ cAMP ↑ → PKA TSH、LH、FSH、ACTH、ADH (V2)、PTH、glucagon、β1/β2-adrenergic、GHRH、CRH、dopamine D1、histamine H2
Gαi / Gαo AC ↓ cAMP ↓ Somatostatin、α2-adrenergic、dopamine D2、opioid、ACh (M2/M4)
Gαq / Gα11 PLCβ ↑ IP3 + DAG → Ca²⁺、PKC TRH、GnRH、ADH (V1)、α1-adrenergic、CaSR、ACh (M1/M3/M5)、histamine H1
Gα12/13 RhoGEF → RhoA GTPase 細胞骨架、收縮 S1P、thrombin、LPA

考試 pearl 1：ADH 有兩種 receptor！ - V2 (kidney) = Gαs → cAMP → aquaporin 插膜 → 水回收 - V1 (vascular) = Gαq → IP3/DAG → Ca²⁺ → 血管收縮 - 臨床：desmopressin (DDAVP) 是 V2-selective agonist（治 central DI）— 不會造成血管收縮

考試 pearl 2：ACh muscarinic receptors 五種，M1/M3/M5 Gαq；M2/M4 Gαi（口訣：奇數 q、偶數 i）

2.2.7.3 2.7.2 cAMP pathway downstream

Gαs → AC → cAMP → PKA

PKA 下游 effect：

  • 磷酸化 target protein 改其活性
  • CREB（cAMP response element-binding protein）磷酸化 → 核內 → CREB-CBP 複合物結合 CRE → 轉錄活化
  • 典型 CREB-controlled gene：POMC（ACTH precursor）、PEPCK、somatostatin

cAMP signal compartmentalization：

  • AKAP（A-kinase anchoring protein） 把 PKA 定位到 specific subcellular compartment → 同一細胞不同 Gαs agonist 產生不同 downstream outcome
  • 例：心肌細胞 β-adrenergic vs PGE1 都↑ cAMP，但調控不同 cardiac function

cAMP termination：

  • Phosphodiesterase (PDE) 把 cAMP 分解成 AMP → 11 個 PDE 家族（PDE1-11）
  • 臨床藥：
    • PDE5 inhibitor（sildenafil / tadalafil） → cGMP 累積 → 血管舒張 → 治 erectile dysfunction、PAH
    • Methylxanthine（caffeine、theophylline） → 廣效 PDE inhibitor → 支氣管舒張
    • PDE3 inhibitor（cilostazol） → 抗血小板 + 血管舒張

2.2.7.4 2.7.3 Gαq / PLC-IP3-DAG pathway

Gαq → PLCβ → PIP2 水解 → IP3 + DAG

  • IP3 → 結合 ER 上 IP3 receptor → ER 釋放 Ca²⁺ 到 cytosol → Ca²⁺-dependent signaling（calmodulin、CaMK、PKC、calcineurin）
  • DAG → 留在膜上 → 活化 PKC（protein kinase C） → 磷酸化 downstream

考試 pearl： - α1-adrenergic (vascular)：Gαq → IP3/DAG → Ca²⁺ → 血管收縮 - α2-adrenergic (presynaptic)：Gαi → 抑 cAMP → 抑 norepinephrine release - β1 (heart) / β2 (lung)：Gαs → cAMP ↑ → 心跳↑ / 支氣管舒張

2.2.7.5 2.7.4 GPCR desensitization（訊號關閉）

三階段：

  1. GRK（GPCR kinase）磷酸化 activated receptor → C-terminal phospho-Ser/Thr
  2. β-arrestin 結合磷酸化 receptor → uncouple G protein（快速 desensitization）
  3. Clathrin-mediated endocytosis → receptor internalization → 可 recycle 或 lysosome degrade

藥理 implication：

  • β-blocker 長期使用 → β-receptor up-regulation（因 signal 被阻）→ 突然停藥 rebound tachycardia / AF
  • α-adrenergic agonist nasal spray 濫用 → receptor desensitization → rebound congestion（rhinitis medicamentosa）
  • GnRH agonist continuous → GnRH receptor desensitization → 抑制 LH/FSH（治 prostate cancer）— 前面 Ch 1 提過

2.2.7.6 2.7.5 Toxin actions on G proteins（經典題）

Toxin 對象 Mechanism 臨床
Cholera toxin Gαs ADP-ribosylates Arg → constitutively active（無法水解 GTP） 小腸 Cl⁻ 分泌過度 → 霍亂腹瀉
Pertussis toxin Gαi ADP-ribosylates Cys → uncouple from receptor（無法 activate） 百日咳；實驗室用來識別 Gαi-coupled receptor

考試 pearl：Cholera 鎖定 Gαs 的 “on”；Pertussis 切斷 Gαi 的 “抑制” 而讓 Gαs 相對變強 — 兩者都造成 cAMP 過高。

2.2.7.7 📝 2.7 練習題（3 題）

Q1. 一位病人接受 desmopressin（DDAVP）治療 central DI。DDAVP 的 selectivity 基於什麼 molecular 原理？

  1. V1 receptor preferring
  2. V2 receptor preferring（Gαs → AC → cAMP → aquaporin 插膜）
  3. Oxytocin receptor antagonist
  4. Non-selective AVP agonist
  5. V1 receptor antagonist

Answer：(B)

詳解： - ADH (vasopressin) 有兩個主要 receptor：V1（vascular，Gαq） + V2（kidney，Gαs） - DDAVP (desmopressin) 是 V2-selective agonist → 只作用腎臟（aquaporin-2 insertion），不造成血管收縮 - 這個選擇性的臨床好處：central DI 病人長期用 DDAVP 不會引起 hypertension - 考試 pearl：V1 vs V2 pathway 的 G protein 不同 → 可設計 receptor subtype-selective agonist；這是藥理學的經典設計原則

Q2. 一位病人腹瀉嚴重，便檢出 Vibrio cholerae。霍亂 toxin 的分子機轉與治療原則？

  1. Toxin 阻 adenylate cyclase → 糞便 Cl⁻ secretion 減少
  2. Toxin ADP-ribosylates Gαs → constitutively active → cAMP 極高 → 腸道 Cl⁻/HCO3⁻ secretion → 水大量流失；治療重點是 ORS rehydration
  3. Toxin 作用 Gαq → Ca²⁺ 過高
  4. Toxin 作用 Gαi → 抑制分泌
  5. Toxin 作用 muscarinic receptor

Answer：(B)

詳解： - Cholera toxin ADP-ribosylates Arg on Gαs → Gαs 無法水解 GTP → 永久 active → AC 持續↑ → cAMP 極高 → CFTR 持續開 → Cl⁻/HCO3⁻ 大量 secretion → 水跟著 → 嚴重水瀉 - 治療：Oral rehydration solution (ORS) + 抗生素 - (A) 錯：反向機轉 - (C)(D)(E) 無關 - 考試 pearl：Cholera = Gαs constitutive; Pertussis = Gαi disabled — 兩者都造成 cAMP 高

Q3. 下列 GPCR-effector-second messenger 配對錯誤？

  1. TSH receptor → Gαs → cAMP
  2. α1-adrenergic → Gαq → IP3/DAG/Ca²⁺
  3. GnRH receptor → Gαi → cAMP 下降
  4. CaSR → Gαq → PLC → IP3
  5. Glucagon receptor → Gαs → cAMP

Answer：(C) — 錯

詳解： - GnRH receptor 是 Gαq-coupled（與 TRH 類似）→ PLC → IP3/DAG → Ca²⁺ → LH/FSH 釋放 - 其他 (A)(B)(D)(E) 都正確 - 考試 pearl：Hypothalamic releasing hormones（TRH、GnRH、CRH、GHRH）大多 Gαq（TRH、GnRH、CRH）；GHRH 是 Gαs example；somatostatin 是 Gαi（壓 GH + PRL + TSH）

2.2.8 2.8 Nuclear Hormone Receptors（核內受體總論）

2.2.8.1 📌 Section 開宗

Human genome 有 48 個 nuclear receptor（NR），是 ligand-activated transcription factor。內分泌學中的 NR 家族包含 steroid hormones（cortisol、aldosterone、testosterone、estrogen、progesterone）、thyroid hormone、vitamin D、retinoid、以及 “orphan” receptor（PPAR、LXR、FXR）。

核心特徵：

  • N-terminal domain (NTD / AF-1)：ligand-independent transactivation
  • DNA-binding domain (DBD)：zinc finger × 2，結合 HRE（hormone response element）
  • Hinge region
  • Ligand-binding domain (LBD / AF-2)：結合 hormone；同時是 coactivator/corepressor 對接點

2.2.8.2 2.8.1 Type I vs Type II NR（考試重點）

特徵 Type I（classical steroid） Type II（non-classical）
代表 GR、MR、AR、ER、PR TR、VDR、RAR、PPAR、LXR、FXR、RXR
無 ligand 時位置 細胞質，跟 HSP90 結合 已在核內 DNA 上
Dimer 形態 Homodimer RXR heterodimer
HRE 結構 Inverted repeat（palindrome） Direct repeat
無 ligand 時 activity Inactive Actively repressive（recruit corepressor）
Ligand 結合後 Translocate 進核 + 結合 HRE Coactivator swap corepressor out

關鍵 concept： - Type II NR 沒有 ligand 也在 DNA 上 + 主動 repress（典型 “constitutive repression”） — ligand 來才 “de-repress + activate” - Type II 這個性質是為什麼 RTHβ（THRB mutation） 病人有一些組織 dominant-negative effect（mutant TR 持續 repress gene）

2.2.8.3 2.8.2 HRE 舉例

NR HRE sequence motif Binding pattern
GRE（GR） AGAACA n₃ TGTTCT Inverted repeat，spacer 3 bp
ERE（ER） AGGTCA n₃ TGACCT Inverted repeat
TRE（TR-RXR） AGGTCA n₄ AGGTCA Direct repeat，spacer 4 bp（DR4）
VDRE（VDR-RXR） AGGTCA n₃ AGGTCA Direct repeat，spacer 3 bp（DR3）
RARE（RAR-RXR） AGGTCA n₅ AGGTCA Direct repeat，spacer 5 bp（DR5）
PPARE（PPAR-RXR） AGGTCA n₁ AGGTCA Direct repeat，spacer 1 bp（DR1）

DR spacer 數口訣（1-3-4-5）：PPAR=1、VDR=3、TR=4、RAR=5（好記的）

2.2.9 2.9 Receptor Regulation of Gene Transcription（核內受體如何 turn-on transcription）

2.2.9.1 📌 Section 開宗

Ligand 綁 NR 後如何產生 gene transcription？需三組 machinery配合：

  1. NR 本身構形改變（AF-2 helix 12 關上）
  2. Coregulator swap（corepressor out → coactivator in）
  3. Chromatin modification + general transcription machinery recruitment

2.2.9.2 2.9.1 Coactivator 家族

主要 coactivator：

  • SRC/p160 family（SRC-1、SRC-2、SRC-3）：最早發現的 NR coactivator
  • p300/CBP：有 HAT（histone acetyltransferase）活性 → acetylate H3K27ac → 開 chromatin
  • Mediator complex：橋接 NR 與 RNA Pol II
  • TRAP/DRIP complex

Coactivator 的 motif：LXXLL motif（leucine-rich）— 與 NR LBD AF-2 對接

2.2.9.3 2.9.2 Corepressor 家族

  • NCoR（nuclear receptor corepressor）
  • SMRT（silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor）
  • 招募 HDAC（histone deacetylase） → 關 chromatin → repression
  • CoRNR motif（L/IXXI/VI）— 與 NR LBD 對接

2.2.9.4 2.9.3 臨床應用 — SERM（Selective Estrogen Receptor Modulator）

Tamoxifen 機轉關鍵：

  • 綁 ER → 影響 helix 12 位置 → 組織特異性 coregulator 招募
  • 乳房組織：Tamoxifen-ER 複合物招募 corepressor 優勢 → antagonist（抑 breast cancer）
  • 子宮內膜 / 骨：Tamoxifen-ER 複合物招募 coactivator 優勢 → agonist（造成 endometrial hyperplasia + 骨保護）

同類 SERM：raloxifene（骨 agonist + 乳房 antagonist + 子宮內膜 neutral）、bazedoxifene

AR 的 SARM（selective androgen receptor modulator）：在研究中

2.2.10 2.10 Nongenomic Actions of Nuclear Receptor Ligands（非基因體作用）

2.2.10.1 📌 Section 開宗

Steroid / thyroid hormone 不只作用於核內；有些訊號毫秒到分鐘級 — 這時間尺度不可能是 transcription。機轉可能透過：

  • Membrane-bound NR variant（splice variant）
  • Membrane-bound novel receptor（如 GPR30 for estrogen、mPR for progesterone、TRα variant for thyroid hormone）
  • Direct interaction with membrane ion channels

2.2.10.2 2.10.1 代表例

  • Estrogen 瞬時 vasodilation（NO release） — 透過 GPR30 / membrane ER → Gαq-PLC → Ca²⁺ → eNOS
  • Cortisol 瞬時 immune suppression（minutes）— membrane GR
  • Thyroid hormone 瞬時 增加 cardiac contractility — membrane / mitochondrial TRα variant
  • Aldosterone 瞬時 Na transport — membrane MR → Na/H exchanger

臨床意義：某些藥的急性 effect（如 high-dose steroid pulse 的 immunosuppression 速效）部分來自 nongenomic action。

2.2.11 2.11 Diseases Caused by Mutations in Nuclear Hormone Receptors

2.2.11.1 📌 Section 開宗

NR 突變造成的疾病集合 — fellow 專科考必記的「receptor level 疾病」列表。

2.2.11.2 2.11.1 Nuclear Receptor Mutation 疾病清單

疾病 Receptor 基因 機轉 表現
Resistance to Thyroid Hormone（RTHβ，Refetoff） THRB mutation Dominant-negative（mutant TRβ 阻 WT TRβ） Inappropriate TSH（normal or 略高）+ high FT4；goiter；大多數 euthyroid-like（peripheral tissue 部分 hypothyroid），ADHD 小孩常
Androgen Insensitivity Syndrome (AIS, Testicular feminization) AR mutation Loss of function 46, XY 但女性外觀 + no uterus + testes in inguinal；血中 testosterone 高
Vitamin D-Dependent Rickets Type II (HVDRR) VDR mutation Loss of function 早發 rickets + alopecia；1,25-(OH)2-D3 高但 tissue 無反應
Pseudohypoaldosteronism Type I (PHA1) NR3C2 (MR) mutation or ENaC subunit Loss of function 嬰兒 salt wasting（hyponatremia + hyperkalemia + 高 aldosterone + 高 renin）
Familial Glucocorticoid Resistance (Chrousos) NR3C1 (GR) mutation Loss of function 高 cortisol + 高 ACTH 但無 Cushing 特徵；fatigue + hypertension（因 mineralocorticoid overflow） + hyperandrogenism（女性 hirsutism）
Isolated Glucocorticoid Deficiency (FGD) MC2R (ACTH receptor) mutation Loss of function（注意：此是 MC2R 非 GR） Adrenal 對 ACTH 無反應 → low cortisol + high ACTH；但 mineralocorticoid axis intact
Estrogen Resistance ER mutation（罕見） Loss of function Male case：tall stature（epiphysis 不閉合）+ osteoporosis + delayed bone age
PPARγ mutation（familial partial lipodystrophy type 3） PPARG mutation Dominant-negative 四肢脂肪↓ + 軀幹脂肪↑ + insulin resistance + 糖尿病 + 高 TG

2.2.11.3 2.11.2 MR / GR mutation 的辨識口訣

  • PHA1：MR loss → 鹽流失（嬰兒 salt wasting crisis）
  • Familial GR resistance：GR loss → pseudo-mineralocorticoid excess（cortisol 從 MR 溢出 → 高血壓、低血鉀）
  • Isolated GR deficiency 不存在（GR null 致命）；isolated ACTH unresponsiveness（MC2R mutation）= FGD 是 GR-adjacent 的臨床 mimic

2.2.11.4 📝 2.8-2.11 練習題（4 題合併）

Q1.（2.8）下列哪個 nuclear receptor 不需要 RXR heterodimer 才能 activate transcription？

  1. TR
  2. VDR
  3. RAR
  4. PPAR
  5. GR

Answer：(E) GR 以 homodimer 作用

詳解： - Type I（steroid: GR/MR/AR/ER/PR）→ homodimer - Type II（TR/VDR/RAR/PPAR/LXR/FXR）→ RXR heterodimer - 考試 pearl：RXR 是 “master heterodimerization partner”

Q2.（2.9）Tamoxifen 在乳房是 antagonist、在子宮是 agonist。最合理 molecular 解釋？

  1. Tamoxifen 在兩組織有不同代謝物
  2. 組織特異性 coactivator / corepressor 表達差異 + tamoxifen-ER 構形介於 agonist / antagonist 之間 → 不同組織拉不同 cofactor
  3. Tamoxifen 在乳房結合 ER、在子宮結合 PR
  4. Tamoxifen 只在乳房活化 ER
  5. Tamoxifen 是 full antagonist

Answer：(B)

詳解： - Tamoxifen-ER 複合物的 helix 12 位置介於 agonist / antagonist 之間 - 乳房細胞：corepressor 豐富 → tamoxifen-ER 主要招 corepressor → 抑制 ER signaling - 子宮 / 骨：coactivator 豐富 → tamoxifen-ER 主要招 coactivator → 活化 ER signaling - 臨床：tamoxifen 長期用有 endometrial cancer 風險（子宮 agonist effect）→ 近年改 aromatase inhibitor（絕對降 estrogen） - 考試 pearl：SERM 概念的 molecular basis 是 “tissue-specific cofactor recruitment”

Q3.（2.11）一位 16 歲 phenotypic female 被轉診因為 primary amenorrhea。physical exam：normal female external genitalia、breast development normal、axillary 和 pubic hair 缺乏、身高 172 cm、no uterus on US、inguinal testes found。karyotype 46, XY。最可能診斷？

  1. Swyer syndrome (46, XY gonadal dysgenesis)
  2. Turner syndrome
  3. Complete androgen insensitivity syndrome (AIS)
  4. 5α-reductase deficiency
  5. Congenital adrenal hyperplasia (CAH)

Answer：(C) Complete AIS

詳解： - 46, XY + 女性 phenotype + breast（因 testosterone → estrogen aromatization 仍作用）+ axillary/pubic hair 缺乏（androgen 對 hair follicle 無作用）+ no uterus（AMH 有功能）+ inguinal testes → complete AIS - 機轉：AR mutation → 全身 androgen receptor 無反應；testosterone 高但 tissue 無反應 - 治療：gonadectomy（testicular malignancy 風險 5%+）+ estrogen replacement + 心理諮詢 + vaginal dilator / surgery - (A) Swyer：no breast development（因 testosterone 也無） - (B) Turner 是 45, XO 女性 - (D) 5α-reductase deficiency 在青春期 “female → male” 轉變 - (E) CAH 有 virilization 問題 - 考試 pearl：AIS 三聯 — 46, XY + 女性外觀 + 無毛；這是 AR mutation 的經典表現

Q4.（2.11）一位 35 歲女性 T2DM + 脂肪分佈異常（四肢偏瘦、軀幹肥）、血中 insulin 高、TG > 500 mg/dL、acanthosis nigricans。最可能基因？

  1. LEP (leptin) deficiency
  2. MC4R mutation
  3. LMNA mutation（classical familial partial lipodystrophy type 2）
  4. PPARG mutation（familial partial lipodystrophy type 3）
  5. INSR mutation

Answer：(D) PPARG mutation

詳解： - Familial partial lipodystrophy type 3（FPLD3） 是 PPARG dominant-negative mutation - 表現：四肢脂肪退化、軀幹代償堆積、severe insulin resistance、dyslipidemia、早發 T2DM - 治療：Thiazolidinedione (pioglitazone) 某些 case 有效（PPARγ agonist，可部分 bypass receptor defect） - (C) LMNA mutation (laminin A/C) 是 FPLD type 2（Dunnigan type），另一類 lipodystrophy - 考試 pearl：PPARγ 在 adipocyte differentiation 核心 → mutation → 脂肪分佈異常 + insulin resistance

2.3 🎯 Self-test（20 題綜合複習 — 模擬專科考水準）

Q1. 下列何者不是 RTK？ (A) Insulin receptor (B) IGF-1 receptor (C) EGF receptor (D) GH receptor (E) FGF receptor

Answer：(D) GH 是 cytokine receptor

Q2. GPCR 訊號 Gαq 的 main downstream？ (A) cAMP↑ (B) cAMP↓ (C) IP3 + DAG → Ca²⁺ / PKC (D) cGMP↑ (E) Rho GTPase

Answer：(C)

Q3. DDAVP 治療 central DI 的 selectivity 基礎？ (A) V1 selective (B) V2 selective (Gαs → cAMP → aquaporin) (C) Non-selective (D) V1 antagonist (E) Oxytocin receptor

Answer：(B)

Q4. Cholera toxin 機轉？ (A) ADP-ribosylates Gαs 使 constitutively active → cAMP↑↑ (B) ADP-ribosylates Gαi (C) 阻 PKA (D) 活化 PDE (E) 阻 AC

Answer：(A)

Q5. Pertussis toxin 機轉？ (A) 活化 Gαs (B) ADP-ribosylates Gαi → uncouple from receptor (C) 阻 PKA (D) 活化 PDE (E) 阻 PLC

Answer：(B)

Q6. Familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) 的基因？ (A) PTH gene (B) CaSR (inactivating mutation) (C) MEN1 (D) CaSR activating (E) NR3C1

Answer：(B)

Q7. 哪個 NR 不需要 RXR？ (A) TR (B) VDR (C) RAR (D) PPAR (E) MR

Answer：(E) MR 是 type I steroid, homodimer

Q8. Insulin receptor 的 “negative cooperativity” 代表？ (A) 第一個 insulin binding 使第二個 more likely (B) 第一個 insulin binding 使第二個 affinity 降低 (C) 2 insulin per receptor (D) Insulin 無法 dissociate (E) Receptor 恆 dimerize

Answer：(B)

Q9. “Selective insulin resistance” 在 T2DM 中的機轉？ (A) Insulin receptor 完全不表達 (B) PI3K-AKT 選擇性受損，Ras-MAPK 相對保留 → 糖代謝壞但 vascular proliferation 仍發生 (C) GLUT4 gene mutation (D) PTP1B 活性下降 (E) Insulin 抗體

Answer：(B)

Q10. GH receptor signaling 主路徑？ (A) cAMP → PKA (B) IP3/DAG → Ca²⁺ (C) JAK2 → STAT5 → IGF-1 transcription (D) Ras-MAPK only (E) PI3K-AKT only

Answer：(C)

Q11. Tamoxifen 在子宮是 agonist 的風險？ (A) 降乳癌復發 (B) Endometrial hyperplasia / endometrial cancer (C) 骨鬆 (D) 糖尿病 (E) Hyperlipidemia

Answer：(B)

Q12. PDE5 inhibitor（sildenafil）如何發揮作用？ (A) 阻 cAMP 分解 (B) 阻 cGMP 分解 → NO signaling 加強 → 血管舒張 (C) 活化 PKA (D) 阻 AC (E) 活化 PLC

Answer：(B)

Q13. ACh muscarinic receptors 的 G protein 對應口訣？ (A) 全部 Gαi (B) M1/M3/M5 Gαq；M2/M4 Gαi (C) 全部 Gαs (D) 全部 Gαq (E) 全部 Gαo

Answer：(B)

Q14. Complete androgen insensitivity syndrome (AIS) 最特徵？ (A) 46 XX + virilization (B) 46 XY + 女性外觀 + no uterus + inguinal testes + 無毛 (C) 46 XY + micropenis (D) 45 XO (E) Hypoglycemia

Answer：(B)

Q15. Familial glucocorticoid resistance (Chrousos syndrome) 的 lab pattern？ (A) Low cortisol + low ACTH (B) High cortisol + high ACTH 但無 Cushing phenotype (C) Low cortisol + high ACTH (D) High cortisol + low ACTH (Cushing) (E) Low aldosterone

Answer：(B)

Q16. Pseudohypoaldosteronism type 1 (PHA1) 的 lab pattern？ (A) Low Na + high K + low renin + low aldosterone (B) Low Na + high K + high renin + high aldosterone（salt wasting with elevated aldosterone — 但 tissue resistance） (C) High Na + low K (D) Hypokalemic metabolic alkalosis (E) Normokalemia

Answer：(B)

Q17. RTHβ（Resistance to Thyroid Hormone）的 molecular mechanism？ (A) THRA mutation (B) TRH receptor mutation (C) THRB mutation with dominant-negative effect (D) Monocarboxylate transporter 8 mutation (E) Thyroid hormone binding protein mutation

Answer：(C)

Q18. Vitamin D-dependent rickets type II (HVDRR) 的特殊 feature？ (A) Hypophosphatemia alone (B) Rickets + alopecia (C) Hypocalcemic seizure only (D) Osteopetrosis (E) Tall stature

Answer：(B) 脫髮是 VDR mutation 特有

Q19. Isolated glucocorticoid deficiency (FGD) 的 receptor 基因？ (A) NR3C1 (GR) (B) MC2R (ACTH receptor) (C) NR3C2 (MR) (D) CYP11B1 (E) StAR

Answer：(B) ACTH 受體功能缺失 — 非 GR

Q20. Nuclear receptor 的 DNA binding domain 結構特徵？ (A) Leucine zipper (B) Helix-loop-helix (C) Two zinc fingers (C4-type) (D) β-sheet (E) Coiled-coil

Answer：(C)

2.4 🔗 延伸閱讀

  • Williams Textbook of Endocrinology, 15th ed., Ch 2 原文（p. 13-44）
  • Rosen ED. Nuclear receptors. In: Melmed S, ed. Williams 15e.
  • Hammes SR, Levin ER. Minireview: recent advances in extranuclear steroid receptor actions. Endocrinology. 2011;152:4489-4495.
  • Chawla A et al. Nuclear receptors and lipid physiology. Science. 2001;294:1866-1870.

2.5 🎯 Self-test 補完 5 題（Q21-25，整合機轉題）

前面 20 題以「單點受體分類」為主；以下 5 題拉到「跨 pathway / 病人情境 / pharmacology design」整合層級，模擬 fellow 國考最後 5 題的整合題型。

Q21. 一位 45 歲男性甲狀腺機能亢進病人接受 propranolol 控制症狀。他同時患有第 2 型糖尿病使用 metformin。propranolol 在他身上最需要警覺的 receptor-level 機轉？

  1. β1-adrenergic receptor 阻斷使心臟收縮力下降
  2. β2-adrenergic receptor 阻斷使肝醣分解 + 胰高血糖素 counter-regulation 受損 → 低血糖風險增加且症狀（顫抖、心悸）被遮蔽
  3. α1-adrenergic receptor 阻斷使血壓下降
  4. Muscarinic receptor 反向活化
  5. GPCR desensitization 加速

Answer：(B)

詳解： - β-adrenergic receptor 都是 Gαs → AC → cAMP → PKA；但組織分佈不同：β1 在心、β2 在肝/支氣管/血管/胰島 - 肝臟 β2-adrenergic 活化 → glycogenolysis + gluconeogenesis；胰島 α-cell β2 活化 → glucagon 分泌（counter-regulation 第二線） - 非選擇性 β-blocker（propranolol）阻 β1+β2 → 低血糖 counter-regulation 兩條路都打死 + 交感神經症狀（心悸、顫抖、發汗）被遮蔽 → 病人發生 hypoglycemia unawareness - 臨床對策：糖尿病 + 需 β-blocker 時，優先選 cardioselective β1-blocker（metoprolol、bisoprolol）；甲亢 + DM 病人 propranolol 短期可、長期應換 methimazole 控制甲亢 root cause - 考試 pearl：「同 receptor family、不同 subtype、不同組織分佈」→ subtype-selective drug design 的價值；DDAVP（V2 vs V1）、metoprolol（β1 vs β2）、cinacalcet（CaSR allosteric）都是同一邏輯

Q22. 一位 28 歲女性無月經 + 不孕症，腦下垂體 MRI 發現 3 mm pituitary microadenoma，PRL 180 ng/mL（正常 < 25）。她開始服用 cabergoline（dopamine D2 agonist）後 PRL 降至 18，月經恢復。Cabergoline 抑制 PRL 分泌的完整 receptor pathway？

  1. D2 → Gαs → cAMP↑ → PRL secretion ↑
  2. D2 → Gαi → AC↓ → cAMP↓ → PKA↓ → lactotroph PRL 分泌↓ + 細胞增殖↓
  3. D1 → Gαs → cAMP↑ → PRL ↓
  4. D2 → Gαq → IP3/DAG → Ca²⁺↑ → PRL ↓
  5. D2 → JAK-STAT → PRL transcription↓

Answer：(B)

詳解： - Lactotroph 上的 D2 receptor 是 Gαi-coupled（dopamine 是 hypothalamic prolactin-inhibitory factor 的本體） - D2 活化 → AC 抑制 → cAMP 下降 → PKA 下降 → PRL 分泌下降 + 同時抑制 lactotroph 增殖（cabergoline 可縮小 prolactinoma 體積，不只控制 PRL） - 這是內分泌學中極少數「D2 agonist 拿來治瘤」的場景——其他 anterior pituitary tumor 多需手術 - (A) 反向；(C) D1 在 lactotroph 不主要；(D) D2 不是 Gαq；(E) JAK-STAT 是 PRL receptor 下游（PRL 作用 target tissue 的方式），不是 lactotroph 自身分泌調控 - 考試 pearl：「somatostatin（SSTR2）、α2-adrenergic、D2-dopamine、opioid (μ/δ/κ)、ACh M2/M4」全部 Gαi → cAMP↓；它們都是「踩煞車」的內分泌信號

Q23. 一位 48 歲女性乳癌術後，ER+/PR+/HER2-，使用 tamoxifen 5 年完成。她近期主訴 熱潮紅、骨密度下降、輕微 endometrial thickening 8 mm。下列 SERM / endocrine therapy 替代決策，分子上最合理？

  1. 改用 raloxifene（仍是 SERM，骨保護 + 乳房 antagonist）
  2. 改用 aromatase inhibitor（letrozole / anastrozole）— 直接降低 estrogen 合成、子宮 agonist 風險消失，但需配 bisphosphonate / denosumab 抗骨鬆
  3. 加用 fulvestrant（pure ER antagonist）
  4. 停藥觀察
  5. 改用 bicalutamide

Answer：(B)

詳解： - Tamoxifen 在子宮是 partial agonist（coactivator-rich tissue）→ 長期使用 endometrial hyperplasia / endometrial cancer 風險（RR ~2-3 倍） - Aromatase inhibitor（AI）機轉完全不同：不是 receptor modulator 而是抑制 androgen → estrogen 的合成（aromatase = CYP19A1）→ 全身 estrogen 直接降到極低 - AI 沒有「子宮 agonist」問題，但會加速 postmenopausal osteoporosis（estrogen 完全消失） → 必須配 bisphosphonate / denosumab + 補鈣 + Vit D + DEXA q2y - (A) Raloxifene 適合骨鬆預防而非乳癌延長治療；(C) Fulvestrant 是 metastatic disease 用不在此情境；(D) 5 年 ER+ 乳癌 extended endocrine therapy（5-10 年）已成標準 - 考試 pearl：tamoxifen vs AI 不是「同類藥強度差異」、是完全不同 molecular target（receptor modulator vs synthesis inhibitor）；side effect profile 也截然不同（tamoxifen 子宮 / VTE 風險高、AI 骨鬆 / 關節痛 / 心血管事件多）

Q24. 一位 35 歲男性因黑色素瘤接受 interferon-α (IFN-α) 治療，3 個月後出現 TSH 0.05、FT4 2.8（hyperthyroidism phase），6 個月後轉為 TSH 18、FT4 0.6（hypothyroidism phase）。從signaling pathway 角度，IFN-α 誘發甲狀腺炎的最合理 molecular pathway？

  1. IFN-α 直接結合甲狀腺 TSH receptor
  2. IFN-α 結合 type I IFN receptor（cytokine receptor）→ JAK1/TYK2 → STAT1/2 → nuclear → 上調 MHC class I + 促 Th1 / autoimmune cascade → 甲狀腺自體免疫攻擊
  3. IFN-α → Gαs → cAMP → 甲狀腺刺激
  4. IFN-α → 直接 TPO 抑制
  5. IFN-α → nuclear receptor PPARγ activation

Answer：(B)

詳解： - Type I IFN receptor（IFNAR1/IFNAR2）是 cytokine receptor family → JAK1 + TYK2（不是 JAK2）→ STAT1/STAT2 heterodimer + IRF9 → ISGF3 complex → 進核結合 ISRE → 上千個 IFN-stimulated genes（ISGs） - 其中 MHC class I 上調 + Th1 polarization → 在帶有 thyroid autoantibody 體質的病人 誘發 destructive thyroiditis（先 hyper, 後 hypo, 部分恢復） - 臨床照護：IFN 治療前 baseline TFT + TPO-Ab；治療中 q3m TFT；hypothyroid phase 多數需長期 levothyroxine - 同樣機轉：ICI（PD-1/PD-L1 inhibitor）誘發 thyroiditis（pembrolizumab、nivolumab）— 也是免疫 cascade，但不是 JAK-STAT 而是 T-cell unbraking - 考試 pearl：cytokine receptor → JAK-STAT 是「免疫 + 內分泌交界」的核心架構；GH（JAK2-STAT5）、PRL（JAK2-STAT5）、leptin（JAK2-STAT3）、IFN-α（JAK1/TYK2-STAT1/2）、IFN-γ（JAK1/JAK2-STAT1）；JAK inhibitor（tofacitinib、ruxolitinib、baricitinib）治 RA、PV、AD 就在這條路

Q25. 一位 6 歲男孩 rickets + alopecia totalis，血鈣 7.8 mg/dL、phosphate 2.5、PTH 320 pg/mL（高）、25-OH-Vit D 32 ng/mL（正常）、1,25-(OH)2-Vit D 220 pg/mL（極高）。給予高劑量 calcitriol 1 μg/day 治療 3 個月，鈣與骨變化不顯著。診斷與下一步治療？

  1. Vitamin D deficiency rickets — 加大 ergocalciferol 劑量
  2. X-linked hypophosphatemia — 加 phosphate + calcitriol
  3. Hereditary vitamin D-resistant rickets type II（HVDRR，VDR mutation）— 改用高劑量 IV calcium + 高劑量 oral calcium 長期維持，bypass VDR
  4. Pseudohypoparathyroidism — 加用 thiazide
  5. Hypophosphatasia — alkaline phosphatase 補充

Answer：(C)

詳解： - 「rickets + alopecia totalis + 高 1,25-(OH)2-D + 高 PTH + low Ca」三聯 = HVDRR（Hereditary Vitamin D-Resistant Rickets） - 機轉：VDR mutation → loss of function → tissue 對 1,25-(OH)2-D 無反應（雖然合成增加 → 血中濃度高但組織不買單） - alopecia 是 VDR-specific feature（hair follicle keratinocyte 需要 VDR 進行毛囊週期），這是 25-OH-Vit D deficiency / 1α-hydroxylase deficiency 都沒有的特徵 - 治療：calcitriol 增加再多劑量都沒用（receptor 壞了）→ bypass VDR：高劑量 oral / IV calcium 直接拉血鈣 + phosphate；部分 case 隨年齡 receptor 部分恢復可換低 dose 維持 - (A) 25-OH-Vit D 正常排除 deficiency；(B) X-linked hypophosphatemia 沒有 alopecia + PTH 不會這麼高；(D) PHP 有 hypocalcemia + 高 PTH 但 1,25-(OH)2-D 低（不會這麼高）+ 沒有 alopecia；(E) Hypophosphatasia ALP 低（題目沒提示） - 考試 pearl：「nuclear receptor mutation」5 大代表病 — RTHβ（TR）、AIS（AR）、HVDRR（VDR）、PHA1（MR）、Chrousos（GR）；ER mutation 罕見但男性 case 有 tall stature + 骨鬆；PPARγ mutation = FPLD3（脂肪分佈 + insulin resistance）

2.6 🎯 隨堂 7 Cases 整合表

把章內 receptor / signaling 概念對位真實 fellow 病人；每個 case 都涵蓋一個 pathway 主題。

# 患者 重點線索 診斷 機轉重點 治療轉折
1 30 歲男性家族性高血鈣 + Ca 11.2 + PTH 75 + urinary Ca/Cr clearance ratio < 0.01 24h 尿鈣比率超低 + 家族史 FHH（CaSR inactivating mutation） CaSR = GPCR family C，Gαq 路徑；inactivating → parathyroid 對高 Ca 反應遲鈍 不需 parathyroidectomy；確認家族 cascade screen；多數 asymptomatic
2 50 歲女性嚴重 watery diarrhea 後 Vibrio cholerae 陽性 大量水瀉 + ORS 救治 Cholera toxin 中毒 ADP-ribosylates Gαs Arg → Gαs constitutively active → cAMP↑↑ → CFTR 持續開 → Cl⁻/HCO3⁻ 大量 secretion ORS 為核心；抗生素縮短病程；toxin 不需特異 antidote
3 55 歲男性 BPH + central DI 同時存在 多尿 + 夜尿 + 排尿困難 Central DI + BPH（兩個獨立疾病） DDAVP 是 V2-selective（Gαs/cAMP/aquaporin），不會讓 BPH 更糟因為 V1（Gαq）vasoconstriction 不被誘發 DDAVP 治 DI 安全；α1-blocker（doxazosin）治 BPH（α1 = Gαq 路徑）
4 45 歲男性 T2DM HbA1c 9.5 + 心肌梗塞病史 糖控差 + 心血管事件多 Selective insulin resistance（T2DM） PI3K-AKT pathway 受損（GLUT4 不上膜 → glucose uptake 差）但 Ras-MAPK 相對保留（vascular smooth muscle proliferation 不受限） 不只控糖、必須 statin + ACEI/ARB + 抗血小板（vascular pathway 還在跑）；GLP1-RA / SGLT2i 有獨立 CV benefit
5 16 歲 phenotypic female + primary amenorrhea + inguinal testes + 46 XY + 無毛 三聯：46 XY + 女性外觀 + 無毛 Complete AIS（AR mutation） AR LBD mutation → 全身 androgen receptor 無反應；testosterone 高但 tissue 不買單；breast 因 testosterone → estrogen aromatization 仍發育 Gonadectomy（malignancy 5%+）+ estrogen replacement + 心理諮詢 + vaginal dilator
6 48 歲女性 ER+ 乳癌使用 tamoxifen 4 年 + 子宮內膜 12 mm endometrial thickening 風險 Tamoxifen 子宮 agonist effect Tamoxifen-ER 複合物 helix 12 介於 agonist/antagonist；子宮 coactivator 豐富 → 偏 agonist；乳房 corepressor 豐富 → 偏 antagonist TVS + endometrial biopsy；考慮改 aromatase inhibitor（直接抑 estrogen 合成、無子宮 agonist 問題）；配 bisphosphonate 抗骨鬆
7 6 歲男孩 rickets + alopecia totalis + 1,25-(OH)2-D 220 pg/mL（極高）+ PTH 320 「rickets + alopecia + 高 1,25-D」三聯 HVDRR（VDR mutation type II） VDR loss of function → tissue 對 calcitriol 不反應；alopecia 是 hair follicle keratinocyte 需要 VDR 的 specific 證據；1,25-D 合成代償↑ calcitriol 加再多無效 → bypass VDR：高 dose oral / IV calcium；部分 case 隨年齡 receptor 部分恢復

2.7 🌟 8 Pearls（考試陷阱與分子內分泌精選）

  1. 「GPCR Gα 家族 = 一表記終生」——Gαs（cAMP↑）、Gαi（cAMP↓）、Gαq（IP3/DAG/Ca²⁺）、Gα12/13（Rho）；ADH V2 = Gαs / V1 = Gαq；ACh muscarinic 奇 q 偶 i（M1/3/5 Gαq、M2/4 Gαi）；hypothalamic releasing hormones 多 Gαq（TRH、GnRH、CRH），但 GHRH = Gαs、somatostatin = Gαi——這幾個是國考最常考的「同 GPCR family 內 subtype 差異」題。

  2. 「RTK 三條下游記成 Insulin 對位」——Insulin metabolic（GLUT4）走 PI3K-AKT-AS160、Insulin mitogenic 走 Ras-MAPK-ERK、PLCγ-IP3/DAG 是 Ca²⁺ 訊號；T2DM「selective insulin resistance」= PI3K 死掉、MAPK 還在跑 → 解釋為何糖控不好還有 atherosclerosis 進展，這是 fellow 必背的「分子併發症」邏輯。

  3. 「cytokine receptor family 一定走 JAK-STAT」——GH/PRL/leptin（JAK2-STAT5/3）、erythropoietin（JAK2）、interferon（JAK1/TYK2-STAT1/2）、IL-6（JAK1/JAK2-STAT3）；SOCS-3 是 negative feedback；JAK inhibitor 全家（tofacitinib、ruxolitinib、baricitinib、upadacitinib）就在這條路；GH receptor 本身沒有 intrinsic kinase（這是 Williams 國考最愛的陷阱題——「GH receptor 是 RTK」→ 錯）。

  4. 「Type I vs Type II nuclear receptor 看 RXR」——Type I（GR/MR/AR/ER/PR steroid）= homodimer + 細胞質 HSP90 等待 + 來 ligand 才進核；Type II（TR/VDR/RAR/PPAR/LXR/FXR）= RXR heterodimer + 已在核 DNA 上 + 預設 corepressor active repression + 來 ligand 才 de-repress；考試 pearl：「需要 RXR 嗎？」答 GR/MR/AR/ER/PR 不需，其餘需要。

  5. 「DR spacer 1-3-4-5 口訣」——PPAR=DR1、VDR=DR3、TR=DR4、RAR=DR5；這 4 個是 RXR heterodimer 的 HRE 結構特徵；國考偶爾會考「DR3 是哪個 NR 的 HRE」。

  6. 「SERM = tissue-specific cofactor recruitment」——Tamoxifen-ER 構形介於 agonist/antagonist；乳房 corepressor 多 → antagonist；子宮 + 骨 coactivator 多 → agonist；這解釋 tamoxifen「乳癌好、子宮癌風險、骨保護」三重作用；raloxifene 在子宮 neutral（更安全）；同邏輯 SARM、SERM-PR 都在研究。

  7. 「Cholera vs Pertussis 都讓 cAMP 高、機轉相反」——Cholera 鎖 Gαs constitutively active（GTP 無法水解）→ cAMP 直線上；Pertussis uncouple Gαi from receptor（無法 inhibit AC）→ cAMP 解除壓制 → 也升高；考試 pearl：兩者都造成「cAMP 過高 + 嚴重水瀉 / 呼吸道分泌」；ADP-ribosylation 都用 NAD+ 為 substrate。

  8. 「Nuclear receptor mutation 5 大病一表收尾」——RTHβ（THRB → high FT4 + inappropriate TSH + ADHD 小孩）、AIS（AR → 46 XY 女性外觀 + 無毛）、HVDRR（VDR → rickets + alopecia + 高 1,25-D）、PHA1（NR3C2 MR or ENaC → 嬰兒 salt wasting）、Chrousos（NR3C1 GR → 高 cortisol + 高 ACTH 無 Cushing phenotype + 高血壓 + 多毛）；FGD（MC2R）不是 NR mutation（是 GPCR mutation）但臨床被歸這組——這是經典陷阱。

2.8 🔗 Cross-ref to Other Chapters

連到的章節 對位的內容
Ch 1（Hormones, Receptors, and Cellular Communication） Receptor 家族總覽 + hormone classification 基礎；Ch 1 是入門、Ch 2 是分子深化；建議連讀
Ch 4（Endocrine Genetics & Genomics） NR mutation（RTHβ、AIS、HVDRR、PHA1、Chrousos、FPLD3）對位的 inheritance pattern + counseling；MC2R / MC4R / KCNJ11 等 GPCR/channel mutation 同樣邏輯
Ch 8（Anterior Pituitary）/ Ch 9（Posterior Pituitary） GH/PRL/TSH/ACTH/FSH/LH 各自 receptor 家族對應（GH = cytokine R、TSH/LH/FSH/ACTH = GPCR Gαs、PRL = cytokine R）；ADH V1 vs V2 / oxytocin = GPCR；DDAVP V2 selectivity 邏輯
Ch 10（Thyroid） RTHβ（THRB mutation, dominant-negative）+ TR-RXR heterodimer + DR4 HRE + corepressor SMRT/NCoR；TSH receptor activating mutation = familial hyperthyroidism
Ch 14（Adrenal Cortex） GR / MR mutation pattern：Chrousos（GR loss）vs PHA1（MR/ENaC loss）；CAH 對位 steroid synthesis 而非 receptor；FGD（MC2R）= ACTH 受體 GPCR mutation
Ch 15（Cushing’s syndrome） Cortisol 過量的 receptor-level 對應；familial GR resistance 的「高 cortisol 但沒有 Cushing phenotype」陷阱題
Ch 19（Endocrine Changes in Pregnancy） hCG 與 LH receptor 共用（GPCR Gαs）；prolactinoma（D2 agonist cabergoline 治療）對位本章 D2-Gαi 機轉
Ch 21（Disorders of Sex Development） AIS（AR mutation）= NR mutation 經典；5α-reductase deficiency 對位 testosterone → DHT 合成；考試 pearl：AIS（receptor 壞）vs 5α-reductase（合成酶壞）兩者鑑別
Ch 27（Mineral Metabolism）/ Ch 28（Endocrine Functions of Bone） CaSR（GPCR family C）+ FHH / ADH（autosomal dominant hypocalcemia）/ cinacalcet allosteric 機轉；PTH receptor（GPCR Gαs）+ pseudohypoparathyroidism（Gαs imprinting）
Ch 30（Rickets/Osteomalacia） HVDRR（VDR mutation type II + alopecia）= 本章 NR mutation 對位的骨疾病；Vit D 各層級疾病鑑別表
Ch 33-34（T2DM Insulin Resistance / Therapeutics） Selective insulin resistance（PI3K vs MAPK 不對稱）= 本章 RTK pathway 對位 vascular complication；TZD = PPARγ NR agonist 機轉
Ch 37（Monogenic Diabetes） KCNJ11/ABCC8 = K-ATP channel 突變（receptor-adjacent ion channel）；high-dose SU 反轉是「同一分子靶」的反向案例；HNF1A/HNF4A = transcription factor 家族
Ch 41（Endocrine Hypertension） Cinacalcet（CaSR allosteric）+ aldosterone receptor (MR) antagonist（spironolactone、eplerenone）= NR antagonist 對位 PHA1 的反向藥理

2.9 📌 必背數字總表（章末整理 ~50 條）

國考 / fellow 考試前一週 reading list — 全章必背 receptor family + Gα subtype + pathway + mutation 對應一次到位。

2.9.1 GPCR Gα 四家族與代表 hormone

Gα 家族 Effector Second messenger 代表內分泌 hormone / receptor
Gαs AC ↑ cAMP ↑ → PKA TSH、LH、FSH、ACTH、ADH (V2)、PTH、glucagon、β1/β2-adrenergic、GHRH、CRH、dopamine D1、histamine H2
Gαi / Gαo AC ↓ cAMP ↓ somatostatin (SSTR2)、α2-adrenergic、dopamine D2、opioid (μ/δ/κ)、ACh M2/M4、CB1 cannabinoid
Gαq / Gα11 PLCβ ↑ IP3 + DAG → Ca²⁺、PKC TRH、GnRH、ADH (V1)、α1-adrenergic、CaSR、ACh M1/M3/M5、histamine H1、AT1 angiotensin
Gα12/13 RhoGEF → RhoA 細胞骨架重整 S1P、thrombin、LPA

2.9.2 Receptor family 結構特徵與代表 hormone

Receptor family 結構特徵 主下游 pathway 代表 hormone
GPCR 7-TM α-helix、heterotrimeric G protein 偶合 Gαs/i/q/12-13 → cAMP / IP3-DAG / Rho TSH、LH、FSH、ACTH、ADH、PTH、glucagon、所有 adrenergic、所有 muscarinic、CaSR、GHRH、CRH、TRH、GnRH、somatostatin、dopamine
RTK 單 TM + 胞內 TK domain；某些 dimer/heterotetramer Ras-MAPK、PI3K-AKT、PLCγ-IP3/DAG insulin、IGF-1、EGF、FGF、VEGF、PDGF、HGF、c-KIT
Cytokine R 單 TM + 無 intrinsic kinase + JAK associated JAK-STAT GH、PRL、leptin、erythropoietin、G-CSF、IFN-α/β/γ、IL-6、IL-2
STK 單 TM + 胞內 Ser/Thr kinase domain；Type I + Type II 聯合 Smad（R-Smad + Co-Smad 4 → 核） TGF-β、BMP-2/7、activin、inhibin、Müllerian inhibiting substance (AMH)
Ligand-gated ion channel 多 TM forming pore；本身就是 channel 毫秒級 membrane potential 改變 nicotinic ACh、GABA-A、glutamate (NMDA/AMPA)（多數非內分泌）
Nuclear receptor NTD + DBD（zinc finger × 2） + hinge + LBD HRE binding → coactivator/corepressor swap → transcription steroids（GR/MR/AR/ER/PR）、TR、VDR、RAR/RXR、PPAR α/β/γ、LXR、FXR、orphan

2.9.3 RTK 三條下游與 insulin 對位

Pathway 主要 effector 生物功能 insulin 對應
Ras-MAPK (ERK) GRB2-SOS-Ras-Raf-MEK-ERK Mitogenesis、proliferation、differentiation Insulin mitogenic effect（vascular smooth muscle proliferation）
T2DM 中相對保留 → atherosclerosis 持續
PI3K-AKT PI3K-PDK1-AKT → AS160 / FOXO / mTOR / GSK-3 Metabolic action、survival、protein synthesis Insulin metabolic effect（GLUT4 上膜 → glucose uptake、glycogen synthesis、lipogenesis）
T2DM 中選擇性受損 → 高血糖
PLCγ-IP3/DAG IP3 → ER Ca²⁺；DAG → PKC Ca²⁺-dependent signaling insulin 次要路徑

2.9.4 JAK-STAT 對位（cytokine receptor）

Hormone / cytokine JAK STAT 代表下游 / 臨床
GH JAK2 STAT5 IGF-1 transcription；GHR dimer trans-phosphorylation；SOCS-3 negative feedback
PRL JAK2 STAT5 milk protein / lactogenesis；高 PRL 抑 GnRH → hypogonadism
Leptin JAK2 STAT3 POMC neuron 啟動 → 抑食慾；leptin resistance 是肥胖核心機轉
Erythropoietin JAK2 STAT5 RBC erythropoiesis；JAK2 V617F 突變 = polycythemia vera (PV)
IFN-α / IFN-β JAK1 + TYK2 STAT1 + STAT2 (+ IRF9 = ISGF3) antiviral、antitumor；誘發 destructive thyroiditis（cytokine 風暴 + autoimmune cascade）
IFN-γ JAK1 + JAK2 STAT1 homodimer macrophage activation、Th1 polarization
IL-6 JAK1 (主) / JAK2 / TYK2 STAT3 急性發炎反應、CRP 誘導；tocilizumab 阻 IL-6R

2.9.5 Nuclear receptor 分類（Type I vs Type II）

特徵 Type I（classical steroid） Type II（non-classical）
代表 GR、MR、AR、ER、PR TR、VDR、RAR、PPAR α/β/γ、LXR、FXR、RXR
無 ligand 位置 細胞質 + HSP90 已在核 DNA 上
Dimer 形態 Homodimer RXR heterodimer
HRE 結構 Inverted repeat（palindrome） Direct repeat（DR）
無 ligand 時 activity Inactive Actively repressive（recruit corepressor NCoR/SMRT + HDAC）
Ligand 結合後 Translocate 進核 + 結合 HRE Coactivator（SRC/p300/CBP + HAT）swap corepressor 出局

2.9.6 DR spacer 口訣 1-3-4-5

Nuclear receptor HRE motif Spacer (bp)
PPAR-RXR AGGTCA n₁ AGGTCA DR1
VDR-RXR AGGTCA n₃ AGGTCA DR3
TR-RXR AGGTCA n₄ AGGTCA DR4
RAR-RXR AGGTCA n₅ AGGTCA DR5
GRE / ERE / PRE / ARE / MRE AGAACA / AGGTCA + inverted repeat spacer 3 bp（IR3）

2.9.7 Receptor mutation 疾病對照（國考必背）

疾病 突變基因 Receptor family 機轉 關鍵特徵
RTHβ（Refetoff） THRB NR Type II Dominant-negative Inappropriate TSH（normal/略高）+ high FT4 + 部分 hypothyroid 表徵 + ADHD 小孩
Complete AIS AR NR Type I Loss of function 46, XY + 女性外觀 + no uterus + inguinal testes + 無腋毛 / 陰毛
HVDRR (Vit D-Resistant Rickets II) VDR NR Type II Loss of function Rickets + alopecia totalis + 1,25-(OH)2-D 極高 + 高 PTH
PHA1 NR3C2 (MR) 或 ENaC subunit NR Type I（或 channel） Loss of function 嬰兒 salt wasting：low Na + high K + 高 aldosterone + 高 renin（tissue resistance）
Chrousos（Familial GR resistance） NR3C1 (GR) NR Type I Loss of function 高 cortisol + 高 ACTH 無 Cushing 表徵 + 高血壓（mineralocorticoid spillover）+ 女性多毛（adrenal androgen 過高）
FGD（Isolated Glucocorticoid Deficiency） MC2R（ACTH 受體） GPCR（非 NR） Loss of function Adrenal 對 ACTH 無反應 → low cortisol + high ACTH；mineralocorticoid axis intact
Estrogen resistance（罕） ER NR Type I Loss of function Male case：tall stature（epiphysis 不閉合）+ 骨鬆 + delayed bone age
FPLD3（Familial Partial Lipodystrophy 3） PPARG NR Type II Dominant-negative 四肢脂肪↓ + 軀幹脂肪↑ + insulin resistance + T2DM + TG > 500
FHH（Familial Hypocalciuric Hypercalcemia） CaSR（inactivating） GPCR family C Loss of function 輕度 hypercalcemia + PTH 略高 + urinary Ca/Cr clearance ratio < 0.01 + 家族史
ADH (Autosomal Dominant Hypocalcemia) CaSR（activating） GPCR family C Gain of function 低血鈣 + 不適切低 PTH + 尿鈣高（不要錯打 calcitriol → renal stones）
Cholera toxin 中毒 —（外源毒素） Gαs ADP-ribosylation Gαs constitutively active cAMP 極高 → 大量水瀉
Pertussis toxin 中毒 —（外源毒素） Gαi ADP-ribosylation Gαi uncouple from receptor 無法抑 AC → cAMP 也升高 → 百日咳；實驗室標記 Gαi-coupled receptor
McCune-Albright GNAS（postzygotic） Gαs（mosaic gain） Constitutive cAMP↑ in mosaic tissue 三聯：fibrous dysplasia + café-au-lait（coast of Maine）+ 多 endocrinopathy（precocious puberty 最常）
Pseudohypoparathyroidism (PHP) GNAS（imprinted） Gαs loss Maternal allele loss → kidney/thyroid Gαs ↓ PTH receptor 訊號傳遞失敗 → low Ca + high PTH（resistance）+ Albright hereditary osteodystrophy

2.9.8 Pharmacology — receptor selectivity 設計（藥理思維）

藥物 Target receptor Selectivity 原理 臨床好處
DDAVP（desmopressin） V2 (Gαs) V2-selective vasopressin analog 治 central DI 但不引起 V1 vasoconstriction
Cinacalcet CaSR (Gαq) Positive allosteric modulator secondary hyperparathyroidism、parathyroid cancer 降 PTH
Cabergoline D2 (Gαi) D2 agonist + 長效 Prolactinoma：抑 PRL + 縮瘤體積
Sildenafil / Tadalafil PDE5 cGMP-specific PDE5 抑制 → cGMP 累積 ED、PAH（NO-cGMP signaling 加強）
Tamoxifen ER (NR) SERM：tissue-specific cofactor 招募 乳房 antagonist + 骨 agonist；子宮 agonist 是 side effect
Aromatase inhibitor (letrozole) CYP19A1 aromatase 抑制 estrogen 合成（不是 receptor） 後線乳癌 endocrine therapy；無子宮 agonist 風險但加速骨鬆
TZD（pioglitazone） PPARγ (NR Type II) PPARγ full agonist Insulin sensitization；FPLD3 部分 case 反轉
JAK inhibitor（tofacitinib、ruxolitinib、baricitinib） JAK1/2/3 + TYK2 Cytokine R-JAK-STAT 阻斷 RA、PV、AD、UC、AA
Imatinib BCR-ABL + c-KIT + PDGFR (RTK) ATP-competitive TK inhibitor CML、GIST、systemic mastocytosis
GnRH agonist（leuprolide）continuous GnRH receptor (Gαq) 持續占位 → desensitization + downregulation Prostate cancer、endometriosis、precocious puberty（pulsatile 才刺激；continuous 反向抑制）

2.9.9 Coregulator 家族（簡記）

類別 代表分子 酵素活性 對 chromatin 的作用
Coactivator SRC-1/2/3（p160 family）、p300/CBP、Mediator complex、TRAP/DRIP HAT（histone acetyltransferase） H3K27ac → 開 chromatin → transcription ↑
Corepressor NCoR、SMRT 招募 HDAC（histone deacetylase） 關 chromatin → repression
Coactivator motif — — LXXLL motif（leucine-rich，與 NR LBD AF-2 對接）
Corepressor motif — — CoRNR motif（L/IXXI/V）

Ch 2 完整版（Phase 4 retrofit 完）：11 subsections × 2-3 題 MCQ（共 ~17 題）+ 章末 Self-test 25 題（Q1-25 含整合題）+ 7 隨堂 Cases 整合表 + 8 Pearls + Cross-ref（13 章對位）+ 必背數字總表（~50 條 / 8 個 HTML table）。聚焦 receptor family、GPCR Gα 四家族、RTK 下游 PI3K vs MAPK 不對稱 resistance、cytokine R 的 JAK-STAT、Nuclear receptor Type I/II 與 RXR、SERM tissue-specific cofactor、NR / GPCR mutation 疾病譜。