15 Chapter 15 — Physiology and Pathology of the Female Reproductive Axis（女性生殖軸）

本章定位：Section V Sexual Development and Function 開篇巨章。Williams 15e 原文 9,984 行（與 Ch 5、Ch 13 同級），把 HPO 軸生理、月經週期、女性生殖疾病、月經異常（AUB）、荷爾蒙依賴婦科疾病、停經與 MHT 整合於一章。Fellow 考題佔 > 15%，PCOS + POI + MHT + PALM-COEIN 為高命中率區。

2023-2024 關鍵更新： - Kisspeptin / Neurokinin B / Dynorphin（KNDy neurons） 為 GnRH pulse generator 共識，Kisspeptin receptor (KISS1R/GPR54) 為治療靶點（Kisspeptin-54 已用於 IVF triggering 試驗） - Fezolinetant（NK3R antagonist, 2023 FDA） — 非荷爾蒙治療停經血管舒縮症狀（hot flashes），晨間劑量口服，避免荷爾蒙副作用 - Elinzanetant — 下一代 dual NK1/3R antagonist，Ph3 進行 - WHI 長期追蹤 2017、2020、2024 post-hoc 更新：年齡 < 60 歲 / 停經 < 10 年的 MHT 起始（“timing hypothesis”）死亡率中性至下降；CEE alone 乳癌風險低 - CE + Bazedoxifene（Duavee, TSEC） — 子宮完整女性替代 CEE + MPA，乳房 / 子宮安全性較佳 - 2023 AUB 更新（FIGO）— PALM-COEIN 分類定型；慢性月經異常評估流程整合 - ESHRE 2023 PCOS guideline（與 AE-PCOS / Monash）— 青少女 PCOS 診斷收緊（irregular cycles 需 ≥ 3 年 postmenarchal）+ AMH 納入成人輔助診斷 - DAXILLO 2024 — 新型 GnRH antagonist for endometriosis / uterine fibroid（elagolix、relugolix、linzagolix 系列擴大） - PRT 試驗回歸：stem-cell-based ovarian rejuvenation 用於 POI 仍實驗性

15.1 🔥 1-Page Summary（10 大核心重點）

1. HPO 軸三層 + 負 / 正回饋： - Hypothalamus → GnRH（decapeptide，arcuate/preoptic nucleus）：由 Kisspeptin（KISS1/KISS1R） 驅動，KNDy neurons（Kisspeptin + Neurokinin B + Dynorphin） 為 GnRH pulse generator - Anterior Pituitary → LH + FSH（PODXL gonadotroph；受 GnRH pulse frequency 調控——快脈衝 → LH；慢脈衝 → FSH） - Ovary → E2 + progesterone + inhibin B + AMH - 負回饋：E2（低濃度）+ progesterone + inhibin B → ↓ GnRH / LH / FSH - 正回饋（獨步女性）：E2 > 200 pg/mL 持續 > 36 小時 → LH surge（排卵前）；progesterone 同時作用於 hypothalamus gate 排卵

2. 月經週期四期：

期 卵巢 子宮內膜 關鍵荷爾蒙
Follicular (D1-14) FSH ↑ → recruit 15-20 follicles → dominant follicle 選定（D5-7） Proliferative（E2 driven） FSH、inhibin B、E2 漸升
Ovulation (D13-14) LH surge 36 hr → 排卵；卵泡破裂 — E2 peak → LH surge（正回饋）
Luteal (D14-28) Corpus luteum → P4 + E2 Secretory（P4 driven）→ 胚胎著床準備 P4 主角；若無受精 → 黃體退化（D22-24）
Menses (D1-4) LH、FSH、E2、P4 低點 剝落 —
  • 2-cell / 2-gonadotropin theory：Theca cell（LH → cholesterol → androgens）→ Granulosa cell（FSH → aromatase CYP19 → estrogens）
  • Inhibin B = follicular phase（顆粒層）；Inhibin A = luteal phase（黃體）
  • AMH 由前竇卵泡 granulosa 分泌 → 卵巢儲備 marker（不隨週期波動）

3. PCOS（Polycystic Ovary Syndrome） — 盛行率 ~10% 育齡女，diagnostic criteria：

標準 需滿足 三項
Rotterdam 2003（最常用） 3 中 2 ① Oligo/anovulation
② 高雄激素（clinical 或 biochem）
③ 超音波 PCOM（≥ 12 follicles 2-9 mm / 卵巢，或體積 ≥ 10 mL）
NIH 1990 兩項皆需 ① Oligo/anovulation
② 高雄激素
AE-PCOS 2006 需 ①，② 或 ③ ① 高雄激素 + ② oligo/anovulation 或 ③ PCOM
  • ESHRE 2023 更新：青少女 irregular cycles 需 menarche 後 ≥ 3 年 postmenarchal 才能診斷；AMH > 5 ng/mL 可替代 PCOM imaging（成人）
  • 機轉：IR（insulin resistance）→ hyperinsulinemia → ovarian theca LH sensitivity ↑ + hepatic SHBG ↓ → free androgen ↑ + granulosa 停滯 → anovulation
  • 共病：T2DM / IFG（30-40%）、代謝症候群、NAFLD、OSA、憂鬱、不孕、endometrial hyperplasia / cancer（unopposed E2）
  • 必排除：NCCAH（非典型 CAH 21-OH）、Cushing、androgen-secreting tumor、hyperprolactinemia、thyroid
  • 治療（四根柱子）：
    • 生活型態 / 減重 5-10% — 第一線
    • 月經規則 + 子宮保護：COC（combined OC） 首選（抑 LH、SHBG ↑）；cyclic progestin 若有 COC 禁忌
    • 多毛 / 痤瘡：COC + spironolactone 50-100 mg BID、finasteride、laser
    • 排卵誘導 / 生育：Letrozole 2.5-7.5 mg × 5 天 = 第一線（2014 NEJM PPCOS II trial 優於 clomiphene）；clomiphene 次選；gonadotropin / IVF；metformin 用於 IR / T2DM 預防，排卵誘導效果有限（單用效果差，與 letrozole 合併可能增益）
    • Inositol（myo + D-chiro 40:1）：歐洲常用、副作用低

4. Amenorrhea 分類 + 診斷流程：

Primary（14 歲無二次徵 / 16 歲無月經）： - 解剖異常：Müllerian agenesis（MRKH）、陰道閉鎖、處女膜閉鎖、子宮缺如 - 卵巢異常：Turner 45,XO、46,XX POI、46,XY DSD（5α-RD、CAIS） - 中樞異常：Kallmann syndrome（先天 GnRH 缺乏 + anosmia）、垂體 hypoplasia

Secondary（曾有月經後 ≥ 3 月無 / 6 月 oligomenorrhea）：

病因 比例 關鍵鑑別
PCOS ~30% 高雄激素 + PCOM + LH/FSH ratio > 2
Hypothalamic amenorrhea（FHA） ~30% 低 BMI / 過度運動 / 壓力；LH + FSH 皆低；E2 低；Kisspeptin/GnRH 抑制
Hyperprolactinemia ~15% PRL ↑ → 抑 GnRH；可有乳溢
POI（premature ovarian insufficiency） ~10% < 40 歲；FSH > 25 IU/L × 2 次（4 週間隔）+ amenorrhea > 4 月；E2 低；染色體 + FMR1
Pituitary / thyroid ~5% Hypopituitarism、Sheehan、hypothyroidism
Asherman syndrome — 子宮內沾黏（流產 / 刮宮後）

流程：β-hCG（排除懷孕）→ PRL、TSH、FSH、estradiol；progestin challenge（MPA 10 mg × 10 天 → 撤退出血）——有出血 = E2 夠 + 流出道 OK = PCOS / FHA mild；無出血 → 加 estrogen challenge（出血 = POI / hypothalamic / pituitary；無出血 = 解剖異常 Asherman / Müllerian）

5. Functional Hypothalamic Amenorrhea（FHA）： - 三大誘因：低熱量攝取（eating disorder / RED-S / athletic triad）、過度運動、壓力 - 機轉：Leptin ↓ + 壓力 CRH ↑ → KNDy neurons 抑制 → GnRH pulsatile ↓ → 低 LH + 低 FSH + 低 E2 - 合併：骨質疏鬆（E2 低 + cortisol ↑）、壓力性骨折、不孕、lipid abnormality、focus 難 - 治療：恢復能量平衡（營養介入 + 減量訓練）是根本；transdermal E2 0.1 mg/d + cyclic progestin 保護骨（不是 COC，COC 抑制自然 recovery）；Leptin replacement 試驗中；CBT 心理介入

6. POI（Premature Ovarian Insufficiency）： - 定義：< 40 歲女性 + amenorrhea ≥ 4 月 + FSH > 25 IU/L × 2 次（4 週以上） - 盛行：1/100（40 歲前）、1/1000（30 歲前）、1/10000（20 歲前） - 病因： - 自發（idiopathic）~50-90% - 遺傳：Turner 45,XO / mosaic、FMR1 premutation（55-200 CGG, fragile X associated POI）~6%、BPES、Perrault 症候群、galactosemia - 自體免疫 ~5-30%：APS-1（AIRE、chronic mucocutaneous candidiasis + hypoPTH + AI）、APS-2（Addison + T1DM + thyroid + POI）、抗 21-OH / 抗 FSH receptor Ab - 醫源性：化療（cyclophosphamide、busulfan）、放射、雙側 oophorectomy - 診斷需查：染色體 karyotype（Turner mosaic、Y 存在 → gonad 切除防 gonadoblastoma）+ FMR1 CGG repeat（fragile X 檢測）+ 抗 21-OH / 抗 TPO / ANA（APS） - 治療：estrogen replacement（transdermal E2 100 μg）+ progestin（MPA 10 mg × 12 d / 月）直到自然停經年齡（~50）；骨質、CVD、性功能、情緒都需關注；不孕 → 捐卵 IVF（自然受孕 5-10%）

7. Turner syndrome（45,X / mosaic） — 重點概念： - 盛行 1/2500 活產女嬰；85-99% 流產胚胎為 45,X - 身材矮小（SHOX haploinsufficiency）、ovarian dysgenesis / streak ovary、頸蹼 / 低耳位 / 第四掌骨短 - 心臟：bicuspid aortic valve 30%、aortic coarctation 10%（主動脈剝離風險） - 內分泌：primary amenorrhea + 發育停滯（但 mosaic 可能有 spontaneous puberty、甚至自然懷孕）、hypothyroid（autoimmune）30%、DM、celiac - 治療：GH 補充（SHOX haploinsufficiency）身高 ↑；低劑量 E2 補充從 11-12 歲開始，模擬青春期；成人 HRT 至停經年齡；妊娠須高風險產前評估（主動脈剝離風險）

8. PALM-COEIN（2011 FIGO, 2018 revision） — AUB 分類：

P A L M | C O E I N
Polyp Adenomyosis Leiomyoma Malignancy / hyperplasia | Coagulopathy Ovulatory dysfunction Endometrial Iatrogenic Not otherwise classified
  • PALM：結構性（imaging / histology 診斷）
  • COEIN：非結構性（functional）
  • 診斷工具：TVUS + sonohysterography / saline infusion；endometrial biopsy（≥ 45 歲 或 高危）；hysteroscopy

9. Endometriosis + Leiomyoma 治療進展：

Endometriosis： - 盛行 ~10% 育齡女；慢性骨盆痛 + dyspareunia + dysmenorrhea + 不孕 - 診斷金標：laparoscopy + histology；imaging（DIE：TVUS / MRI 特異） - 治療階梯： - NSAIDs + COC（suppress ovulation、少雌激素） - Progestin（norethisterone、dienogest 2 mg/d） - GnRH agonist（leuprolide depot 3.75 mg / 月 + add-back tibolone / low-dose E2+P4） - GnRH antagonist（elagolix 150 mg QD / 200 mg BID + add-back；relugolix + E2 + P4 combo） — 2018+ FDA 新類 - Surgical excision / hysterectomy（重症 / 不孕） - IVF（不孕 + 嚴重）

Leiomyoma（子宮肌瘤）： - 盛行 30%+ > 35 歲；MED12 somatic mutation ~70% - 症狀：heavy menstrual bleeding、pressure、不孕 - 治療： - 觀察（小 / 無症狀） - LNG-IUS（Mirena）for HMB - GnRH agonist（術前縮小） - Ulipristal acetate（PRM） — 歐洲用；肝毒性警訊 - GnRH antagonist combo（elagolix+E2+P4 為 Oriahnn 2020 FDA；relugolix+E2+P4 為 Myfembree） - Myomectomy（保子宮）/ Uterine artery embolization / HIFU / hysterectomy

10. Menopause + MHT（關鍵考區）：

STRAW+10（Stages of Reproductive Aging Workshop）： - Stage -3b/-3a/-2/-1：生殖期晚期 → menopausal transition early/late（月經週期變化 + FSH ↑ + AMH 極低） - Stage 0：Final menstrual period（FMP） - Stage +1a/+1b/+1c（post-menopause early）：前 12 個月定義 menopause（回溯）；vasomotor 最強 - Stage +2（post-menopause late）：GSM、骨質疏鬆主

症狀群： - Vasomotor（VMS） — hot flashes + night sweats，70-80% 女；平均持續 ~7.4 年（SWAN 研究） - GSM（Genitourinary Syndrome of Menopause） — 陰道乾燥、性交痛、尿道萎縮、反覆 UTI - 骨質疏鬆 — E2 ↓ → RANKL ↑ → 骨吸收 ↑；最初 5 年 loss 最快 - 心血管：E2 失去保護 → 心血管事件 ↑ - 認知 / 睡眠 / 情緒 — 混合因素

MHT / HRT 指引（2022 NAMS、2023 IMS）： - 窗口假說：< 60 歲或停經 < 10 年 起始 MHT → 心血管風險中性 / 下降；> 10 年後才起始 → 風險上升 - 適應症：VMS 中重度、GSM、POI 補充、預防骨折（早期停經） - 禁忌：乳癌病史、未明 AUB、活動性 VTE、冠心症、肝病、未控 HTN - 處方： - 有子宮 → E2 + progestin（MPA 或 micronized progesterone） - 無子宮 → E2 單獨（CEE / E2 transdermal patch 0.05 mg） - 低劑量陰道 E2（estradiol cream / ring） — GSM 首選（全身吸收極低） - Tibolone（合成 steroid，tissue-selective）— 歐洲；無乳癌則可 - CE + Bazedoxifene（Duavee, TSEC） — 替代 CEE + MPA，子宮不需切、乳房安全性較佳

非荷爾蒙 VMS 治療： - Fezolinetant 45 mg QD（NK3R antagonist, 2023 FDA） — 無荷爾蒙；SKYLIGHT trial - Elinzanetant（NK1/3R dual）— Ph3 進行 - SSRI / SNRI（paroxetine 7.5 mg, venlafaxine） — 次選 - Gabapentin、clonidine — 次選 - Oxybutynin — 抗 cholinergic；次選

WHI 關鍵教訓（2002 + 2020 post-hoc）： - CEE + MPA（50-79 歲）：↑ 乳癌 + 冠心（起始晚）+ VTE + 中風；↓ 骨折 + 結直腸癌 - CEE alone（子宮切除 50-79 歲）：乳癌不升（甚至略降）、↑ VTE + 中風、↓ 骨折 - 重新解讀 2017+：時機（timing hypothesis）關鍵 — 50-59 歲起始 MHT 死亡率中性至下降；60-69 歲中性；70-79 歲 ↑

15.2 📘 Detail — 逐段詳解

15.2.1 15.1 Reproductive Physiology Overview

獨特性（vs 男性）： - 有限生殖期（menarche ~12 → menopause 51；35-40 年） - 週期 cyclical secretion（月經週期 ~28 天） - 正回饋獨具（E2 持續高 → LH surge） - 受孕需多組織精準同步（卵泡發育 + 排卵 + 內膜 receptivity + 黃體 P4 支持）

15.2.2 15.2 Reproductive Hypothalamus + GnRH

15.2.2.1 15.2.1 GnRH 神經元

  • 10 aa 小 peptide（pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂）
  • 神經元約 1,000 個，位於 preoptic area + arcuate nucleus（ARC）
  • 胚胎期從 鼻基底（olfactory placode）遷移 → Kallmann syndrome 時遷移失敗（ANOS1 / FGFR1 / PROK2 / CHD7 等 mutation）→ anosmia + 先天性 GnRH 缺乏
  • 脈衝分泌（~60-90 min 一峰 follicular early；luteal 更疏）→ 門靜脈（hypophyseal portal system）抵垂體
  • 持續高劑量 GnRH → 受體脫敏（GnRH agonist 長期用原理：初 ↑ 後 ↓ → “medical castration”）

15.2.2.2 15.2.2 Kisspeptin / KNDy neurons

KNDy neurons = Kisspeptin + Neurokinin B + Dynorphin 共表達神經元（ARC）

  • Kisspeptin（KISS1） 是 GnRH pulse generator 上游開關；KISS1R (GPR54) 在 GnRH 神經元
  • Neurokinin B（TAC3） 刺激 kisspeptin；Dynorphin 抑制
  • KISS1 / KISS1R / TAC3 / TACR3 任一 loss-of-function → 先天性 GnRH 缺乏症（IHH）
  • KNDy 整合 estrogen feedback：
    • 負回饋點在 ARC KNDy（E2 抑 Kisspeptin）
    • 正回饋點在 AVPV / preoptic kisspeptin neurons（E2 持續高 → 激活 → GnRH surge）
  • Kisspeptin 亦驅動停經 VMS：ARC KNDy 在 E2 ↓ 後過度活化 → 熱潮紅機轉；NK3R antagonist（fezolinetant、elinzanetant） 阻斷 TACR3 → VMS ↓

15.2.2.3 15.2.3 GnRH Pulse frequency 解碼

  • 快脈衝（60-90 min）→ LH > FSH（follicular 早期）
  • 慢脈衝（~180-240 min）→ FSH > LH（luteal late → follicular early transition 重要）
  • 持續 → 受體 desensitization（藥理應用 + pathologic constant）

15.2.3 15.3 Anterior Pituitary — LH + FSH

15.2.3.1 15.3.1 Gonadotroph 細胞

  • LH + FSH 異源二聚體：共同 α-subunit（glycoprotein hormone α，同 TSH、hCG） + 獨特 β-subunit
  • Gonadotroph 約佔 pituitary 10%
  • 合成 + 釋放雙重調控：GnRH 脈衝頻率 + 卵巢 feedback（E2、P、inhibin、activin、follistatin）

15.2.3.2 15.3.2 卵巢 feedback 路徑

  • Inhibin A (luteal) + Inhibin B (follicular) — 抑 FSH（選擇性）
  • Activin — 刺 FSH（垂體局部 autocrine）
  • Follistatin — 結合 activin → 抑 FSH
  • Estradiol：
    • 低 → 負回饋抑 GnRH 與 LH/FSH
    • 持續高 (> 200 pg/mL × > 36 hr) → 正回饋 → LH surge

15.2.3.3 15.3.3 臨床 LH / FSH 解讀

情境 LH FSH E2 解讀
Normal follicular 5-15 5-10 30-100 基線
Ovulation surge 30-100 10-20 200-400 正常排卵
PCOS 10-25 4-8 中 LH/FSH ratio > 2
POI / Menopause 高 > 25 < 30 Primary ovarian failure
FHA / Kallmann 低 低 低 Hypogonadotropic hypogonadism
Hyperprolactinemia 低 低 低 PRL 抑 GnRH

15.2.4 15.4 Ovary

15.2.4.1 15.4.1 Follicle 發育三階段

  1. Primordial → Primary（荷爾蒙獨立；AMH 抑過度 activation）
  2. Preantral → Antral（初始有腔）：FSH 依賴；AMH / inhibin B 分泌
  3. Preovulatory → Graafian follicle：LH surge → 排卵

卵泡池： - 胎兒 20 wk peak ~6-7 million oogonia - 出生 ~1-2 million - 初經 ~300,000-400,000 - 停經 < 1,000（atresia > 99.9%） - AMH：前竇 granulosa 分泌，不受週期波動 → 最佳 ovarian reserve marker

15.2.4.2 15.4.2 2-cell / 2-gonadotropin theory

Theca cell (LH driven)                      Granulosa cell (FSH driven)
Cholesterol                                  Androstenedione (from theca)
   ↓ StAR + P450scc                              ↓ CYP19 (aromatase)
Pregnenolone                                 Estrone (E1)
   ↓ CYP17A1                                     ↕
Androstenedione ─────────────────────────►   Estradiol (E2, via 17β-HSD)
  • Theca 有 LH receptor 但無 CYP19 → 只做到 androgens
  • Granulosa 早期 FSH receptor + 後期 LH receptor（LH surge 後 luteinization）；有 CYP19 → 轉 androgens 為 estrogens
  • Dominant follicle：FSH receptor 最多 + CYP19 活性最高 → E2 dominant producer
  • 選擇性 atresia：其他 recruit 的卵泡 FSH receptor 少 → 缺 aromatase → androgen 過量 → atresia

15.2.4.3 15.4.3 Ovulation + Luteal phase

  • LH surge 10-12 hr → 排卵（卵泡破裂，大約 LH peak 後 36 hr）
  • Luteinization：granulosa + theca 黃體化；P4 大量分泌（主要） + E2
  • Corpus luteum 壽命 14 天（無受精）；hCG 救援 若受精 → 持續 P4 到 10-12 週（spot light transition 到 胎盤 P4）
  • P4 peak ~20-25 ng/mL（luteal mid）— 確認排卵 gold standard

15.2.5 15.5 Endometrium

15.2.5.1 15.5.1 三相內膜變化

我們臨床看月經週期的內膜，會分成三相：

  • Proliferative phase（E2 driven）：濾泡期 E2 主導，內膜增生（mitosis 活躍），spiral arteries 延長
  • Secretory phase（P4 driven）：黃體期 P4 主導，腺體分泌、decidualization 變化，implantation window 約落在 D20-24
  • Menses：黃體退化 → E2 + P4 急降 → spiral arteries 收縮 → 內膜缺氧 → 剝落出血；PGF2α 介導子宮收縮（也是經痛元兇，臨床用 NSAID 阻斷）

15.2.5.2 15.5.2 Decidualization 與 Implantation

我們講受精後著床的條件，需要內膜 receptivity：

  • 胚胎 8-cell → blastocyst → 受精後 D6-7 抵達內膜並著床（implantation window D20-24，相當於 LH surge 後 6-10 天）
  • 分子標記：HOXA10 / HOXA11、integrins、leukemia inhibitory factor（LIF）
  • 著床失敗（recurrent implantation failure）是不孕症 workup 重點，但分子層級檢測尚未常規化

15.2.5.3 15.5.3 月經週期整合圖

把 15.2-15.5 串起來看一次完整週期（D1 = 月經第一天，週期 28 天為標準）：

D1        D5        D14                    D22               D28
|         |          |                      |                 |
FSH ───↑──╲          ▲ LH surge             ╲                 ↑ FSH 再升
E2  ────╱──↑──────── ▲ Peak → LH surge ───── ▲ 二峰（luteal）─╲
P4  ___________________ 0 _________________ ▲ Peak → 0 if no implantation
Inh B ── peak（follicular）                  Inh A ── peak（luteal）

整合重點：黃體退化（D22-24）→ E2 + P4 急降 → 解除 FSH 負回饋 → FSH 再升 recruit 新 cohort → 新週期啟動。臨床上「月經來潮 D1」就是上一個 cycle 黃體 P4 撤離的結果，FSH 在這時就已經開始 recruit 下一批卵泡。

15.2.6 15.6 Approach to the Woman With Reproductive Dysfunction

15.2.6.1 15.6.1 病史 + 身體檢查

  • 月經史：menarche、週期長度、出血量、規律性、經痛
  • 青春期發展（Tanner）
  • 家族史（early menopause、染色體異常、NCCAH、fragile X、乳/卵巢 CA）
  • 體重波動、運動強度、壓力、ED
  • 藥物（antipsychotic → PRL、opioid、glucocorticoid、antiepileptic）
  • PE：BMI、hirsutism 計分（mFG score ≥ 8 suggestive）、acanthosis、striae、thyroid、galactorrhea、陰蒂、Tanner stage

15.2.6.2 15.6.2 實驗室 workup（amenorrhea）

第一輪：β-hCG、PRL、TSH、FSH、estradiol 依情境加：LH、total + free testosterone、DHEAS、17-OHP（NCCAH）、AMH（ovarian reserve）、karyotype（primary amenorrhea、Turner 懷疑）、FMR1（POI）、24 h UFC + 1 mg dex（Cushing 懷疑）

15.2.6.3 15.6.3 影像

  • Pelvic US（TVUS）：PCOM、子宮肌瘤、子宮內膜厚度、Müllerian 異常
  • MRI pituitary：PRL 升高 / hypogonadotropic 原因
  • Sonohysterography：內膜 polyp
  • Hysterosalpingography：不孕 + tubal 評估

15.2.7 15.7 Disorders of the Female Reproductive System

15.2.7.1 15.7.1 PCOS 深入

  • 盛行 5-10%（育齡女）；兒時即可辨識前驅（早 adrenarche、肥胖）
  • 遺傳：多基因；雙胞胎一致率 > 70%

病生理核心四環： 1. GnRH pulse 加速 → LH > FSH（LH/FSH > 2） 2. Theca 高雄激素（LH driven；CYP17A1 過度活化） 3. 顆粒層停滯 → 無 dominant follicle → anovulation 4. 胰島素抗性 + hyperinsulinemia： - 肝：SHBG ↓ → free testosterone ↑ - 卵巢：theca LH receptor 敏化 + androgen ↑ - 肌：glucose uptake ↓

診斷需排除（!!）： - NCCAH 21-OH deficiency：follicular 早期 8 am 17-OHP ≥ 200 ng/dL（若 ≥ 1000 確診；中間做 ACTH stim） - Hyperprolactinemia：PRL - Thyroid：TSH - Androgen-secreting tumor：testosterone > 150-200 ng/dL 或 DHEAS > 700 μg/dL → 腎上腺 / 卵巢 imaging - Cushing：1 mg dex 或 UFC（臨床懷疑）

治療（2023 ESHRE / Monash 更新）：

目標 第一線 第二線 備註
減重 / 代謝 飲食 + 運動（-5-10% BW） Metformin、GLP-1 RA、bariatric 體重 ↓ 後月經 / 排卵 / 高雄激素顯著改善
月經規則 + 子宮保護 COC（低劑量 ethinyl estradiol + 抗雄 progestin 如 drospirenone / cyproterone） Cyclic MPA 或 micronized progesterone（若 COC 禁忌） 避免 unopposed E2 → 子宮內膜增生 / 癌
多毛 / 痤瘡 COC + spironolactone 50-100 mg BID Finasteride、flutamide（肝毒）、eflornithine（face cream）、laser 效果需 6-12 個月觀察
排卵誘導（生育） Letrozole 2.5-7.5 mg × 5 天（D3-7 or D5-9） Clomiphene → gonadotropin → IVF → laparoscopic ovarian drilling PPCOS II 2014 NEJM 證實 letrozole > clomiphene
胰島素抗性 / T2DM 預防 Metformin 1500-2000 mg/d GLP-1 RA、inositol（myo + D-chiro 40:1） 單用排卵誘導效果差；與 letrozole 合可增益

長期風險： - 子宮內膜增生 / 癌 ~3x（unopposed E2）→ 必月經規則 - T2DM ~4x、gestational DM ~3x、NAFLD、OSA、CVD 風險 ↑、憂鬱 / 焦慮

15.2.7.2 15.7.2 Functional Hypothalamic Amenorrhea（FHA）

  • 盛行 occup 30% 續發性 amenorrhea
  • 誘因：
    • Anorexia / eating disorder（常伴 BMI < 18.5）
    • 過度運動 / 運動員 Triad（Female Athlete Triad）：low energy availability + amenorrhea + 骨質疏鬆；近年擴大為 RED-S（Relative Energy Deficiency in Sport）
    • 壓力（心理 / 慢性疾病）
  • 機轉：leptin ↓ + kisspeptin ↓ + CRH ↑ + cortisol ↑ → GnRH pulse ↓
  • 臨床：amenorrhea（無 VMS 因 E2 慢降）、寒冷敏感、bradycardia、低 BMI、pressure sore、壓力性骨折
  • 診斷：
    • FSH + LH + E2 皆低 + TSH 正常 + PRL 正常 + β-hCG(-)
    • Progestin challenge 常無撤退出血（E2 太低）
    • MRI pituitary 正常（排除 structural）
  • 治療根本：恢復營養 + 減少訓練 + CBT
  • 暫時性荷爾蒙：Transdermal E2 0.1 mg + cyclic progestin 10 mg MPA × 10-12 d/月 保護骨（不用 COC，COC 掩飾 recovery + 骨保護效果較差）
  • rhLeptin 試驗：restore LH + bone formation markers（未 FDA）

15.2.7.3 15.7.3 POI（Premature Ovarian Insufficiency）

定義與診斷： - < 40 歲女性 + amenorrhea / oligomenorrhea > 4 個月 + FSH > 25 IU/L × 2 次（4 週以上間隔） - 以往稱 “Premature Ovarian Failure”，現用 POI 因 5-10% 可自發受孕（功能未全失） - AMH 極低 / 不可測

病因探索（需全做）： - Karyotype（染色體）：Turner 全 / mosaic、X 遺失、Y 存在（→ gonad 切除） - FMR1 CGG repeat（55-200 permutation）：~6% POI；家族有 fragile X 或 CGG permutation 兒 - 抗 21-OH Ab（APS 1/2 風險） - 抗 TPO Ab（APS 2） - ANA / RF - galactose-1-phosphate uridyltransferase（galactosemia）

關鍵合併症篩：甲狀腺、腎上腺（APS）、骨密度、血脂、血糖

治療： - Estrogen replacement（模擬生理）：Transdermal E2 100 μg/d（或 oral E2 2 mg）+ cyclic progestin（MPA 10 mg × 12 d/月 或 micronized P4 200 mg × 12-14 d） - 劑量依年紀：年輕需生理劑量（非停經 HRT 低劑量） - 治到自然停經 ~51 歲（CV + 骨 + 認知保護） - 乳房篩檢規律（風險 vs 受益在 POI 傾向受益） - 不孕：捐卵 IVF 為主（自體受孕 5-10%）；自然週期 “hormone holiday” 偶然排卵時懷孕

15.2.7.4 15.7.4 Turner Syndrome

  • 盛行 1/2500 活產女嬰（流產胚胎 45,X 極常見）
  • 遺傳型態：
    • 45,X（~50%）：典型
    • Mosaic 45,X/46,XX、45,X/47,XXX — 較輕；可能自然月經
    • 結構異常 46,X,del(Xp)、46,X,i(Xq)、46,X,r(X) — 依位點表型
    • 45,X/46,XY mosaic — 需 gonad 切除防 gonadoblastoma

系統臨床：

系統 表現
身高 SHOX 單倍不足 → 身高 < 3rd percentile（-20 cm 平均）；GH 治療有效
性腺 Streak gonad → primary amenorrhea + 缺乳房（mosaic 可能自發青春期）
心血管 Bicuspid aortic valve 30%、aortic coarctation 10%；成人主動脈剝離（ARD）風險；妊娠期 ARD 1-2%
腎 Horseshoe kidney、duplicated collecting
甲狀腺 Autoimmune hypothyroid 30%（終身追）
代謝 IR、T2DM、dyslipidemia、肝酵素異常
骨 Osteoporosis（需 E2 補充 + 骨密度）
耳 Recurrent otitis、SNHL
ophthalmic Ptosis、strabismus
Lymphatic 頸蹼、lymphedema 新生兒期
神經認知 空間感知 / math disability（verbal IQ 正常）；焦慮

治療： - GH（從 4-6 歲起，直到骨齡接近 14）身高可 ↑ 5-8 cm - E2 補充從 11-12 歲起（低劑量 transdermal E2 6.25 μg /d → 2 年漸增到成人劑量；模擬青春期） - 加 progestin 當月經誘導 ~2 年後 / 或有 breakthrough bleeding - 成人 HRT 至自然停經年齡 - 妊娠（捐卵 IVF）須 嚴格心臟評估（echo、aortic MR）；aortic root Z-score > 2.5 禁忌 - 終身多科追蹤（心、甲狀腺、骨、聽、眼、代謝）

15.2.7.5 15.7.5 Hyperprolactinemia（詳 Ch 7）

  • 本章重點：PRL → 直接抑 GnRH + 間接壓 LH/FSH → 低 E2 + amenorrhea + galactorrhea
  • 診斷 + 治療見 Ch 7（DA agonist 為第一線）

15.2.8 15.8 Diagnosis and Management of Anovulatory Uterine Bleeding（AUB / PALM-COEIN）

15.2.8.1 15.8.1 名詞更新（2011 FIGO、2018 revision）

  • AUB / HMB（heavy menstrual bleeding） 取代 “menorrhagia、metrorrhagia”
  • AUB 分類：
類別 英文 中文 / 診斷
P Polyp Endometrial polyp（TVUS、sonohysterography）
A Adenomyosis 子宮內膜異位於肌層（TVUS、MRI）
L Leiomyoma 子宮肌瘤（subclassification 0-8）
M Malignancy / hyperplasia 內膜增生 / 內膜癌（biopsy）
C Coagulopathy vWD（~13% AUB）、凝血異常、抗凝藥
O Ovulatory dysfunction PCOS、FHA、thyroid、hyperprolactinemia、POI 早期
E Endometrial 局部內膜機制（prostaglandin）— 診斷為排除
I Iatrogenic Hormonal / IUD（銅）、SSRI、TCA、antipsychotic
N Not otherwise classified AV malformation、isthmocele

15.2.8.2 15.8.2 診斷流程（慢性 AUB）

  1. 排除懷孕（β-hCG）
  2. 結構 imaging：TVUS first；saline infusion sonohysterography → polyp；MRI for adenomyosis
  3. 內膜活檢：≥ 45 歲、或 < 45 歲 + 高危（肥胖、PCOS、tamoxifen、未孕、家族 Lynch）
  4. 排卵評估：週期規律性 + luteal P4 或 basal body temperature
  5. 凝血：CBC + PT/PTT + vWD panel（尤青少女 HMB）
  6. 荷爾蒙：TSH、PRL、FSH/LH/E2 看情境

15.2.8.3 15.8.3 治療

非結構性 AUB（COEIN / ovulatory dysfunction）： - 急性 HMB：高劑量 COC 或 IV conjugated equine estrogen 25 mg q4h；tranexamic acid 1.3 g TID - 慢性：COC、progestin（cyclic 或連續）、LNG-IUS（Mirena 52 mg）為第一線（減 80-90% 出血） - NSAIDs：經期第 1-3 天，可減 20-40% - Tranexamic acid：經期 1-5 天

結構性： - Polyp → hysteroscopic polypectomy - Leiomyoma → 依位置 / 症狀（見 15.9） - Adenomyosis → LNG-IUS、MRHIFU、hysterectomy - Malignancy → ONC 轉介

15.2.9 15.9 Hormone-Dependent Gynecologic Disorders

15.2.9.1 15.9.1 Endometriosis

  • 盛行 ~10% 育齡女，不孕患者達 25-50%
  • 三大表現：慢性骨盆痛、dysmenorrhea、dyspareunia + 不孕
  • 分類：
    • 腹膜（superficial peritoneal）
    • 卵巢 endometrioma（“chocolate cyst”）
    • Deep infiltrating endometriosis（DIE）：子宮骶韌帶、rectovaginal septum、膀胱；MRI 佳
  • 診斷金標：Laparoscopy + histology；但當代趨向 imaging + 臨床推論先治療（avoid invasive）
  • rASRM staging I-IV + Enzian（DIE）；與症狀 correlation 差
  • 治療階梯（ESHRE 2022 / ASRM）：
步驟 選項 備註
1 NSAIDs + COC（連續服、skip placebo week） 輕度
2 Progestin：dienogest 2 mg、NETA、medroxyprogesterone、IUS 第一線 long-term
3 GnRH agonist（leuprolide depot）+ add-back（low-dose E2 + P4 or tibolone） > 6 個月需 add-back 保骨
3b GnRH antagonist：elagolix、relugolix（+ E2 + NETA combo）、linzagolix 2018+ FDA；口服；partial suppress
4 Surgical excision（laparoscopic） 頑固疼痛 / 懷孕意願
5 IVF 不孕 + advanced disease
終極 Hysterectomy ± BSO 完成家庭 + 頑固症狀

15.2.9.2 15.9.2 Leiomyoma（Uterine Fibroids）

  • 盛行 30%+ 年 35+ 女；80% 終身
  • MED12 somatic mutation ~70%；其他 HMGA2、FH
  • 症狀：
    • Heavy menstrual bleeding（HMB） — submucosal 最嚴重
    • 壓迫（urinary frequency、便秘）
    • 不孕 / 流產（intramural > 4 cm 或 submucosal）
    • 極少惡性（leiomyosarcoma < 1%）
  • 診斷：TVUS（first-line）；MRI for mapping + planning
  • 治療：
策略 情境 藥 / 手術
觀察 無症狀 年度 TVUS
HMB 控制 保子宮 + 輕中症狀 LNG-IUS、tranexamic acid、COC、NSAIDs
縮小 + 症狀 術前 / 圍停經延遲 GnRH agonist depot + add-back；elagolix + E2 + NETA（Oriahnn 2020 FDA）、relugolix + E2 + NETA（Myfembree）、linzagolix（Yselty）
Ulipristal acetate 歐洲；肝毒警 PRM；台灣少用
Myomectomy 保子宮 + 計劃懷孕 腹腔鏡 / hysteroscopic（submucosal）
UAE 保子宮 + 不計劃懷孕 Uterine artery embolization
MR-HIFU / RFA 微創 特殊中心
Hysterectomy 完成家庭 + 大 / 頑固 最終解

15.2.10 15.10 Management of Menopause — Physiology + Symptoms

15.2.10.1 15.10.1 定義 + STRAW+10

  • 自然停經 FMP：12 個月無月經後回溯定義
  • 中位年齡 ~51 歲（台灣類似）
  • 過早停經（< 40 歲） = POI；早期停經（40-45） = early menopause
  • STRAW+10 分期（2012 revision）：
生殖期晚期     Menopausal transition    Menopause   Postmenopause
 -3b  -3a        -2（early）  -1（late）   0（FMP）  +1a/+1b/+1c  +2
                 週期變化      skip cycles             early       late
 AMH ↓     AMH 極低    FSH 波動      FSH > 25     FSH 持穩高

15.2.10.2 15.10.2 Vasomotor Symptoms（VMS）

  • 發生率 70-80%；平均持續 7.4 年（SWAN 研究）；黑人 / 亞裔持續較久
  • 機轉：E2 ↓ → ARC KNDy neurons（Kisspeptin/NK3R/Dynorphin）失抑 + 過度活化 → thermoregulatory center（POA/MnPO）錯判「過熱」→ 血管舒張 + 汗腺
  • 誘因：辛辣 / 酒 / 熱飲 / 壓力 / 夜間
  • 鑑別：甲亢、pheochromocytoma、carcinoid、藥物（SSRI withdrawal、tamoxifen）

15.2.10.3 15.10.3 Genitourinary Syndrome of Menopause（GSM）

  • 陰道 E2 受體高 → 萎縮 + 乾燥 + 上皮薄化 + pH ↑ + 微菌叢改變
  • 症狀：dyspareunia、burning、itching、頻尿、rUTI、stress incontinence
  • 對荷爾蒙最敏感 symptom（低劑量陰道 E2 即效）

15.2.10.4 15.10.4 骨質疏鬆

  • 停經後前 5 年 骨量流失最快（~2% /yr skeletal、3-5% /yr spine）
  • E2 → OPG ↑ / RANKL ↓ → osteoclast 抑；E2 ↓ → RANKL ↑ → 骨吸收 ↑
  • FRAX + DXA screening：≥ 65 歲 routine + 高危年輕早做
  • 治療選擇（見 Ch 30/31 bone）：bisphosphonate、denosumab、teriparatide、SERM、romosozumab

15.2.10.5 15.10.5 其他

  • 睡眠障礙（VMS 介導 + 獨立）
  • 心情（perimenopause depression；E2 波動獨立風險）
  • 認知（工作記憶、專注；生理性）
  • 體重 / body composition（內臟脂肪 ↑）
  • Cardiometabolic（lipid、glucose、HTN、CVD 風險 ↑）

15.2.11 15.11 Postmenopausal Hormone Therapy（MHT / HRT）

15.2.11.1 15.11.1 2022 NAMS / 2023 IMS 共識

適應症（primary indications）： 1. VMS 中重度 2. GSM（陰道局部 E2 首選） 3. POI / early menopause（到自然停經年齡） 4. 骨質疏鬆預防（若 VMS 也有、傳統 anti-resorptive 不耐） 5. MHT 不用於「預防 CVD / 認知 / 抗老」

禁忌： - 絕對：乳癌病史、估計動脈血栓（中風、MI）史、VTE 近期、未明 AUB、活動性肝病、妊娠 - 相對：偏頭痛 with aura（TDP E2 可）、高風險乳腺 disease、膽石症、HTN 未控

15.2.11.2 15.11.2 處方選擇

情境 選項 劑量例
有子宮 + VMS E2 + progestin（連續或週期） TDP E2 0.025-0.05 mg + micronized P4 100-200 mg qHS
子宮切除 + VMS E2 單獨 CEE 0.3-0.625 mg 或 oral E2 1-2 mg 或 TDP 0.025-0.05
局部 GSM only 陰道 E2（低劑量） Estradiol cream、ring（Estring）、tablet；全身吸收極低 → 無須加 progestin
有子宮 + 偏好無 progestin CE + Bazedoxifene（Duavee, TSEC） CEE 0.45 + bazedoxifene 20 mg
歐洲替代 Tibolone 2.5 mg QD；無乳癌 / 無 CVD 高危

Progestin 選擇： - Micronized progesterone（Prometrium 100/200 mg） — 代謝產物多、sedating（夜服）；CVD / 乳房 profile 較佳 - MPA（medroxyprogesterone acetate）5-10 mg — WHI 用藥；較多乳癌訊號 - NETA（norethindrone acetate）

給藥途徑： - Transdermal > oral 在 VTE、中風、triglyceride 族群較安全（避肝 first-pass） - 低劑量 可先 titrate

15.2.11.3 15.11.3 非荷爾蒙 VMS 治療

類 藥 劑量 備註
NK3R antagonist Fezolinetant（Veozah, 2023 FDA） 45 mg QD SKYLIGHT 1/2/4 trial；LFT 監測
NK1/3R dual Elinzanetant Ph3 OASIS 睡眠 + VMS 兼效
SSRI / SNRI Paroxetine 7.5 mg（Brisdelle, FDA 2013）、venlafaxine 37.5-75、desvenlafaxine — Tamoxifen 使用者避 paroxetine（CYP2D6 抑 → tamoxifen 失效）
抗 epi / α2 Gabapentin 300-900 mg qHS、clonidine 0.1 mg — 睡眠輔助
抗 cholinergic Oxybutynin 2.5-5 mg BID — 副作用多
CBT — — 可見效 VMS bother 下降

15.2.11.4 15.11.4 WHI 教訓 + 窗口假說

WHI 2002 初步結果（轟動）： - CEE 0.625 + MPA 2.5 × 5.6 yr（n=16,608, 50-79 歲）： - ↑ 冠心 29%、乳癌 26%、中風 41%、VTE 2x - ↓ 結直腸癌 37%、hip fracture 33% - Overall risk > benefit → MHT 使用率腰斬 - CEE alone（子宮切除者） × 7.1 yr： - 乳癌 HR 0.77（略降）；VTE + 中風 ↑；冠心中性 - 與 CEE+MPA 比 → 乳癌訊號主要來自 progestin

後續 post-hoc（2013, 2017, 2020, 2024）： - 按起始年齡分層： - 50-59 歲起始：all-cause mortality HR 0.69（下降）、CVD 中性或下降 - 60-69 歲：中性 - 70-79 歲：↑ mortality + CVD + 乳癌 - “Timing Hypothesis”：停經後 < 10 年 + 年齡 < 60 歲起始 MHT → 心血管受益；> 10 年後才起 → 血管斑塊已形成，MHT 可能觸發事件 - KEEPS + ELITE RCT 證實：50s 起始 MHT CV 風險中性至受益；70s 傷害

15.2.11.5 15.11.5 2024 臨床建議

  1. 若 < 60 歲 + 停經 < 10 年 + VMS / GSM 苦惱 + 無禁忌 → 起始 MHT 合理
  2. 追蹤 3-5 年重新評估；多數建議 5-7 年內（個人化）
  3. > 10 年停經或 > 60 歲 才考慮起始：逐 case 評估；優先非荷爾蒙選項
  4. 乳癌生存者 VMS：非荷爾蒙（fezolinetant、venlafaxine）優先；局部陰道 E2 極低劑量可考慮（與腫瘤科討論）
  5. 子宮切除女性：E2 單獨，無須加 progestin；乳癌信號低於 combined
  6. 長期骨保護：若 MHT 停後仍需保骨 → 轉 bisphosphonate / denosumab
  7. 定期評估乳房（mammo）+ 子宮內膜（TVUS / biopsy 若 AUB）

15.3 🎯 Self-Test — 20 題

Q1. 關於 KNDy neurons 下列何者正確？

A. 位於 ventromedial nucleus B. Kisspeptin 抑制 GnRH C. Neurokinin B 抑制 kisspeptin，dynorphin 刺激 D. TACR3 loss-of-function → 先天性低促性腺激素性性腺低下 E. Fezolinetant 激活 NK3R

答案：D。KNDy = Kisspeptin / Neurokinin B / Dynorphin，位於 ARC；NkB（TAC3）刺 kisspeptin、dynorphin 抑；Kisspeptin 刺激 GnRH 神經元；TAC3 / TACR3 LOF 導致 normosmic IHH。Fezolinetant 是 NK3R antagonist（治 VMS）。

Q2. 28 歲女性 BMI 19 / 訓練馬拉松，amenorrhea 6 個月。FSH 2.1、LH 1.0、E2 < 20、PRL 正常、TSH 正常、β-hCG (-)。最可能診斷 + 根本治療？

A. PCOS / letrozole B. POI / 荷爾蒙補充 C. Functional hypothalamic amenorrhea / 恢復營養 + 減訓練 + CBT D. Asherman / hysteroscopic adhesiolysis E. Hyperprolactinemia / cabergoline

答案：C。FHA 典型：低 BMI + 過度運動 + hypogonadotropic（低 FSH + 低 LH + 低 E2）。根本是恢復能量平衡。暫時性 transdermal E2 + cyclic progestin 保骨；不用 COC（掩飾 recovery）。

Q3. Rotterdam 2003 PCOS 診斷需要？

A. 3 項全有 B. 3 項中任 2（oligo/anovulation + 高雄激素 + PCOM） C. 高雄激素 + oligo 必需 D. 高雄激素 + PCOM 必需 E. 只需 PCOM

答案：B。Rotterdam = 3 中 2（最寬鬆；涵蓋更多表現型）。NIH 1990 = 前兩項皆需（最嚴）。AE-PCOS 2006 = 高雄激素必需 + 其餘一項。

Q4. 24 歲 PCOS 女性初次不孕就診，BMI 28，已減重 5%，希望懷孕。第一線排卵誘導？

A. Clomiphene 50 mg × 5 天 B. Letrozole 2.5-5 mg × 5 天 C. FSH injection D. Metformin 單獨 E. GnRH agonist

答案：B。PPCOS II (NEJM 2014) 證實 letrozole > clomiphene（活產率 27.5% vs 19.1%）。Metformin 單獨排卵誘導效果差（合併 letrozole 可能增益）。Gonadotropin / IVF 為 letrozole 失敗後次選。

Q5. 35 歲 POI 女性必做檢查，不含？

A. Karyotype（Turner mosaic / Y chromosome） B. 24 hr UFC（Cushing 排除） C. FMR1 CGG repeat（fragile X permutation） D. 抗 21-OH 抗體（APS 風險） E. 抗 TPO 抗體

答案：B。POI 標準 workup：karyotype + FMR1 + APS 抗體 panel + 骨密度。Cushing 非常規排除，除非臨床懷疑。E2 補充計畫也需做。

Q6. Turner（45,X）最重要的心血管風險？

A. Mitral regurgitation B. Bicuspid aortic valve + aortic coarctation + 妊娠主動脈剝離 C. Hypertrophic cardiomyopathy D. Pulmonary hypertension E. Atrial septal defect

答案：B。Turner 最典型：BAV 30%、CoA 10%；成人主動脈根部擴張 + 妊娠剝離（aortic root Z-score > 2.5 禁懷孕）。

Q7. PALM-COEIN 的 “O”（Ovulatory dysfunction）最常見病因？

A. Coagulopathy B. PCOS C. Endometrial polyp D. Adenomyosis E. Iatrogenic

答案：B。O = ovulatory dysfunction，PCOS 最常見（~30% anovulatory cycles in 生殖年齡）；FHA、POI、thyroid、hyperprolactinemia 次之。A 是 “C”、C 是 “P”、D 是 “A”、E 是 “I”。

Q8. 48 歲女性 HMB 1 年，TVUS 正常，內膜 biopsy normal，週期有排卵。首選治療？

A. GnRH agonist depot B. Hysterectomy C. LNG-IUS（Mirena） D. Elagolix + E2 + NETA E. COC continuous

答案：C。LNG-IUS 為 HMB 第一線（減 80-90% 出血）；保子宮 + 低副作用 + 避孕兼得；適合 ovulatory HMB。GnRH agonist 長用需 add-back（骨風險）。Hysterectomy 為終極解。

Q9. Endometriosis 慢性盆腔痛，已試 COC 無效，BMI 21，不急著懷孕。下一步？

A. Hysterectomy + BSO B. Dienogest 2 mg QD（progestin 第一線 long-term） C. Letrozole D. NSAIDs increase dose E. IVF

答案：B。Dienogest 為 endometriosis 症狀控制第一線 progestin；次選 GnRH agonist + add-back 或 elagolix combo；hysterectomy 為最後手段（年輕 + 未完成家庭不優先）。

Q10. 關於月經週期 2-cell theory 下列何者錯誤？

A. Theca 細胞有 LH receptor 但缺 CYP19 B. Granulosa 細胞有 FSH receptor 並有 CYP19 C. Theca androgens 供 granulosa 用 D. Granulosa cell 在 follicular 早期有 LH receptor E. Dominant follicle 有最高 aromatase 活性

答案：D。Granulosa 在 follicular late（LH surge 前） 才開始表達 LH receptor（FSH 誘導）；早期為 FSH 主導。其他敘述皆正確。

Q11. 24 歲 PCOS 女性，嘗試 COC + spironolactone 6 個月，多毛改善但體重未降（BMI 34），F/H 早發 T2DM。加哪個藥？

A. Finasteride B. Metformin / GLP-1 RA（semaglutide） C. Flutamide D. Cyproterone E. Eflornithine

答案：B。肥胖 + IR + 家族 T2DM → metformin 或 GLP-1 RA 為首選（代謝保護 + 體重控制）；finasteride、flutamide、cyproterone 為抗雄選項（已有 spironolactone + COC，效加減少）。

Q12. 停經 3 年 / 年齡 56 歲 / 子宮完整 / VMS 嚴重 / 無禁忌。MHT 處方何者最合適？

A. CEE 0.625 單獨 B. Tamoxifen C. Transdermal E2 0.05 mg + micronized P4 100 mg qHS（或 Duavee 替代） D. Fezolinetant 45 mg E. SERM（raloxifene）

答案：C。子宮完整需加 progestin 保護內膜；transdermal E2 VTE / 中風 profile 較 oral 安全；micronized P4 乳癌 / CV profile 較 MPA 好。若不想用 progestin 可選 CE + bazedoxifene（Duavee）。D 為非荷爾蒙次選。

Q13. WHI 2002 + post-hoc 2017 的「窗口假說」最佳摘要？

A. MHT 對 80 歲女性 CVD 受益 B. 停經 < 10 年 / 年齡 < 60 起始 MHT：CVD 風險中性或受益；> 10 年後才起 CVD 風險 ↑ C. MHT 絕對禁止 > 65 歲 D. 所有 MHT 都增乳癌 E. CEE alone 與 CEE+MPA 乳癌風險一樣

答案：B。時機假說；CEE alone 乳癌訊號低於 combined（WHI post-hoc 顯示 CEE alone 乳癌 HR 0.77）。

Q14. 乳癌生存者嚴重 VMS，避免 tamoxifen 干擾。首選？

A. Paroxetine 7.5 mg B. Venlafaxine 37.5-75 mg / Fezolinetant 45 mg C. Conjugated estrogen D. Tibolone E. Clonidine

答案：B。Paroxetine 抑 CYP2D6 → tamoxifen → endoxifen 代謝下降 → 治療失敗，故乳癌 + tamoxifen 女避 paroxetine。Venlafaxine 或 fezolinetant 為較安全選項。Estrogen / tibolone 為乳癌復發風險。

Q15. 關於 AMH 下列何者正確？

A. 隨月經週期明顯波動 B. 黃體期最高 C. 由前竇 granulosa 細胞分泌 + 為 ovarian reserve marker D. Menopause 時升高 E. PCOS 低下

答案：C。AMH 由 preantral + early antral follicle granulosa 分泌，不隨週期波動；是 ovarian reserve marker；停經後 ↓ 不可測；PCOS AMH 升高（可 > 5 ng/mL 作為輔助診斷）。

Q16. 16 歲女無月經 + 身高 140 cm + 頸蹼。E2 低、FSH 高、karyotype 45,X/46,XY mosaic。最關鍵額外處置？

A. 即刻開始 E2 補充 B. Gonadectomy（prophylactic） C. GH 立即停用 D. 等待自發月經 E. hCG 刺激

答案：B。45,X/46,XY mosaic Turner → streak gonad 含 Y → gonadoblastoma / dysgerminoma 風險 ~30% → 診斷即 gonadectomy。E2 補充亦需但在 gonadectomy 後啟動。

Q17. 35 歲 PCOS 女，18 歲起 menarche、irregular cycles、hirsutism、17-OHP（早晨 follicular）320 ng/dL。下一步？

A. 直接確診 PCOS 並治療 B. 超音波 C. ACTH stim test 測 17-OHP（排除 NCCAH 21-OH deficiency） D. DHEAS E. Karyotype

答案：C。basal 17-OHP > 200（且 < 1000） → 灰色區 → ACTH stim（250 μg cosyntropin，60 min 後 17-OHP）：> 1000 ng/dL → NCCAH；≤ 1000 → PCOS。NCCAH 需 hydrocortisone / 低劑量 prednisone 治療而非 PCOS pathway。

Q18. POI 女年齡 30 歲，希望懷孕。最現實選項？

A. Letrozole B. IVF using own eggs C. Oocyte donation IVF D. GnRH agonist + FSH E. Hysteroscopic oocyte retrieval

答案：C。POI 自發受孕 5-10%（無法刻意促成）；自體卵 IVF 極低成功率（AMH 不可測）；捐卵 IVF 為現實標準。懷孕前補 E2 + P4 模擬 endometrial cycle。

Q19. 45 歲肥胖 PCOS 女，DUB > 6 月、TVUS 內膜 15 mm。下一步？

A. Letrozole B. Endometrial biopsy C. LNG-IUS 直接放 D. Hysteroscopic polypectomy E. COC

答案：B。年齡 ≥ 45 + 肥胖 + PCOS + 長期 unopposed E2 + 內膜 15 mm → 高度懷疑內膜增生 / 癌；先做 endometrial biopsy（office pipelle），結果定下一步。LNG-IUS / cyclic progestin 是處置方案，biopsy 先確認有無腫瘤。

Q20. Fezolinetant 作用機轉 + 主要監測？

A. Estrogen receptor agonist + 乳房篩檢 B. NK1R antagonist + 腎功能 C. NK3R antagonist（阻 ARC KNDy 過度活化）+ 肝酵素（LFT）監測 D. Kisspeptin antagonist + 骨密度 E. SERM + 子宮內膜

答案：C。Fezolinetant（Veozah）45 mg QD 選擇性 NK3R 拮抗；FDA 2023；標示 LFT 監測（治療前 + 3、6、9 個月）；主要 trial SKYLIGHT 1/2/4。非荷爾蒙，適合乳癌生存者 / 有荷爾蒙禁忌 VMS 女性。

Q21. 13 歲少女 menarche 後 18 個月仍 irregular cycles + 體重略增 + 痤瘡 + 輕度多毛，TVUS 因處女膜未做。家長要求診斷 PCOS。最正確處置？

A. 直接以 Rotterdam 3 中 2 診斷 B. 立即起 COC + spironolactone C. 依 ESHRE 2023 青少女指引：menarche 後 ≥ 3 年才能診斷 PCOS，先治表現（COC 或 metformin），到時再評估 D. 用 AMH > 5 ng/mL 替代 PCOM 確診 E. 不需檢查直接觀察

答案：C。ESHRE 2023 青少女 PCOS 診斷標準：必須 ① menarche 後 ≥ 3 年 ② 不可使用 PCOM 影像學（青少女 multifollicular 太常見）③ AMH 在青少女不替代 PCOM。臨床做法：先當作 PCOS 表現處理（COC ± metformin），3 年後重新評估。13 歲距 menarche 才 1.5 年，現在診斷會 over-diagnose。

Q22. 32 歲 endometriosis 女性，痛經 + dyspareunia + 不孕 18 個月，TVUS 雙側 endometrioma 4 cm + 5 cm，AMH 1.2 ng/mL。已 dienogest 6 月效果不佳。下一步生殖路徑？

A. 立即雙側囊腫切除手術 + 自然嘗試 B. 直接走 IVF（不做 cystectomy） C. Letrozole 5 月嘗試 D. GnRH agonist 6 月後再決定 E. Hysterectomy

答案：B。Endometrioma > 3 cm + AMH < 1.5 + 已 ≥ 1 年不孕：cystectomy 會進一步損 ovarian reserve（ESHRE 2022 + ASRM 2024 一致）；首選直接 IVF（保 reserve、提高活產）。Cystectomy 僅在懷疑惡性、痛無法控制、或計畫卵巢手術時做。Letrozole 對 endometriosis 不孕效果差。

Q23. 58 歲女，停經 8 年，骨鬆 + VMS 嚴重，子宮完整、無 VTE 史、有偏頭痛 with aura。最合適 MHT？

A. Oral CEE + MPA B. Transdermal E2 + micronized progesterone C. Tibolone D. CEE alone E. SERM（raloxifene）單用

答案：B。偏頭痛 with aura → 中風風險 ↑ → 避口服雌激素（first-pass 凝血因子）；transdermal E2 不增 VTE / stroke 風險。子宮完整必加 progestin → micronized P4 乳癌 + CV profile 較 MPA 佳；停經 8 年但年齡 < 60 仍在「窗口假說」內（< 60 / 停經 < 10 年）；同時改善 VMS + 骨鬆雙重益處。CEE alone 不行（內膜癌）；raloxifene 不解決 VMS。

Q24. 35 歲女，AUB-O 表現 6 月，BMI 38、糖尿病前期、TVUS 內膜 9 mm、biopsy 為 benign endometrial hyperplasia without atypia。她希望未來生育。第一線管理？

A. Hysterectomy B. LNG-IUS（首選）or 連續高劑量 oral progestin（megestrol / medroxyprogesterone）+ 6 個月複查 biopsy C. Letrozole D. Cyclic COC 即可 E. GnRH agonist 6 月

答案：B。Benign hyperplasia without atypia + 想生育：LNG-IUS 首選（regression rate ~90%，子宮在）；oral progestin 為次選；3-6 個月須重做 biopsy 評估 regression。減重至 BMI < 30 對逆轉與排卵都關鍵。With atypia 或 EIN 才需考慮 hysterectomy（除非堅持 fertility-sparing 由 GO 嚴密追蹤）。Letrozole 不解決內膜增生。

Q25. 24 歲 Turner 45,X 女性，BMI 22、心臟 echo BAV + ARD Z-score 1.8、想懷孕。最正確生殖規劃？

A. 立即自體 IVF B. 自然嘗試 C. 多科 pre-conception 評估：cardiac MRI + ARD 連續追蹤；若 Z-score > 2.0 或 BAV + HTN 則禁懷；若可懷則 oocyte donation IVF + 嚴密心血管監測 D. Surrogacy 為唯一選擇 E. 加 GH 改善 reserve

答案：C。Turner 妊娠主動脈剝離 mortality ~2%（一般人 200×）；ASRM 2012 + ESHRE Turner 指引：① pre-conception cardiac MRI 必做（echo 不夠精細）② ARD Z-score ≥ 2.0 或 BAV + HTN 列禁忌③ 若可懷需 high-risk obstetric + 心臟團隊；④ 95% Turner 卵巢 streak → oocyte donation IVF 為現實路徑（除非 mosaic 還有 reserve）。Z-score 1.8 為 borderline，需更頻繁追蹤而非立即懷孕。

15.4 🎯 Self-test 25 MCQ 速查 Index

# 主題 章節定位
Q1 KNDy neurons + Kisspeptin/NkB/Dynorphin HPO axis
Q2 FHA 低 BMI + 過度運動 hypogonadotropic HPO axis
Q3 Rotterdam PCOS 3 中 2 標準 PCOS dx
Q4 PCOS 不孕首線 letrozole（PPCOS II） PCOS tx
Q5 POI workup（karyotype + FMR1 + APS） POI
Q6 Turner 主動脈剝離 + ARD 風險 Turner
Q7 PALM-COEIN “O” = ovulatory dysfunction AUB
Q8 HMB 首選 LNG-IUS AUB tx
Q9 Endometriosis 第一線 dienogest Endometriosis
Q10 2-cell theory granulosa LH-R 出現時機 HPO 生理
Q11 PCOS + 肥胖 + IR 加 metformin / GLP-1 RA PCOS tx
Q12 MHT 子宮完整 + transdermal E2 + P4 MHT
Q13 窗口假說 + WHI post-hoc MHT
Q14 乳癌 + tamoxifen 避 paroxetine（CYP2D6） VMS
Q15 AMH 來源 + PCOS 升高 Ovarian reserve
Q16 45,X/46,XY mosaic → gonadectomy Turner / DSD
Q17 PCOS 17-OHP > 200 → ACTH stim 排 NCCAH PCOS dx
Q18 POI 想懷孕 → 捐卵 IVF POI
Q19 45y + 內膜 15 mm → endometrial biopsy AUB
Q20 Fezolinetant NK3R antagonist + LFT VMS
Q21 ESHRE 2023 青少女 PCOS menarche+3 年 PCOS dx
Q22 Endometrioma + 低 AMH → 直接 IVF Endometriosis
Q23 偏頭痛 with aura → transdermal E2 + P4 MHT
Q24 Hyperplasia without atypia + fertility → LNG-IUS AUB
Q25 Turner 妊娠 cardiac MRI + ARD Z-score Turner

15.5 🎯 隨堂 7 Cases 整合表

# 患者 重點線索 診斷 處置
1 28 歲女 BMI 19 + 馬拉松 + 6 月 amenorrhea + 低 FSH/LH/E2 低能量 + hypogonadotropic FHA 恢復能量 + 暫時 transdermal E2 + cyclic P4 保骨；不用 COC（掩蓋 recovery）
2 24 歲 BMI 28 PCOS + 不孕 + 已減重 5% Rotterdam 3 中 2、ovulatory dysfunction PCOS 不孕 Letrozole 第一線（PPCOS II 活產 27.5% vs CC 19.1%）；6 cycle 失敗轉 gonadotropin / IVF
3 16 歲女無月經 + 身高 140 cm + 頸蹼 + 45,X/46,XY mosaic Streak gonad + Y mosaic Turner with Y mosaicism Prophylactic gonadectomy（gonadoblastoma 風險 ~30%）→ 之後 E2 補充 + GH 評估
4 32 歲 POI（FSH > 25 × 2、AMH 不可測）希望懷孕 自體 IVF 極低成功率 POI 不孕 Oocyte donation IVF；E2 + P4 模擬 endometrial cycle；長期 MHT 至年齡 ~50-51
5 48 歲 ovulatory HMB 1 年 + TVUS / biopsy normal 持續 HMB 影響生活 AUB-O / 結構正常 HMB LNG-IUS 第一線（出血 ↓ 80-90%）；無效再考慮 endometrial ablation / hysterectomy
6 32 歲慢性盆腔痛 + dysmenorrhea + COC 失敗 + endometrioma 4 cm + AMH 1.2 + 不孕 痛 + 低 reserve + 不孕 深部 endometriosis 痛走 dienogest；不孕直接 IVF（不切 endometrioma） 保 reserve（ESHRE 2022）
7 56 歲停經 3 年 + 嚴重 VMS + 子宮完整 + 無禁忌 窗口假說內 VMS 適用對象 更年期 VMS Transdermal E2 + micronized P4；VMS 緩解優、CV / 乳癌 profile 較 oral CEE+MPA 好；若禁忌 / 乳癌生存者改 fezolinetant 45 mg QD

15.6 🌟 8 Pearls（考試陷阱與臨床精華）

  1. Rotterdam PCOS 是「3 中 2」最寬鬆，但 ESHRE 2023 提高青少女門檻——menarche 後 < 3 年不能診斷、不能用 PCOM 影像、AMH 不替代 PCOM；fellow 考最愛的陷阱題是「13 歲符合 Rotterdam 直接診斷」（錯）。

  2. PCOS 不孕首選 letrozole 不是 clomiphene——PPCOS II（NEJM 2014）活產 27.5% vs 19.1%；letrozole 早期被誤傳致畸（已撤回），現為世界共識第一線；metformin 單用排卵誘導效果差。

  3. POI 自發受孕仍 5-10%——不能用「絕對不孕」對病人說話；但刻意促排卵無效，IVF 用自體卵成功率極低；oocyte donation IVF 才是現實標準。

  4. 45,X/46,XY mosaic Turner 確診即 gonadectomy——streak gonad 含 Y → gonadoblastoma / dysgerminoma 風險約 30%；E2 補充必須在 gonadectomy 之後。純 45,X 不需 gonadectomy。

  5. Turner 妊娠是高風險 obstetrics + 心血管——主動脈剝離 mortality ~2%；ARD Z-score ≥ 2.0、BAV + HTN 列懷孕禁忌；echo 不夠用，pre-conception cardiac MRI 必做；95% 卵巢 streak → 走 oocyte donation IVF。

  6. MHT 「窗口假說」適用對象 = < 60 歲 / 停經 < 10 年——子宮完整一定要加 progestin；transdermal E2 + micronized P4 是 VTE / 乳癌 / CV profile 最佳組合；偏頭痛 with aura 只能走 transdermal、不能 oral E2。

  7. Fezolinetant 是非荷爾蒙 VMS 革命，但要監 LFT——NK3R antagonist 阻 ARC KNDy 過度活化；FDA 2023；45 mg QD；治療前 + 3、6、9 個月測 LFT；乳癌生存者 + 荷爾蒙禁忌 VMS 首選。

  8. PCOS + 17-OHP（早晨 follicular）介於 200-1000 ng/dL → ACTH stim 排 NCCAH——刺激後 17-OHP > 1000 → NCCAH（21-OH deficiency）需 hydrocortisone 而非 PCOS pathway；這題是 PCOS workup 的標準陷阱，不要看到「PCOS like」就直接 Rotterdam。

15.7 🔗 Cross-ref to Other Chapters

連到的章節 對位的內容
Ch 7（Pituitary Adenomas） Hyperprolactinemia 是 PCOS / amenorrhea 必排除；prolactinoma 直接走 cabergoline；macroprolactin 影響解讀
Ch 13（Adrenal Cortex） NCCAH（21-OH deficiency）會誤診 PCOS；Cushing syndrome 鑑別；adrenal androgen 在 hirsutism 評估的角色
Ch 14（Male Reproduction） HPG axis 的男女對照；GnRH pulse 共通機轉、kisspeptin / KNDy；testosterone 在 PCOS 雄激素過多的對照
Ch 16（Sexual Development / DSD） Turner 完整版 DSD 章節；45,X/46,XY mosaic 處置；其他 DSD 在 primary amenorrhea 鑑別
Ch 17（Endocrinology of Pregnancy） MHT vs HRT in pregnancy；GDM 與 PCOS 的關聯；prolactin 在 lactation
Ch 18（Thyroid Disorders） Hypothyroidism / hyperthyroidism 影響月經 + 不孕；PCOS workup 必查 TSH
Ch 27（Mineral Metabolism） Postmenopausal calcium / vitamin D；MHT 對骨的保護
Ch 29（Osteoporosis） Postmenopausal osteoporosis 主場；MHT、SERM、bisphosphonate、denosumab 適應症；FHA 骨密度評估
Ch 33（T2DM Insulin Resistance） PCOS 的核心病理是 IR + SHBG ↓ + free T ↑；GLP-1 RA 在 PCOS 體重 + 代謝
Ch 34（T2DM Therapeutics） Metformin / GLP-1 RA / SGLT2i 在 PCOS 適應與禁忌

15.8 📌 必背數字總表（章末 ~ 50 條）

國考 / fellow 考試前一週 reading list — 全章必背數字一次到位。

15.8.1 HPO Axis 生理

主題 數字 / 重點
KNDy neurons 位置 ARC（arcuate nucleus）
KNDy 三神經肽 Kisspeptin / Neurokinin B（TAC3）/ Dynorphin
GnRH pulse 快頻 vs 慢頻 快 → LH、慢 → FSH
E2 正回饋 LH surge 閾值 E2 > 200 pg/mL × 36 hr
2-cell theory Theca LH → androgens；Granulosa FSH → CYP19 → estrogens
Granulosa LH-R 表現時機 follicular late（FSH 誘導，LH surge 前）

15.8.2 PCOS 診斷與篩檢

主題 數字 / 重點
Rotterdam 2003 PCOS 3 中 2（oligo-anovulation、高雄激素、PCOM）
NIH 1990 PCOS 前兩項都要（最嚴）
AE-PCOS 2006 高雄激素必需 + 1 項
ESHRE 2023 青少女 menarche 後 ≥ 3 年；不能用 PCOM；AMH 不替代
PCOM 超音波標準（成人） ≥ 20 follicles 任一卵巢 或 卵巢體積 > 10 mL（高解析度探頭）
AMH 替代 PCOM cut-off（成人輔助） > 5 ng/mL（隨儀器校正）
17-OHP（早晨 follicular）灰色區 200-1000 ng/dL → ACTH stim；> 1000 → NCCAH
PCOS workup 必排除 NCCAH、Cushing、hyperprolactinemia、thyroid、androgen-secreting tumor

15.8.3 PCOS 治療

主題 數字 / 重點
多毛 / 痤瘡 / 月經規律 COC 第一線（抑 LH + ↑ SHBG + ↓ free T）
抗雄激素 spironolactone 50-100 mg BID（首選）；cyproterone / finasteride / flutamide 次選
不孕首線 Letrozole 2.5-7.5 mg × 5 天（PPCOS II 2014）
PPCOS II 活產率 Letrozole 27.5% vs Clomiphene 19.1%
肥胖 + IR 加藥 Metformin 或 GLP-1 RA（代謝 + 體重）
失敗後 Gonadotropin → IVF

15.8.4 POI / Turner

主題 數字 / 重點
POI 診斷（Bologna / ESHRE） < 40 歲 + 月經停 ≥ 4 月 + FSH > 25 IU/L × 2 次（≥ 4 週間隔）
POI workup karyotype + FMR1 premutation（55-200 CGG）+ APS 抗體 + 21-OH 抗體 + DXA
POI 自發受孕率 5-10%（無法刻意促）；不孕走 oocyte donation IVF
AMH < 1 ng/mL 低 ovarian reserve；停經後不可測；POI 不可測
AMH 在 PCOS 升高（> 5 ng/mL 為輔助）
Turner BAV / CoA 30% / 10%
Turner ARD 妊娠禁忌 Z-score ≥ 2.0 或 BAV + HTN
Turner cardiac surveillance echo + cardiac MRI 每 3-5 年（高風險者更短）
Turner 妊娠主動脈剝離 mortality ~2%（一般人約 200×）
45,X/46,XY mosaic gonadoblastoma 風險 ~30% → 確診即 gonadectomy

15.8.5 PALM-COEIN（FIGO 2011, 2018 修訂）

類別 內容
Polyp 內膜息肉（hysteroscopy / SIS 確診）
Adenomyosis 子宮腺肌症（MRI / TVUS）
Leiomyoma 肌瘤（FIGO 0-8 sub-classification）
Malignancy / hyperplasia 內膜癌 / 增生（biopsy）
Coagulopathy vWD 為最常見
Ovulatory dysfunction PCOS 最常見；FHA、POI、thyroid、prolactin
Endometrial 內膜局部止血異常（先排其他）
Iatrogenic 抗凝、IUD、荷爾蒙、SSRI
Not otherwise classified AVM 等
HMB 第一線 LNG-IUS（出血 ↓ 80-90%）
內膜增生 without atypia + 想生育 LNG-IUS 首選，3-6 個月複查 biopsy
≥ 45 歲 AUB + 風險（肥胖 / PCOS / 長 unopposed E2） endometrial biopsy 先做

15.8.6 Endometriosis

主題 數字 / 重點
痛症狀第一線藥 NSAID + COC（連續用更佳）
第二線 progestin Dienogest 2 mg QD
第三線 GnRH agonist + add-back / elagolix combo
Endometrioma > 3 cm + AMH 低 + 不孕 直接 IVF（不切），保 reserve（ESHRE 2022）
Hysterectomy 適應 痛無法控 + 完成家庭，並非首選

15.8.7 Menopause / MHT

主題 數字 / 重點
停經中位年齡（西方 / 台灣） 51 / ~50 歲
FSH 停經 cut-off > 25 IU/L（POI）；> 30-40 IU/L（更年期 confirmatory）
窗口假說 timing < 60 歲 或 停經 < 10 年，受益 > 風險
VMS 治療首線 Transdermal E2 + progestin（子宮完整）
口服 vs transdermal E2 VTE 口服 ↑、transdermal 不增
偏頭痛 with aura / 高 VTE 風險 只用 transdermal
Progestin 選擇 Micronized progesterone（乳癌 / CV profile 較 MPA 佳）
不想用 progestin（子宮完整） CE + bazedoxifene（Duavee）
WHI 2002 combined（CEE+MPA） 乳癌 ↑、CHD ↑、stroke ↑、VTE ↑、骨折 ↓、結直腸癌 ↓
WHI CEE alone（已切子宮） 乳癌 HR 0.77（post-hoc 顯示風險低於 combined）
KEEPS 結論（2014） 50-54 歲健康停經女 4 年 MHT：CV 中性、認知 / 情緒中性、無大乳癌訊號
ELITE 結論（2016） 停經 < 6 年 MHT 顯著減動脈粥樣硬化進展；> 10 年無此益
Fezolinetant（Veozah） NK3R antagonist 45 mg QD，FDA 2023；LFT 治療前 + 3 / 6 / 9 個月
SKYLIGHT trial SKYLIGHT 1 / 2 / 4：fezolinetant 顯著 ↓ VMS 頻率 + 嚴重度
GSM 首選 陰道低劑量 E2（全身吸收極低，不需 progestin）
乳癌生存者 VMS 避荷爾蒙；用 SSRI / SNRI / gabapentin / fezolinetant；用 tamoxifen 者避 paroxetine（CYP2D6） |

15.8.8 Guideline / Trial 年份

主題 年份
Rotterdam PCOS criteria 2003
FIGO PALM-COEIN 2011（2018 revision）
WHI 主結果 2002
WHI post-hoc timing 2007 / 2013 / 2017 / 2020
PPCOS II（letrozole > clomiphene） 2014
KEEPS 結果 2014
ELITE 結果 2016
NAMS Position MHT 2022
ESHRE Endometriosis 2022
ESHRE PCOS 2023
IMS Menopause White Paper 2023
FDA Fezolinetant 核准 2023

15.9 🔗 章末總結

HPO axis 四個不能忘： 1. KNDy neurons（Kisspeptin + NkB + Dynorphin）= GnRH pulse generator 2. GnRH pulse 頻率解碼：快 → LH；慢 → FSH 3. E2 正回饋（女性獨有）：> 200 pg/mL × 36 hr → LH surge 4. 2-cell theory：Theca LH → androgens → Granulosa FSH → CYP19 → estrogens

PCOS 五個不能忘： 1. Rotterdam 3 中 2（oligo + 雄 + PCOM） 2. ESHRE 2023 青少女需 menarche + 3 年才可診；AMH > 5 替代 PCOM 3. IR + SHBG ↓ + free T ↑ 是機轉核心 4. letrozole > clomiphene（PPCOS II 2014） 5. 必排除 NCCAH、Cushing、hyperprolactinemia、tumor、thyroid

POI / Turner 三個不能忘： 1. POI < 40 歲 + FSH > 25 × 2 次；FMR1 + karyotype + APS 抗體必做 2. Y mosaic Turner → gonad 切除 3. Turner 妊娠需心臟評估（ARD 主動脈剝離風險）

MHT 四個不能忘： 1. 窗口假說：< 60 歲 / 停經 < 10 年 起始受益 > 風險 2. 有子宮 + E2 → 必加 progestin（micronized P4 profile 較佳） 3. Fezolinetant 2023 FDA 為乳癌 / 禁忌 VMS 新選項 4. 陰道低劑量 E2 全身吸收低 → GSM 首選，無須 progestin

15.10 📚 參考 + 延伸

  • Williams 15e Chapter 15（原文 9,984 行）
  • 2023 ESHRE International Evidence-based Guideline — PCOS
  • 2022 NAMS Position Statement — Hormone Therapy
  • 2023 IMS White Paper — Menopause Management
  • 2022 ESHRE Guideline — Endometriosis
  • 2014 NEJM PPCOS II — Letrozole vs Clomiphene
  • 2023 FDA approval — Fezolinetant（Veozah）for VMS
  • 2018 FIGO — PALM-COEIN revision
  • WHI 2002 + 2013 + 2017 + 2020 post-hoc analyses — Timing Hypothesis
  • SKYLIGHT 1/2/4 — Fezolinetant NK3R antagonist
  • 本章對應 Ch 7（Pituitary adenomas）— hyperprolactinemia
  • 本章對應 Ch 13（Adrenal Cortex）— NCCAH 21-OH
  • 本章對應 Ch 16（Sexual Development）— Turner + DSD
  • 本章對應 Ch 31 / 32（Bone）— postmenopausal osteoporosis