21 Chapter 21 — Differences of Sex Development（DSD：性別分化異常）

本章定位：Section VI B Childhood 的開篇，把「sex 的三個層次（chromosomal / gonadal / phenotypic）」與「沿著 sex differentiation 路徑可能斷掉的每一步」整合起來。Williams 15e 原文 10,543 行（與 Ch 5、Ch 13、Ch 17 同級的巨型章），整合 DSD nomenclature 2006 Chicago Consensus + revised 2016 / 染色體性 DSD（Klinefelter / Turner / 47,XXX / 47,XYY / mixed gonadal dysgenesis / ovotesticular）+ 46,XY DSD（gonadal dysgenesis 各 single-gene + 賀爾蒙合成缺陷 StAR / 3β-HSD2 / 17α-OH / 17β-HSD3 / 5α-RD2 + 賀爾蒙作用 CAIS / PAIS）+ 46,XX DSD（virilizing CAH / aromatase def / placental aromatase / maternal androgen） + 結構性（MRKH / VATER / cloacal）+ DSD 評估流程 + 性別 assignment + 手術時機爭議。Fellow 考題佔 ~6-8%，CAH 21-OHD（已在 Ch 13 詳述）、CAIS / PAIS、5α-RD2、Klinefelter、Turner、SRY/SOX9 為高命中率區。

與其他章節 cross-ref： - Ch 17 The Testes — male HPT 軸 / Klinefelter / Kallmann / 5α-RD2 / Y microdeletion 詳述 - Ch 15 Female Reproductive Axis — Turner / POI / Müllerian disorders - Ch 13 Adrenal Cortex — CAH 21-OHD / 11β-OH / 17α-OH 詳細 - Ch 20 Fetal Development — placental hormone transfer / 11β-HSD2 shield / sex differentiation timeline - Ch 18 Sexual Function — DSD 病人成人後 sexual function / fertility 議題

2023-2025 關鍵更新： - 2016 revised Chicago Consensus（J Pediatr Urol 2016）— 把 nomenclature 從「intersex / hermaphrodite」全面改為「DSD」；強化 patient-centered language；不建議用「ambiguous genitalia」這詞 in patient-facing context - 2024 ESPE / 美國兒科內分泌學會 DSD guideline：強調 早期 multidisciplinary team（pediatric endo / urology / genetics / psychology / social work / ethics）+ 延後不可逆 surgical decision until 病人 own gender identity 表現（特別是 cosmetic genitoplasty）— 這是過去 20 年最大 paradigm shift - NR5A1 (SF1) 突變 spectrum 擴大（2023-2024 review）：除 46,XY gonadal dysgenesis、46,XX POI 之外，可表現為 adrenal failure、spleen agenesis、isolated cryptorchidism、46,XX testicular DSD（罕見） - NR0B1 (DAX1) 重複突變 — 46,XY DSD 主因之一；也可造成 dosage-sensitive sex reversal - WNT4 / RSPO1 突變 — 46,XX testicular / ovotesticular DSD 罕見原因 - Whole-exome sequencing (WES) 對 unexplained DSD 診斷率：~25-40%（vs 過去基因 panel 10-20%） - Anti-Müllerian hormone (AMH) 在 DSD evaluation 角色升高：infants 中 AMH 可早期區分 testis presence vs 無睪丸（以前要靠 hCG stim test） - Klinefelter NIPT 早期診斷：產前 cell-free DNA screen 意外發現 47,XXY 比例上升；早期 TRT in adolescence (Tanner 2-3) 可能改善 neurocognitive outcome 仍 RCT 進行中 - Turner syndrome：non-mosaic 45,X 心血管 surveillance：2024 ATS / ESPE update：建議 生長階段每年 echo + 成年後每 3-5 年 cardiac MRI（aortic dissection 風險顯著） - 5α-RD2 deficiency 的「penis at 12」現象：青春期 testosterone surge 自然 virilization；部分原 female-rearing 患者選擇轉換 male identity（西巴拿、塔溪 pueblo 集團 case 著名） - CAIS gonadectomy 時機改變：過去常 prepubertal removal 預防 testicular cancer，現多延後至 post-puberty（讓 endogenous estrogen 自然 puberty + bone health；testicular cancer 風險其實 < 5%） - Antenatal dexamethasone for at-risk 21-OHD CAH：2023 Endocrine Society 反對 routine 使用（fetus 1/8 是 affected female；其他 7/8 暴露 unnecessary steroid）

21.1 🔥 1-Page Summary（15 大核心重點）

1. Sex 三個層次 + 「cascade 哪一步斷？」：

Chromosomal sex（染色體性別 — XX / XY / 異常）
        ↓ SRY → testis
        ↓ 無 SRY → ovary（default）
   Gonadal sex（性腺性別 — testis / ovary / streak / ovotestis）
        ↓ Testis：Sertoli (AMH) + Leydig (T → DHT)
        ↓ Ovary：no AMH / no T
   Phenotypic sex（表型性別 — 內、外生殖器 + 第二性徵）
        ↓ + 心理性別（gender identity）— 過了青春期才完整呈現

DSD 分類 = 哪一步異常：

類別	karyotype	異常層級	代表
Sex chromosome DSD	異常 (45,X / 47,XXY / 46,XX/46,XY mosaic / 46,XX/45,X)	染色體	Turner / Klinefelter / mixed gonadal dysgenesis / ovotesticular DSD
46,XY DSD	46,XY	gonadal dysgenesis (b) androgen 合成缺陷 (c) androgen 作用缺陷 (d) 結構	SRY/SOX9 mut, NR5A1, DHH, 17β-HSD3, 5α-RD2, CAIS, PAIS
46,XX DSD	46,XX	ovarian dysgenesis (b) androgen excess (c) 結構	POI gene, virilizing CAH, aromatase def, MRKH

口訣：「染色體 → 性腺 → 表型 → 認同」，這四層每層都有可能斷。永遠記得加 nature/nurture interaction（性別認同無法純從 chromosome 預測）。

2. 2006 / 2016 Chicago Consensus 命名改革：

舊詞拋棄：intersex、hermaphrodite、pseudohermaphrodite、male/female pseudohermaphrodite — 不再使用
新詞架構：DSD（Differences of Sex Development）取代「Disorders」（避免病態化）
避免「ambiguous genitalia」in patient-facing context：用「atypical genitalia」或具體描述
strongly patient-centered：family-led、avoid premature gender assignment

3. Sex Differentiation 關鍵基因 + 受體（高頻考點）：

Gene	位置	功能	異常
SRY	Yp11.3	testis 決定主基因（trigger SOX9 expression）	SRY mutation/deletion → 46,XY gonadal dysgenesis（Swyer syndrome） SRY translocation → 46,XX testicular DSD
SOX9	17q24	SRY 下游主執行者；驅動 testis differentiation	SOX9 mut → camptomelic dysplasia + 46,XY gonadal dysgenesis
NR5A1 (SF-1)	9q33	steroidogenesis + gonadal development; adrenal-gonad pluripotency	46,XY gonadal dysgenesis、46,XX POI、adrenal failure、spleen agenesis（spectrum 廣）
NR0B1 (DAX1)	Xp21	gonadal differentiation；dosage-sensitive sex reversal	NR0B1 重複（dosage-sensitive sex reversal）→ 46,XY gonadal dysgenesis NR0B1 deletion → adrenal hypoplasia + hypogonadotropic hypogonadism (X-linked AHC)
WT1	11p13	genital ridge / kidney development	WT1 mut → Denys-Drash / Frasier / WAGR — 腎瘤 + DSD
WNT4	1p36	female pathway driver；anti-testis	WNT4 mut → 46,XX virilization（with adrenal phenotype）
RSPO1	1p34	WNT pathway co-activator	46,XX testicular DSD + palmoplantar hyperkeratosis
DHH	12q13	Sertoli-Leydig signaling	46,XY gonadal dysgenesis + neuropathy
AMH / AMHR2	19p13 / 12q13	Müllerian regression（male）	persistent Müllerian duct syndrome (PMDS) — 46,XY 男性 with uterus + tubes
HSD17B3	9q22	androstenedione → testosterone（Leydig 特異）	17β-HSD3 deficiency（46,XY DSD with female external + virilization at puberty）
SRD5A2	2p23	testosterone → DHT（external genitalia）	5α-reductase type 2 deficiency（“penis at 12”）
AR	Xq11-12	androgen receptor	CAIS（complete）/ PAIS（partial）/ MAIS（mild）
CYP21A2	6p21	21α-hydroxylase（adrenal）	CAH 21-OHD（virilizing 46,XX DSD）
CYP19A1	15q21	aromatase	aromatase def（46,XX virilization in utero + maternal virilization in pregnancy）

4. Sex Chromosome DSD — Klinefelter（47,XXY）（cross-ref Ch 17）：

盛行：1/500-1,000 男嬰；最常見遺傳性 male hypogonadism
臨床：青春期後 testes 小（< 2.5 cm / < 5 mL）、tall stature（長腿）、gynecomastia、低骨密度、學習障礙、infertility
荷爾蒙：↑ LH、↑ FSH、低 T（青春期早 T 可 normal，後 Leydig failure）
新趨勢：產前 NIPT 早期診斷比例上升；early TRT in adolescence 試驗中
Fertility：azoospermia 多；TESE + ICSI 約 50% 成功取 sperm（部分仍 functional spermatocyte）

5. Sex Chromosome DSD — Turner（45,X）（cross-ref Ch 15）：

盛行：1/2,000-2,500 女嬰
臨床：身材矮小、shield chest、cubitus valgus、low hairline、shield-shaped chest、webbed neck、horseshoe kidney、aortic disease（bicuspid aortic valve、coarctation、dissection 風險）、premature ovarian failure
2024 心血管 surveillance：每年 echo 至成年；成年後每 3-5 年 cardiac MRI（aortic dissection）
GH treatment：FDA approved；身高 + 5-7 cm
Estrogen replacement：12-13 歲 start low dose、漸增；成年後標準 HRT

6. Sex Chromosome DSD — Mixed Gonadal Dysgenesis (45,X/46,XY mosaic)：

臨床：多 ambiguous genitalia + asymmetric gonads（一邊 streak、一邊 dysgenetic testis）
腫瘤風險：dysgenetic testis with Y → gonadoblastoma 風險 25-30%
管理：prophylactic gonadectomy 幾乎標準（除少數 functional gonad case）

7. Sex Chromosome DSD — Ovotesticular DSD（true gonadal hermaphroditism 舊稱）：

罕見：~ 1% of all DSD
karyotype：60% 46,XX、20% 46,XY、20% mosaic（45,X/46,XY 等）
gonad：one ovary + one testis (lateral) / 雙 ovotestis (bilateral) / one ovotestis + one ovary or testis (unilateral)
內、外生殖器：mixed Müllerian + Wolffian
管理：依 sex assignment 移除不對應 gonad 組織；fertility 罕見可能（少數 ovotestis 功能 ovarian portion）

8. 46,XY DSD — Gonadal Dysgenesis（Swyer syndrome）：

病因：SRY mutation/deletion（15-20%）/ NR5A1（10-15%）/ DHX37（5-10%）/ NR0B1 dosage-sensitive sex reversal / WT1 / SOX9
臨床：phenotypic female、normal Müllerian structures（無 AMH 退化）、streak gonads、tall stature、primary amenorrhea
lab：↑ FSH、↑ LH（hypergonadotropic）、低 estradiol、低 testosterone、46,XY karyotype（這時候才驚覺）
腫瘤風險：streak gonad + Y chromosome → gonadoblastoma 30%
管理：bilateral gonadectomy 確診後盡早（盡量在 puberty 前）+ HRT for breast development + 月經
Fertility：donor egg + IVF + uterine transfer（uterus normal）

9. 46,XY DSD — 賀爾蒙合成缺陷（StAR / 3β-HSD2 / 17α-OH / 17β-HSD3）：

缺陷	基因	46,XY 表現	共病
Lipoid CAH (StAR)	STAR	female-appearing external、severe adrenal insufficiency	salt-wasting + 危及生命
3β-HSD2 def	HSD3B2	incomplete masculinization（cleft scrotum、hypospadias）	adrenal insufficiency + salt-wasting
17α-OH / 17,20-lyase def	CYP17A1	female-appearing external、無 secondary 性徵 at puberty	HTN + hypokalemia（mineralocorticoid 過多）
17β-HSD3 def	HSD17B3	female-appearing external（出生）、puberty 自然 virilization（DHT 從 androstenedione other pathway 形成）	無 adrenal effect
P450 oxidoreductase def	POR	同時 17α-OH + aromatase + 21-OH 部分缺陷；46,XY DSD + 46,XX virilization 都可能（取決於 hit）	Antley-Bixler syndrome（craniosynostosis + radiohumeral synostosis）

10. 46,XY DSD — 5α-Reductase Type 2 Deficiency（cross-ref Ch 17 / Ch 18）：

基因：SRD5A2
病理：testosterone 合成正常但無法 → DHT；DHT 主導 external genitalia formation 失敗
新生兒：female-appearing or ambiguous（陰蒂大、陰道盲端）；internal：testes + Wolffian structures normal
Puberty：testosterone surge 自然 virilization（陰莖生長、聲音變低、肌肉增加、面部毛髮）
「penis at 12」：西巴拿、塔溪 pueblo 集團 case 著名；部分原 female-rearing 個案青春期轉 male identity
Lab：T:DHT ratio ↑（normal < 10:1，5α-RD2 > 30:1）
管理：早期診斷後 individualized；多數現代家庭傾向延後 surgical decision 至 puberty 後 patient own choice

11. 46,XY DSD — Androgen Insensitivity Syndrome（CAIS / PAIS / MAIS）：

基因：AR（Xq11-12，X-linked recessive）
CAIS（complete）：phenotypic female；breast development（aromatase converts T → E2）；blind-ending vagina；absent uterus + tubes（AMH normal → Müllerian regression）；testes in inguinal canal / abdomen；primary amenorrhea
- lab：normal/elevated T、normal/elevated LH、SHBG normal、46,XY
- 管理 2024：post-pubertal gonadectomy（讓 endogenous E2 自然 puberty + bone health；testicular cancer 風險 < 5%）→ 之後 estrogen replacement
PAIS（partial）：spectrum：mild ambiguous → predominant female with mild virilization → predominant male with mild undermasculinization；最複雜 sex assignment 決策
MAIS（mild）：normal male phenotype + infertility ± gynecomastia ± mild undervirilization

12. 46,XX DSD — Virilizing CAH（cross-ref Ch 13）：

最常見 46,XX DSD
病因：21-OHD（CYP21A2）95%；其他 11β-OH（HTN 共病）、3β-HSD2、aromatase def
病理：cortisol ↓ → ACTH ↑ → adrenal androgen ↑ → 子宮內男性化 external genitalia
臨床：女嬰 ambiguous genitalia at birth（Prader staging I-V）；internal Müllerian normal（uterus + tubes + ovaries 正常 — 無 testes 無 AMH 抑制）
Salt-wasting form 是 day 7-14 emergency
Newborn screen：17-OHP 高
Treatment：hydrocortisone + fludrocortisone + salt + cortical urethroplasty if needed（時機 controversial — 過去 12-18 個月，現在多 prefer 延後至 patient own choice）

13. 46,XX DSD — Aromatase Deficiency：

基因：CYP19A1
病理：placental aromatase 不能轉 fetal adrenal androgen → estrogen → maternal 也 virilization（acne、hirsutism、voice deepening 在 pregnancy）→ female fetus virilization
臨床：女嬰 ambiguous genitalia + maternal virilization in pregnancy（key clue）
Puberty：no breast development、no menses、tall stature（無 E2 → 無 epiphyseal closure）、osteoporosis
Treatment：estrogen replacement at 12-13 歲

14. 46,XX DSD — MRKH Syndrome（Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser）：

盛行：1/4,500 女性
病理：Müllerian agenesis / hypoplasia（uterus + 上 1/3 vagina 缺，但 ovaries normal、external genitalia normal）
臨床：primary amenorrhea + normal external female genitalia + normal secondary sexual characteristics（卵巢正常 → estrogen 正常）
共病：renal anomaly 35%（horseshoe / unilateral agenesis）、skeletal anomaly 10%
Type I：純 Müllerian；Type II（MURCS association）：renal、skeletal、cervical
Diagnosis：pelvic US + MRI + karyotype 46,XX
Management：vaginal dilator therapy（first-line，70-90% 成功）→ vaginoplasty（refractory）；fertility via uterine transplant（experimental） / surrogate

15. DSD 評估流程 + Multidisciplinary Team（2024 ESPE / 美國兒科內分泌學會）：

新生兒 ambiguous genitalia OR 後續發現 DSD
   ↓
1. 立即 stabilize（CAH salt-wasting → hydrocortisone IV、IV NaCl）
2. Multidisciplinary team 啟動（pediatric endo / urology / genetics / psychology / social work / ethics）
3. 不要急著 sex assignment / 不要說「ambiguous」on parents

Initial workup（48-72 hr）：
   - Karyotype（FISH SRY 加速）
   - 17-OHP（CAH screen）
   - Pelvic / abdominal US（uterus, gonad location）
   - Electrolytes（salt-wasting evidence）
   - LH, FSH, AMH, testosterone, DHT
   - WES if unexplained
   ↓
Further evaluation（days-weeks）:
   - hCG stim test（若 testosterone 反應差、看 testis function）
   - ACTH stim test（疑 CAH）
   - genitogram / cystoscopy（surgical planning）
   ↓
Sex assignment（family-led + multidisciplinary）：
   - 多因素：karyotype, gonad, hormone profile, future fertility, surgical complexity, family/cultural context
   - 不可逆 surgical decisions（特別 cosmetic genitoplasty）建議延至 patient own gender identity 表現
   ↓
Long-term follow-up：
   - Hormone replacement at appropriate puberty timing
   - Mental health support
   - Sexual function evaluation
   - Fertility counseling
   - Tumor surveillance (gonad with Y chromosome)

21.2 📘 Detail（逐段書面詳解 + 比較表 + 記憶口訣 + MCQ）

21.2.1 21.1 Terminology — DSD 新詞架構與 Sex 三層概念

對位 Williams 15e 原書：Section VI B Childhood — Terminology（line 142-184）。本段把 2006/2016 Chicago Consensus 命名改革與「sex 三層 + 認同」框架放在最前面，是後面所有臨床推理的 mental skeleton。

21.2.1.1 21.1.1 2006 / 2016 Chicago Consensus 命名改革

2006 Chicago Consensus（Hughes IA et al., J Pediatr Urol / Arch Dis Child）首次把臨床整合用語從「intersex / hermaphrodite」全面改為 DSD（Differences / Disorders of Sex Development）；2016 revised consensus（Lee PA et al., J Pediatr Urol）進一步把「Disorders」傾向改為 Differences，強化 patient-centered language、避免病態化。
舊詞全面廢棄：intersex、hermaphrodite、pseudohermaphrodite、male/female pseudohermaphrodite、sex reversal — 不再出現於正式文獻或臨床溝通。
避免「ambiguous genitalia」in patient-facing context：建議改用「atypical genitalia」或具體解剖描述（例如「phallic structure 1.8 cm with perineal urethral opening」），尤其面對家屬時。
三大主分類（依 karyotype）：sex-chromosome DSD、46,XY DSD、46,XX DSD（見 Table 21.2 對應 1-Page Summary 第 1 點表格）。
臨床溝通三原則：(1) family-led communication；(2) avoid premature gender assignment；(3) 強調 condition 而非 person（用「a child with DSD」而非「intersex child」）。

21.2.1.2 21.1.2 Sex 四層 framework（DSD 推理 mental model）

我們講「sex」時其實指四個獨立但相關的層次，DSD 即沿此 cascade 哪一步斷掉：

Chromosomal sex（染色體性別）— 從受精那一刻決定（XX / XY / 異常如 45,X、47,XXY、46,XX/46,XY mosaic）。
Gonadal sex（性腺性別）— 第 6-7 週從 bipotential gonad 分化（testis / ovary / streak / ovotestis）。
Phenotypic sex（表型性別）— 第 9-12 週起 hormone-driven external + internal genitalia 形成；包括 Müllerian / Wolffian 內生殖、外生殖器、青春期第二性徵。
Gender identity（心理性別認同）— 過了青春期才完整呈現；無法純從 karyotype 預測，這是 2006/2016 命名改革的哲學基礎。

DSD 的核心 framework 是「沿著這條 cascade，哪一步斷掉了？」：

染色體層斷 → sex chromosome DSD（Turner、Klinefelter、47,XXX、47,XYY、45,X/46,XY mosaic、46,XX/46,XY chimerism）
性腺層斷 → gonadal dysgenesis（SRY/SOX9 mutation、NR5A1、DHX37、WT1、Swyer syndrome）
賀爾蒙合成斷 → 46,XY DSD（StAR、3β-HSD2、17α-OH、17β-HSD3、5α-RD2）或 46,XX DSD（virilizing CAH、aromatase deficiency）
賀爾蒙作用斷 → AR mutation（CAIS / PAIS / MAIS）
結構性斷 → MRKH（Müllerian agenesis）、persistent Müllerian duct syndrome、cloacal anomaly

口訣：「染色體 → 性腺 → 表型 → 認同」，這四層每層都有可能斷；fellow 口試「請以 2024 nomenclature 描述病人」幾乎必考。

📍 MCQ 1（subsection in-line — terminology + framework）：

一位足月新生兒因外觀差異會診內分泌；初步檢查發現 phallic structure 1.8 cm、urethral opening 位於 perineum、雙側 inguinal masses。家屬問「這是 intersex 嗎？」最符合 2024 nomenclature 的回答為何？

A. 「沒錯，這是 intersex / hermaphrodite」 B. 「我們現在不用 intersex 這個詞了；醫學用語是 differences of sex development（DSD），需要更多檢查才知道實際病因。」 C. 「他是男生，因為有 phallus」 D. 「她是女生，因為 urethra 在會陰」 E. 「無法判斷，先填 birth certificate」

答案：B

解析： - B 對：2006/2016 Chicago Consensus 廢棄 intersex / hermaphrodite；改用 DSD；避免 premature sex assignment 是 2024 ESPE paradigm 的核心。 - A 錯：intersex / hermaphrodite 是廢棄用語。 - C / D 錯：單從外觀無法判斷 chromosomal / gonadal / phenotypic sex；premature assignment 違反指引。 - E 錯：可以先暫緩 birth cert sex assignment 等資料完整，但要先給家屬清楚說明而非「無法判斷」。 - 🌶️ Pearl：第一次面對家屬的言語，是這個病人未來十年心理健康的基礎；「DSD + 暫緩 + 解釋我們在做什麼」是新生兒 atypical genitalia 第一夜的溝通標準。

21.2.2 21.2 Development of the Reproductive Systems — 性別分化的胚胎學

對位 Williams 15e 原書：Section VI B Childhood — Development of the Reproductive Systems（line 185-2310）。原文 ~2,100 行涵蓋染色體 / 基因 / 性腺 / 生殖管 / 外生殖 / 賀爾蒙 cascade 全部胚胎學細節，本講義抽取 fellow 考試最高頻的 SRY/SOX9 基因網路 + bipotential gonad → testis/ovary 分流邏輯。

21.2.2.1 21.2.1 Y Chromosome 結構與 SRY 基因

Y chromosome：60 megabases、~78 protein-coding genes（vs X 約 800 genes）；男性遺傳特化的 sex chromosome。
SRY（sex-determining region of Y）位於 Yp11.3；Williams 15e 原文強調 SRY 是 testis determination 的 master switch。
SRY 表現時序：第 6-7 週在 bipotential gonad 的 supporting cell precursor（pre-Sertoli cells）出現 transient expression 高峰；之後迅速下調，由 SOX9 接手。
SRY 下游 cascade：activate SOX9（17q24）→ Sertoli cell differentiation → AMH 分泌 + Sertoli-Leydig signaling（DHH） → 完整 testis 構成。
SRY 異常：
- Mutation / deletion → 46,XY gonadal dysgenesis（Swyer syndrome）；多在 SRY HMG box DNA-binding domain。
- Translocation onto X chromosome（多在精子 meiosis 時 Yp-Xp 異常 recombination） → 46,XX testicular DSD（~80% 病因）；典型 male phenotype + infertility（缺 spermatogenesis 必需的其他 Y genes）。
PAR1 / PAR2（pseudoautosomal regions）：與 X chromosome 同源 region，meiosis 時這裡 recombination 發生；SHOX gene 位於 PAR1，缺失與 Turner 短小相關（cross-ref Ch 22 Growth）。

21.2.2.2 21.2.2 Bipotential Gonad → Testis or Ovary 的基因網路

第 4-5 週：bipotential gonad 從 genital ridge（intermediate mesoderm）形成，含 supporting cell precursors（未分化）+ steroidogenic cell precursors + germ cells（從 yolk sac 遷移而來）。

第 6-7 週：性別分化命運決定。

Testis pathway（pro-testis 基因群）： - SRY → SOX9 在 pre-Sertoli cells 啟動分化；FGF9 + PGD2 positive feedback 鞏固 SOX9 expression。 - Sertoli cells 形成 seminiferous cords；分泌 AMH（anti-Müllerian hormone）從 8 週開始。 - Leydig cells 在 interstitium 分化；分泌 testosterone 從 9-12 週起達高峰。 - AMH → Müllerian duct 退化（fetal Sertoli paracrine effect）。 - Testosterone → Wolffian duct 維持並分化（epididymis、vas、seminal vesicle）；經 5α-reductase（SRD5A2）轉成 DHT → external genitalia masculinization（陰莖、陰囊、前列腺）。 - DHH（desert hedgehog）：Sertoli-Leydig signaling，缺陷 → 46,XY GD + neuropathy。 - NR5A1 (SF-1)：steroidogenesis + gonadal development 全 cascade keystone；spectrum 廣（46,XY GD、46,XX POI、adrenal failure、spleen agenesis、isolated cryptorchidism；2023-2024 review 持續擴大）。

Ovary pathway（pro-ovary / anti-testis 基因群 — 注意「default 是 active suppression of testis pathway」是現代觀點，過去誤以為 ovary 為被動 default）： - WNT4 + RSPO1 → β-catenin pathway → ovary differentiation；同時抑制 SOX9 prevent testis fate。 - FOXL2 + DAX1（NR0B1 dosage） → granulosa cell differentiation。 - 無 SRY → 無 SOX9 induction → 無 Sertoli → 無 AMH → Müllerian ducts 維持 → 形成 uterus、tubes、上 1/3 vagina。 - 無 testosterone → Wolffian ducts 退化。 - 無 DHT → female external genitalia（在這層才是 default）。

21.2.2.3 21.2.3 高頻基因表（fellow 必背 13 個）

完整 13 基因表已在 1-Page Summary 第 3 點 + 必背數字總表 Gene/Locus 段；本處快速 recap 最常考組合：

SRY / SOX9：testis master switch；mutation → Swyer；duplication → 46,XX testicular DSD
NR5A1 (SF1) / NR0B1 (DAX1)：注意方向性陷阱：NR0B1 過多（duplication）→ 46,XY DSD（dosage-sensitive sex reversal）；NR0B1 不足（loss-of-function）→ X-linked AHC + HH（兩個方向都能考）。
WT1：Denys-Drash（早發 nephropathy + Wilms tumor）/ Frasier（FSGS + gonadoblastoma 60%）/ WAGR — 腎 + 性腺 + tumor 三重風險。
AMH / AMHR2：persistent Müllerian duct syndrome（PMDS）— 46,XY 男性 with uterus + tubes（罕見但好考的「男性 + uterus」陷阱題）。

📍 MCQ 2（subsection in-line — Swyer syndrome 經典題）：

一名 17 歲表型女性 primary amenorrhea，身高 175 cm（高於同齡），無 breast development，無 axillary/pubic hair。Lab：FSH 75（高），LH 35（高），estradiol < 10，testosterone 12 ng/dL（女性 lower normal），karyotype 46,XY，pelvic US 顯示 normal uterus + tubes + bilateral streak gonads。下列最可能診斷？

A. CAIS B. 46,XY gonadal dysgenesis (Swyer syndrome) C. 5α-reductase type 2 deficiency D. PAIS E. Klinefelter syndrome

答案：B

解析： - B 對：46,XY + streak gonads + 正常 uterus（streak gonad 無 functioning Sertoli → 無 AMH → Müllerian regression 失敗 → uterus 留下）+ hypergonadotropic hypogonadism = Swyer syndrome（46,XY complete gonadal dysgenesis）；多 SRY mutation/deletion 或 NR5A1 等 single-gene cause；身高 typically tall（無 estrogen → 無 epiphyseal closure）。 - A 錯：CAIS karyotype 46,XY 但 無 uterus（AMH 正常 → Müllerian regression 完成）+ T 高（不是低）+ LH 高。 - C 錯：5α-RD2 internal 男性化（testes、Wolffian），不是 streak gonad。 - D 錯：PAIS 表現多 ambiguous，不是純表型女性；testes function 部分保留。 - E 錯：Klinefelter 47,XXY（不是 46,XY）+ 男性表型。 - 🌶️ Pearl：「46,XY + 完整 uterus + streak gonad」= Swyer；要 prophylactic gonadectomy（gonadoblastoma 30% risk）。鑑別 CAIS vs Swyer 一招看 uterus 有無（CAIS 無、Swyer 有）。

21.2.3 21.3 Differences of Sex Development — 三大分類與單一疾病詳解

對位 Williams 15e 原書：Section VI B Childhood — Differences of Sex Development（line 2311-6756）。原文 ~4,400 行是全章主體；本段依 2006/2016 Chicago Consensus 三大分類（sex-chromosome / 46,XY / 46,XX DSD）依序展開單一疾病要點。

21.2.3.1 21.3.1 Classification of DSD（對應原書 Table 21.2）

DSD 依 karyotype 分三大類；Williams 15e 強調 karyotype 不等於 gender，但快速 sex-chromosome 評估是有效的初步分流工具：

類別	karyotype	異常層級	代表疾病
Sex chromosome DSD	異常（45,X / 47,XXY / 46,XX/46,XY mosaic / 46,XX/45,X chimerism）	染色體	Turner / Klinefelter / mixed gonadal dysgenesis（45,X/46,XY）/ ovotesticular DSD / 47,XXX / 47,XYY
46,XY DSD	46,XY	gonadal dysgenesis (b) androgen 合成缺陷 (c) androgen 作用缺陷 (d) 結構	SRY/SOX9 mut, NR5A1, DHH, StAR, 17α-OH, 17β-HSD3, 5α-RD2, CAIS, PAIS, persistent Müllerian duct syndrome
46,XX DSD	46,XX	ovarian dysgenesis (b) androgen excess (c) 結構	POI single-gene（FOXL2, BMP15, NOBOX, FIGLA, NR5A1）, virilizing CAH, aromatase deficiency, MRKH

21.2.3.2 21.3.2 Sex-Chromosome DSD（cross-ref Ch 17 / Ch 15 / Ch 22）

本段重點：染色體變異造成的 DSD spectrum；Klinefelter / Turner 細節在 Ch 17 / Ch 15，本處重點放在「混合型」mixed GD 與 ovotesticular。

Klinefelter syndrome（47,XXY）（cross-ref Ch 17）： - 盛行：1/500-1,000 男嬰；最常見遺傳性 male hypogonadism；近年 NIPT 早期診斷比例上升。 - 臨床：青春期後 testes 小（< 2.5 cm / < 5 mL）、tall stature、gynecomastia、低骨密度、學習障礙、infertility。 - 荷爾蒙：↑ LH、↑ FSH、低 testosterone（青春期早 T 可 normal，後 Leydig failure）。 - Fertility：azoospermia 多；mTESE + ICSI ~50% 成功取 sperm（部分 seminiferous tubules 仍含 spermatocyte）。 - 新趨勢：早期 TRT in adolescence（Tanner 2-3） 對 neurocognitive outcome 仍 RCT 進行中。

Turner syndrome（45,X 或 mosaic）（cross-ref Ch 15）： - 盛行：1/2,000-2,500 女嬰。 - 臨床：身材矮小、shield chest、cubitus valgus、low hairline、webbed neck、horseshoe kidney、aortic disease（bicuspid aortic valve、coarctation、dissection）、premature ovarian failure。 - 2024 ATS / ESPE 心血管 surveillance update：non-mosaic 45,X 生長階段每年 echo + 成年後每 3-5 年 cardiac MRI（aortic dissection 風險顯著）。 - GH treatment：FDA approved；final height + 5-7 cm。 - Estrogen replacement：12-13 歲 start low dose、漸增；成年後標準 HRT。

Mixed Gonadal Dysgenesis（45,X/46,XY mosaic）： - 臨床：多 atypical genitalia + asymmetric gonads（一邊 streak、一邊 dysgenetic testis）。 - 腫瘤風險：dysgenetic testis with Y → gonadoblastoma 25-30%；是高風險 indication。 - 管理：prophylactic gonadectomy 幾乎標準（除少數 functional gonad case）；sex assignment 個別化 + MDT 評估。

Ovotesticular DSD（true gonadal hermaphroditism 舊稱已廢棄）： - 罕見：~1% of all DSD。 - karyotype：60% 46,XX、20% 46,XY、20% mosaic（含 45,X/46,XY、46,XX/46,XY chimerism）。 - gonad 分布：one ovary + one testis（lateral type）、雙 ovotestis（bilateral type）、one ovotestis + one ovary or testis（unilateral type）。 - 內外生殖器：mixed Müllerian + Wolffian。 - 管理：依 sex assignment 移除不對應 gonad 組織；fertility 罕見可能（少數 ovotestis 的 ovarian portion 仍可排卵）。

21.2.3.3 21.3.3 46,XY DSD — Gonadal Dysgenesis（Swyer 與 Single-Gene Causes）

本段對應原書：line 621-1334 (XY DSD — Single-Gene Disorders + Cholesterol Synthesis Defects + LH receptor mutations)。

Swyer syndrome（46,XY complete gonadal dysgenesis）： - 盛行：~1/80,000。 - 病因：SRY mutation/deletion（15-20%）/ NR5A1（10-15%）/ DHX37（5-10%）/ NR0B1 dosage-sensitive sex reversal / WT1（Denys-Drash / Frasier）/ SOX9 haploinsufficiency。 - 臨床：phenotypic female、正常 Müllerian structures（無 functioning Sertoli 無 AMH 退化）、streak gonads、tall stature、primary amenorrhea。 - Lab：↑ FSH、↑ LH（hypergonadotropic）、低 estradiol、低 testosterone、46,XY karyotype（多在 primary amenorrhea workup 發現）。 - 腫瘤風險：streak gonad + Y chromosome → gonadoblastoma ~30%。 - 管理：bilateral gonadectomy 確診後盡早（盡量在 puberty 前）+ HRT for breast development + 月經；fertility via donor egg + IVF + uterine transfer（uterus normal）。

罕見 single-gene DSD（fellow 高頻陷阱）： - NR0B1 (DAX1) duplication → dosage-sensitive sex reversal → 46,XY DSD（注意 vs loss-of-function 是 X-linked AHC + HH）。 - WT1 mutation → Denys-Drash（早發 nephropathy + Wilms tumor 90%）/ Frasier（FSGS + gonadoblastoma 60%）。 - DHH mutation → 46,XY GD + sensorimotor neuropathy。 - MAP3K1 mutation → 46,XY GD（少數）。 - CBX2、DMRT1、GATA4、MAMLD1、MYRF：稀有 single-gene causes，WES era 持續擴大。

21.2.3.4 21.3.4 46,XY DSD — Hormone Synthesis Defects（StAR / 3β-HSD2 / 17α-OH / 17β-HSD3 / POR）

對應原書：line 1335-2400（StAR / 3β-HSD2 / 17α-OH / 17β-HSD3 / POR）。

Steroidogenesis pathway 對應 enzymes 全圖：

Cholesterol
   ↓ StAR（mitochondria 進入）            ← Lipoid CAH 停在此（all steroids fail）
   ↓ CYP11A1 (P450scc)
Pregnenolone
   ↓ CYP17A1 (17α-OH)                     ← 17α-OH 缺陷停在此（HTN + hypokalemia）
17-OH-pregnenolone
   ↓ CYP17A1 (17,20-lyase, + cytochrome b5) ← lyase 缺陷停在此
DHEA
   ↓ HSD3B2 (3β-HSD2)                     ← 3β-HSD2 缺陷停在此（salt-wasting）
Androstenedione
   ↓ HSD17B3 (17β-HSD3, Leydig 特異)        ← 17β-HSD3 缺陷停在此（puberty 自然 virilize）
Testosterone
   ↓ SRD5A2 (5α-reductase, external)       ← 5α-RD2 缺陷停在此（penis at 12）
DHT  → external genitalia masculinization

Testosterone
   ↓ CYP19A1 (aromatase)                   ← Aromatase 缺陷（46,XX virilization + maternal virilization）
Estradiol

StAR / Lipoid CAH： - StAR 是 mitochondria membrane protein，運送 cholesterol 進 inner mitochondrial membrane（steroidogenesis 第一步）。 - 缺陷 → adrenal + gonad 全部 steroid 都做不出。 - 46,XY 嬰兒 female-appearing（無 testosterone → external default female）。 - 嚴重 adrenal insufficiency from birth（salt-wasting + hypoglycemia + 危及生命）。 - 「lipoid」名稱由來：cholesterol 累積在 adrenal cortex → 顯微鏡看像 lipid-laden（adrenal enlarged with lipid accumulation 是影像特徵）。

17α-OH / 17,20-lyase deficiency： - 17α-OH 缺陷：cortisol + sex steroid 都低；mineralocorticoid（DOC、corticosterone）反而升 → HTN + hypokalemia（與 21-OHD salt-wasting 剛好相反 — 經典考點）。 - 17,20-lyase 缺陷：cortisol 正常、sex steroid 低；no HTN。 - 46,XY 嬰兒 female-appearing；puberty 無 secondary sexual characteristics + 高血壓出現是 clue。

3β-HSD2 deficiency（HSD3B2）： - 46,XY 不完全 masculinization（cleft scrotum、hypospadias）。 - 46,XX 部分 virilization（DHEA 過多 → adrenal androgen 微高）。 - 共病 adrenal insufficiency + salt-wasting。

17β-HSD3 deficiency（HSD17B3）： - Leydig 特異 enzyme（其他 isozyme 如 1, 2, 4, 5 在其他組織）。 - 出生 46,XY female-appearing or ambiguous（external genitalia 形成期 testosterone 不足）。 - Puberty 自然 virilization（其他 isozyme + DHT alternative pathway 啟動）。 - T:Δ4 (androstenedione) ratio < 0.8（normal > 1.0）= diagnostic。 - 部分原 female-rearing 個案青春期轉 male identity（與 5α-RD2 類似但少於後者）。

P450 oxidoreductase (POR) deficiency： - POR 是 multiple P450 enzymes（17α-OH、aromatase、21-OH 部分）共用 electron donor。 - 同時 partial 17α-OH + aromatase + 21-OH 缺陷。 - Antley-Bixler syndrome：craniosynostosis + radiohumeral synostosis + DSD（46,XY undermasculinization 或 46,XX virilization）。

21.2.3.5 21.3.5 46,XY DSD — 5α-Reductase Type 2 Deficiency（cross-ref Ch 17 / Ch 18）

對應原書：line 2677-2926（Steroid 5α-Reductase Type 2 Deficiency）。

基因：SRD5A2（2p23）。
病理：testosterone 合成正常但無法轉成 DHT；DHT 主導 external genitalia formation 失敗。
新生兒：female-appearing or ambiguous（陰蒂大、陰道盲端）；internal：testes + Wolffian structures normal（testosterone-dependent）。
Puberty：testosterone surge 自然 virilization（陰莖生長、聲音變低、肌肉增加、面部毛髮）— 著名「penis at 12」現象。
Lab：T:DHT ratio > 20-30（normal < 10）；hCG stim 後 ratio 更顯著。
特殊地理 cluster：Dominican Republic（西巴拿）、Papua New Guinea（塔溪 pueblo）、Turkey 部分群族；早期 anthropology 文獻著名。
管理：早期診斷後 individualized；多數現代家庭傾向延後 surgical decision 至 puberty 後 patient own choice；DHT 局部治療 / TRT 視 identity 而定。

21.2.3.6 21.3.6 46,XY DSD — Androgen Insensitivity Syndromes（CAIS / PAIS / MAIS）

對應原書：line 2927-3580（Androgen Insensitivity Syndrome 群）。

AR 基因：Xq11-12、X-linked recessive；~1,000+ 突變已記錄；mutation 位置與 phenotype 嚴重度有相關但非絕對。

CAIS（Complete Androgen Insensitivity Syndrome）： - Phenotypic female：normal female external genitalia。 - Internal：testes（often inguinal / abdominal — 觸 inguinal masses 是 newborn / 嬰兒期常見發現）、absent uterus（functioning Sertoli → AMH normal → Müllerian regression complete）、blind-ending vagina。 - Puberty：breast development（aromatase converts T → E2）、scant pubic / axillary hair（無 androgen 作用）、primary amenorrhea。 - Lab：T normal-high、LH normal-high、SHBG normal、46,XY karyotype（多在 primary amenorrhea workup 發現）。 - Cancer risk：testicular germ cell tumor lifetime ~2-5%（過去高估到 30%）。 - 2024 management paradigm shift： - Post-pubertal gonadectomy（讓 endogenous E2 自然 puberty + bone health；之後 estrogen replacement）— 過去 prepubertal gonadectomy 已不建議。 - Vaginal dilator if vagina too short for intercourse。 - Identity：almost universally female identity。 - Counseling key：disclose 46,XY karyotype carefully + family support + adolescent psychology consult。

PAIS（Partial Androgen Insensitivity Syndrome）： - AR mutation 但部分功能保留。 - Phenotypic spectrum：mild ambiguous → predominant female with mild virilization → predominant male with mild undermasculinization。 - Quigley grade I-VII：grade I = 純 male phenotype + infertility；grade VII = 純 female with mild virilization（基本等於 CAIS）。 - 最複雜 sex assignment：family + multidisciplinary team 個別考量；不可逆 surgery 延後到 patient own identity 表現。 - Cancer risk：~15%（高於 CAIS）。

MAIS（Mild Androgen Insensitivity Syndrome）： - AR 部分 function loss。 - Normal male phenotype + infertility ± gynecomastia ± mild undervirilization。 - 多 adult 才診斷 in fertility workup。

21.2.3.7 21.3.7 46,XX DSD — Virilizing CAH（cross-ref Ch 13）

最常見 46,XX DSD。
病因：21-OHD（CYP21A2）95%；其他 11β-OH（HTN 共病）、3β-HSD2、aromatase deficiency。
病理：cortisol ↓ → ACTH ↑ → adrenal androgen ↑ → 子宮內男性化 external genitalia。
臨床：女嬰 atypical genitalia at birth（Prader staging I-V：I = mild clitoromegaly；V = 完全 male-appearing）；internal Müllerian normal（uterus + tubes + ovaries 正常 — 無 testes 無 AMH 抑制）。
Salt-wasting form 在 day 7-14 是 emergency。
Newborn screen：17-OHP 高。
Treatment：hydrocortisone（10-15 mg/m²/day 分 3 次）+ fludrocortisone（0.05-0.2 mg/day）+ salt + 個別考慮 surgical timing。
Surgical timing controversy：過去 12-18 個月 cosmetic genitoplasty；現代多 prefer 延後至 patient own choice（青春期後）— clitoroplasty 對成年 sexual function 影響顯著、ethics 爭議大。
2023 Endocrine Society 立場：反對 routine antenatal dexamethasone（fetus 1/8 是 affected female；其他 7/8 暴露 unnecessary steroid）。

11β-OH 缺陷：同 virilization + HTN + hypokalemia（DOC 過多 mineralocorticoid effect）；diagnosis：DOC + 11-deoxycortisol ↑。

3β-HSD2 缺陷（46,XX 角度）：部分 virilization（DHEA 過量轉外周）；46,XY 不完全 masculinization；salt-wasting。

21.2.3.8 21.3.8 46,XX DSD — Aromatase Deficiency

基因：CYP19A1（15q21）。
病理：placental aromatase 不能轉 fetal adrenal androgen → estrogen → 兩個結果：(1) 母在 pregnancy 中也 virilization（acne、hirsutism、voice deepening — pathognomonic clue）；(2) female fetus 在子宮內 virilization（fetal androgen 直接作用）。
臨床：女嬰 atypical genitalia + maternal virilization in pregnancy（key clue，與 21-OHD 鑑別關鍵 — 21-OHD 母不會 virilize）。
Puberty：no breast development、no menses、tall stature（無 E2 → 無 epiphyseal closure）、osteoporosis。
Treatment：estrogen replacement at 12-13 歲（一輩子）。

21.2.3.9 21.3.9 46,XX DSD — MRKH Syndrome（Müllerian Agenesis）

盛行：1/4,500 女性。
病理：Müllerian duct agenesis / hypoplasia（uterus + 上 1/3 vagina 缺，但 ovaries normal、external genitalia normal）。
臨床：primary amenorrhea + normal external female genitalia + normal secondary sexual characteristics（卵巢正常 → estrogen 正常 → breast / pubic hair 正常 development）。
共病：renal anomaly 35%（horseshoe / unilateral agenesis）、skeletal anomaly 10%。
Type I：純 Müllerian agenesis；Type II（MURCS association）：MUllerian + Renal + Cervical Spine。
Diagnosis：pelvic US + MRI（absent uterus + blind-ending upper vagina）+ karyotype 46,XX + renal US（must-do）。
Management：
- Vaginal dilator therapy（Frank’s method）— first-line，70-90% 成功。
- Vaginoplasty（McIndoe / Vecchietti / sigmoid）— refractory。
- Fertility：surrogate or uterine transplant（experimental，已有 live birth case reports）。
- Counseling：psychological support critical（identity preservation；46,XX 卵巢正常意義很重要）。

📍 MCQ 3（subsection in-line — 46,XY synthesis defect 鑑別）：

一新生 46,XY，female-appearing external genitalia at birth + bilateral inguinal masses（隱藏睾丸）。Puberty 14 歲開始 virilization（陰蒂 → 陰莖樣 enlargement、聲音變低、肌肉增生）。Lab pre-puberty: testosterone normal、T:DHT ratio 35:1（normal < 10:1）。下列最可能？

A. CAIS B. PAIS C. 5α-reductase type 2 deficiency D. 17β-HSD3 deficiency E. Aromatase deficiency

答案：C

解析： - C 對：T:DHT ratio ↑↑（35:1）= 5α-RD2 deficiency；testosterone 合成正常但無法轉 DHT；外生殖器 DHT-dependent（masculinization 失敗）；puberty testosterone surge 自然 virilization（部分 alternative DHT pathway）。 - A 錯：CAIS T、DHT、ratio 都 normal 或 high；無 puberty virilization（AR 缺陷無作用）。 - B 錯：PAIS 也有 androgen action 缺陷，但 T:DHT ratio 正常。 - D 錯：17β-HSD3 deficiency 也 puberty virilization，但 T:Δ4 ratio < 0.8 是 diagnostic（不是 T:DHT）。 - E 錯：aromatase deficiency 影響 estrogen 合成、46,XX virilization 才是 phenotype。 - 🌶️ Pearl：「Puberty 自然 virilization 的 46,XY 三人組」= 5α-RD2（T:DHT > 30）/ 17β-HSD3（T:Δ4 < 0.8）/ PAIS（AR seq）。

📍 MCQ 4（subsection in-line — CAIS 經典）：

16 歲表型女性 primary amenorrhea。breast development Tanner 4、scanty pubic hair、scanty axillary hair。pelvic US：absent uterus、bilateral inguinal masses。Lab：T 600 ng/dL（高 normal male range）、LH 12（高）、E2 50、SHBG normal、karyotype 46,XY。下列最可能診斷？

A. CAIS B. PAIS C. 46,XY gonadal dysgenesis D. MRKH E. 5α-RD2 deficiency

答案：A

解析： - A 對：46,XY + 表型女性 + breast development（aromatase converts T → E2）+ absent uterus（AMH normal → Müllerian regression）+ scanty pubic/axillary hair（AR insensitivity → 無 androgen 作用）+ T high-normal + LH high = CAIS。 - B 錯：PAIS 表現多 ambiguous，不是純表型女性。 - C 錯：Swyer 有 uterus（streak gonad 無 AMH）+ T 低。 - D 錯：MRKH karyotype 46,XX（題目 46,XY）。 - E 錯：5α-RD2 internal 男性化、puberty virilization 顯著。 - 🌶️ Pearl：CAIS = 「46,XY + 表型女性 + 無 uterus + T 高 + 體毛少」標準組合；vs MRKH 五點鑑別：karyotype（XY vs XX）、體毛（少 vs 正常）、T（高 vs 女性 normal）、gonad 位置（inguinal testes vs 卵巢）、renal anomaly（無 vs Type II 30-40%）。

📍 MCQ 5（subsection in-line — MRKH MURCS）：

16 歲女性 primary amenorrhea，breast development Tanner 5、pubic hair Tanner 5、normal external genitalia. Pelvic US: absent uterus, ovaries normal. Karyotype 46,XX. Renal US: horseshoe kidney. 下列最可能診斷？

A. CAIS B. MRKH syndrome (Type II / MURCS association) C. Imperforate hymen D. Turner syndrome E. 46,XY gonadal dysgenesis

答案：B

解析： - B 對：46,XX + absent uterus + normal ovaries + normal secondary sexual characteristics + renal anomaly（horseshoe kidney）= MRKH Type II（MURCS）。 - A 錯：CAIS karyotype 46,XY + 體毛 scanty。 - C 錯：imperforate hymen 是 vaginal outflow obstruction，US 會看到 hematometra/hematocolpos。 - D 錯：Turner 45,X，breast development 不會 Tanner 5。 - E 錯：46,XY gonadal dysgenesis 有 uterus（streak gonad 無 AMH）。 - 🌶️ Pearl：MRKH 是 46,XX primary amenorrhea + 正常 secondary sexual characteristics 的標準鑑別；renal US 是 must-do（35% 共病）。

21.2.4 21.4 Investigation and Management of Differences of Sex Development — 評估流程與管理框架

對位 Williams 15e 原書：Section VI B Childhood — Investigation and Management of Differences of Sex Development（line 6757-8170，原文 ~1,400 行）。整合 2024 ESPE / 美國兒科內分泌學會 paradigm shift 重點。

21.2.4.1 21.4.1 Initial Stabilization（第一夜原則）

任何 newborn atypical genitalia： 1. Stabilize：IV 補液、glucose、IV hydrocortisone if salt-wasting suspected（21-OHD CAH 第 1-2 週可致命，救命優先）。 2. Don’t assign sex prematurely：與家屬溝通「我們需要做檢查，不要急著決定 birth certificate sex」是 family communication 的 key。 3. 避免「ambiguous」一詞面對家屬；改用 atypical genitalia 或具體解剖描述。

21.2.4.2 21.4.2 Multidisciplinary Team（2024 ESPE / 美國兒科內分泌學會強調）

第一週啟動 MDT；建議組成：

Pediatric endocrinologist（核心）
Pediatric urologist
Clinical geneticist
Pediatric psychiatrist / psychologist
Social worker
Ethics consultant
(later) adolescent / adult endocrinologist for transition
(optional) neonatologist 在 NICU 階段

MDT 不只是會診：是長期 follow-up team，從 newborn 到 transition 陪伴 20 年以上。

21.2.4.3 21.4.3 Initial Workup（48-72 小時內完成核心項目）

檢查	解釋 / 意義
Karyotype + FISH for SRY	加速 sex chromosome assessment（FISH 24 hr 出，全 karyotype 5-7 天）
17-OHP	CAH 21-OHD screen — 救命優先
Electrolytes + glucose	salt-wasting evidence（Na、K、glucose）
Pelvic / abdominal US	uterus 有無 + gonad location（inguinal / abdominal / pelvis）
LH, FSH, AMH, testosterone, DHT	gonadal function 整體 evaluation；AMH 已部分取代 hCG stim 作為 testis 存在 marker
ACTH stim test（疑 CAH）	adrenal pathway 各 enzyme block 點
hCG stim test（疑 XY DSD with low T）	拉高 substrate / product 比值（區別 5α-RD2 與 17β-HSD3）
Genitogram / cystoscopy	surgical planning（urogenital sinus、common channel、internal anatomy）
WES（whole-exome sequencing）	unexplained DSD；diagnostic yield 25-40%（vs 過去基因 panel 10-20%）

21.2.4.4 21.4.4 Sex Assignment（家屬 + MDT 共同決策）

考量因素： - Karyotype - Gonadal function（now + future puberty potential） - Hormone profile + future puberty potential - Surgical complexity for either direction - Future fertility potential - Family / cultural / community context

核心原則：不可逆 surgical decisions（特別 cosmetic genitoplasty）建議延後至 patient 自己 gender identity 成熟後再決定（青春期或更晚）。這是過去 20 年最大 paradigm shift。

21.2.4.5 21.4.5 Tumor Surveillance（gonadoblastoma / testicular cancer）

Y chromosome + dysgenetic gonad → 高 gonadoblastoma 風險：

病況	gonadoblastoma 終身風險	建議
45,X/46,XY mixed gonadal dysgenesis	25-30%	早 prophylactic gonadectomy
46,XY gonadal dysgenesis（Swyer）	~30%	早 prophylactic gonadectomy
Frasier syndrome（WT1）	~60%	確診後盡早 gonadectomy
Turner with Y material	~12%	screen for Y → gonadectomy if +
CAIS	testicular germ cell tumor 2-5%（過去高估 30%）	post-pubertal gonadectomy（讓 endogenous E2 自然 puberty）
PAIS	~15%（高於 CAIS）	個別化評估

Surveillance / removal timing： - High-risk → prophylactic gonadectomy（CAIS 例外，可延後）。 - Low-risk → periodic imaging + tumor markers（αFP、β-hCG、inhibin B）。

21.2.4.6 21.4.6 2024 Paradigm Shift — 不可逆 Surgery 的四象限

過去 20 年最大改變；fellow 倫理題 80% 從這四象限出：

情境	原則
救命 / 功能必要 surgery（CAH 救命、嚴重泌尿道功能問題）	早期執行（fluid + steroid + 必要 urological repair）
Cosmetic / 不可逆 genitoplasty	延後至 patient identity 表現後（青春期 / 成年）
CAIS gonadectomy	延後 post-puberty（cancer risk 2-5%、自然 estrogen 利 bone health）
Y + dysgenetic gonad gonadectomy（Swyer / mixed GD / Frasier）	早期執行（gonadoblastoma 25-60% 預防）

原則總結：MDT + family + 病人（年齡許可）共決；Williams 15e + 2024 ESPE / 美國兒科內分泌學會共識更新核心。

21.2.4.7 21.4.7 Long-term Issues

Hormone replacement at appropriate puberty timing（estrogen 12-13 歲 / testosterone Tanner 2-3）。
Mental health support（identity formation、disclosure、stigma management）。
Sexual function evaluation in adolescence / adulthood。
Fertility counseling（reproductive technologies — donor egg、TESE-ICSI、surrogate、uterine transplant experimental）。
Bone health（estrogen-deficient 狀態 → osteoporosis 風險 ↑）。
Cardiovascular surveillance（Turner 必做、Klinefelter metabolic syndrome 監測）。
Family / partner relationships（disclosure 教育）。

📍 MCQ 6（subsection in-line — Swyer surveillance / gonadectomy 決策）：

一名 46,XY gonadal dysgenesis 18 歲女性表型病人，pelvic US 顯示 streak gonads bilateral。下列處置何者最重要？

A. 立即 surgery for vaginal lengthening B. Bilateral prophylactic gonadectomy（gonadoblastoma 30% risk） C. Testosterone replacement D. Bilateral gonadal biopsy 確認 streak before any decision E. 觀察、年度 US

答案：B

解析： - B 對：46,XY gonadal dysgenesis（Swyer）+ Y chromosome → streak gonad gonadoblastoma 風險 30%；prophylactic bilateral gonadectomy 是標準（過去多 prepubertal removal，現代仍 early — 因 30% 風險不能等）。 - A 錯：vaginal length 通常 normal in Swyer（uterus + tubes 也正常）。 - C 錯：表型女性 + female identity → estrogen replacement（不是 testosterone）。 - D 錯：streak gonad 已 imaging 確認；biopsy 不必要 + 不會改變 management（風險 30% 仍要切除）。 - E 錯：30% 風險不能只觀察。 - 🌶️ Pearl：「Y chromosome + dysgenetic gonad」= early gonadectomy 標準；CAIS 是例外（risk 較低 + post-pubertal removal preferred）— 兩個方向都能考的陷阱題。

21.3 🎯 Self-test 25 MCQ（章節單點 Q1-Q20 + 跨 section 整合 Q21-Q25）

21.3.1 Q1（命名 nomenclature）

2006/2016 Chicago Consensus 把以下哪個詞廢棄不用？

A. Differences of Sex Development B. Hermaphrodite / pseudohermaphrodite C. 46,XY DSD D. Atypical genitalia E. Sex chromosome DSD

答案：B

解析：「intersex / hermaphrodite / pseudohermaphrodite」全部廢棄；改 DSD framework；avoid「ambiguous genitalia」in patient-facing context。

21.3.2 Q2（SRY function）

SRY gene 主要功能？

A. Müllerian regression B. Initiate testis differentiation via SOX9 induction C. Androgen synthesis D. DHT formation E. Aromatase

答案：B

解析：SRY 在 Yp11.3，第 6-7 週 trigger SOX9 → Sertoli cell differentiation → testis cascade 的開關。

21.3.3 Q3（Swyer syndrome management）

Swyer syndrome（46,XY gonadal dysgenesis）標準 management？

A. Observation B. Testosterone replacement C. Bilateral prophylactic gonadectomy + estrogen replacement D. Gonadal biopsy first E. RAI

答案：C

解析：streak gonad + Y → gonadoblastoma 30% → 切除；之後 HRT supports puberty + bone health；fertility via donor egg + IVF（uterus normal）。

21.3.4 Q4（CAIS karyotype + uterus）

CAIS 病人 pelvic US 預期？

A. Normal uterus + tubes B. Absent uterus + blind-ending vagina + bilateral inguinal/abdominal testes C. Streak gonads + uterus D. Bicornuate uterus E. Ovotestis

答案：B

解析：CAIS testes 分泌 AMH normally → Müllerian regression complete → 無 uterus；androgen 不作用 → external default female；testes 多 inguinal/abdominal。

21.3.5 Q5（5α-RD2 deficiency biochem）

哪個 lab finding 是 5α-RD2 deficiency 的 hallmark？

A. ↑ Testosterone B. ↓ DHT C. T:DHT ratio > 30:1（normal < 10:1） D. ↑ AMH E. ↓ LH

答案：C

解析：T:DHT ratio 升高是 diagnostic；testosterone 合成正常（17β-HSD3 OK）但 5α-reductase 缺陷無法轉 DHT；外 genitalia DHT-dependent。

21.3.6 Q6（17β-HSD3 deficiency）

哪個 lab finding 區別 17β-HSD3 deficiency vs 5α-RD2 deficiency？

A. T:DHT ratio B. T:Δ4 (androstenedione) ratio < 0.8 C. AMH D. Karyotype E. LH

答案：B

解析：17β-HSD3 缺陷 androstenedione → testosterone 失敗，T:Δ4 < 0.8；5α-RD2 缺陷 T:DHT 升高（T:Δ4 正常）。

21.3.7 Q7（virilizing CAH 46,XX 性別 assignment）

46,XX with virilizing CAH (Prader IV) ambiguous genitalia. 最佳 sex assignment 考量？

A. 必須 male（外觀類似男性） B. 多 family-led + multidisciplinary 多 reared female（內生殖完整 + 未來 fertility 機會） C. 必須 female unconditional D. 等 puberty 看 E. Karyotype 不重要

答案：B

解析：46,XX virilizing CAH 內生殖（uterus + ovary）正常，多 reared female + 未來 fertility 可能；surgical timing 仍 controversial（過去 12-18 個月，現代多延後 patient 自己選擇）。

21.3.8 Q8（CAH antenatal therapy）

2023 Endocrine Society 對 antenatal dexamethasone for at-risk 21-OHD CAH 的立場？

A. Routine 使用 B. 只給 male fetus C. 反對 routine 使用（fetus 1/8 是 affected female；其他 7/8 暴露 unnecessary steroid） D. 只給 high-risk family E. 效果好不需要評估

答案：C

解析：2023 Endocrine Society 認為 evidence 不足、ethics 問題（7/8 不必要暴露）→ research protocol only，不建議常規。

21.3.9 Q9（MRKH key feature）

MRKH syndrome 與 CAIS 最重要鑑別？

A. Pubic hair B. Breast development C. Karyotype（MRKH 46,XX vs CAIS 46,XY） D. Vaginal length E. Renal anomaly

答案：C

解析：兩者外型都女性 + 無 uterus + primary amenorrhea，karyotype 是關鍵：MRKH 46,XX、ovaries normal；CAIS 46,XY、testes inguinal/abdominal。

21.3.10 Q10（Klinefelter fertility）

47,XXY Klinefelter 男性 fertility option？

A. 完全 infertile B. ICSI 不適用 C. TESE + ICSI ~50% 成功取 sperm D. 必須 donor sperm E. 自然懷孕 30%

答案：C

解析：Klinefelter 多 azoospermia 但部分 seminiferous tubule 仍含 spermatocyte；TESE + ICSI 成功率 ~50%；自然懷孕罕見。

21.3.11 Q11（Turner CV surveillance）

2024 ATS / ESPE Turner syndrome 心血管 surveillance？

A. 不必 B. 兒童期一次 echo C. 每年 echo 至成年；成年後每 3-5 年 cardiac MRI D. 只看 BP E. 等 50 歲再看

答案：C

解析：Turner aortic dissection 風險顯著；連續 surveillance 是 standard。

21.3.12 Q12（NR5A1 phenotypic spectrum）

NR5A1 (SF-1) mutation 可表現為下列何者之外？

A. 46,XY gonadal dysgenesis B. 46,XX POI C. Adrenal failure D. Klinefelter syndrome (47,XXY) E. Spleen agenesis

答案：D

解析：NR5A1 spectrum 含 46,XY DSD、46,XX POI、adrenal failure、spleen agenesis、isolated cryptorchidism；Klinefelter 是 chromosomal disorder（47,XXY），不是 NR5A1 cause。

21.3.13 Q13（DSD multidisciplinary team）

2024 ESPE DSD guideline 強調 management 第一步？

A. 立即 sex assignment B. 立即 surgery C. Multidisciplinary team activation + family-centered communication D. RAI E. Single-discipline pediatric endo

答案：C

解析：multidisciplinary team（endo / urology / genetics / psychology / SW / ethics）+ avoid premature sex assignment + 不可逆 surgery 延後是 paradigm shift。

21.3.14 Q14（mixed gonadal dysgenesis tumor risk）

45,X/46,XY mixed gonadal dysgenesis gonadoblastoma 風險？

A. < 1% B. 5% C. 25-30% D. 60% E. 100%

答案：C

解析：Y chromosome + dysgenetic gonad = high gonadoblastoma 風險 → prophylactic gonadectomy 標準。

21.3.15 Q15（CAIS gonadectomy timing）

2024 paradigm shift 對 CAIS 的 gonadectomy 時機？

A. Newborn period B. Prepubertal C. Post-pubertal（讓 endogenous E2 自然 puberty + bone health；testicular cancer 風險 < 5%） D. 不必移除 E. Age 50+

答案：C

解析：過去 prepubertal removal 預防 cancer 已不建議；post-pubertal preferred（自然 puberty bone health；癌症風險其實 < 5% 過去高估）。

21.3.16 Q16（aromatase deficiency clue）

母在 pregnancy 中 acne、hirsutism、voice deepening；女嬰出生 ambiguous。最可能？

A. CAH 21-OHD B. Aromatase deficiency C. 5α-RD2 D. Klinefelter E. CAIS

答案：B

解析：aromatase 缺陷 placental aromatase 不能轉 androgen → estrogen；fetal androgen 過 placenta → maternal virilization in pregnancy（pathognomonic clue）+ female fetus virilization。

21.3.17 Q17（StAR / Lipoid CAH）

StAR mutation 造成的 lipoid CAH 在 46,XY 嬰兒主要 life-threatening risk？

A. 男性化 ambiguity 視覺 B. Severe adrenal insufficiency + salt-wasting（all steroids 不能合成） C. HTN D. Tumor E. Hypoglycemia only

答案：B

解析：StAR 是 cholesterol → mitochondria 進入 step（steroidogenesis 第一步）；所有 steroid 都做不出，嚴重 adrenal insufficiency from birth。

21.3.18 Q18（17α-OH deficiency 特徵）

17α-OH deficiency 的特徵 lab？

A. Hypoglycemia + acidosis B. HTN + hypokalemia（DOC 過多 mineralocorticoid effect） C. Salt-wasting D. Hypercalcemia E. Polyuria

答案：B

解析：17α-OH 缺陷 cortisol + sex steroid 都低，但 mineralocorticoid（DOC、corticosterone）反而升 → HTN + hypokalemia；與 21-OHD salt-wasting 相反。

21.3.19 Q19（PAIS sex assignment）

PAIS（Quigley grade III ambiguous）sex assignment 最佳路徑？

A. 必 male B. 必 female C. Multidisciplinary team + family + 個別化評估，未來 surgical decision 延後 D. 等 puberty 自然 develop E. Karyotype 決定

答案：C

解析：PAIS spectrum 廣，sex assignment 個別化；不可逆 surgery 延後到 patient identity 表現後。

21.3.20 Q20（46,XX testicular DSD）

46,XX testicular DSD 最常見原因？

A. NR5A1 mutation B. SRY translocation onto X chromosome C. SOX9 duplication D. RSPO1 mutation E. WT1 mutation

答案：B

解析：46,XX testicular DSD ~80% 是 SRY 從 Y 不正常 recombination translocation 到 Xp；少部分由 SOX9 duplication、SOX3 過度表現、RSPO1 mutation 等；多 male phenotype + infertility。

21.4 章末整合 + 與其他章 cross-ref

本章 7 個高頻考試 pearl（複習）：

Sex 三層（chromosomal/gonadal/phenotypic）+ 認同 → DSD = 哪一步斷
2006/2016 Chicago Consensus：DSD 取代 hermaphrodite；46,XX / 46,XY / sex chromosome 三大類
Swyer = 46,XY + uterus + streak gonad → bilateral gonadectomy（gonadoblastoma 30%）
CAIS = 46,XY + 表型女性 + 無 uterus + T 高 + 體毛少 → post-pubertal gonadectomy
5α-RD2 = T:DHT > 30；17β-HSD3 = T:Δ4 < 0.8（兩個 puberty virilization 病鑑別）
17α-OH 缺陷 = HTN + hypokalemia（不是 salt-wasting，與 21-OHD 相反）
Y chromosome + dysgenetic gonad = gonadoblastoma 25-30% → prophylactic gonadectomy 標準（CAIS 例外，2-5% 風險可延後）

Cross-ref： - Ch 17 The Testes — Klinefelter / Kallmann / Y microdeletion / 5α-RD2 詳細 - Ch 15 Female Reproductive Axis — Turner / POI / Müllerian disorders - Ch 13 Adrenal Cortex — CAH 21-OHD / 11β-OH / 17α-OH 詳細 - Ch 20 Fetal Development — fetal sex differentiation timeline / 11β-HSD2 shield - Ch 18 Sexual Function — DSD adult sexual function / fertility 議題

21.5 🎯 整合 cross-section MCQ Q21-Q25（fellow level 2-3）

本批 5 題刻意打破 single-section 框架，整合「sex 三層 framework + 基因 + 賀爾蒙 + 評估流程 + 倫理」綜合判斷，貼近 fellow 出題趨勢。

21.5.1 Q21（NB 評估流程整合題 — atypical genitalia 第一夜）

一位足月新生兒因 atypical genitalia（phallic structure 1.8 cm、urethral opening 在 perineum、bilateral inguinal masses 可觸及、無明顯 labioscrotal fusion）會診內分泌。第一個 24-48 小時最關鍵的評估組合為何？

A. 立即 karyotype + 立即 cosmetic genitoplasty 計畫 B. Karyotype（FISH for SRY）+ 17-OHP + electrolytes + glucose + pelvic/abdominal US（找 uterus / gonad position）+ AMH + testosterone + multidisciplinary team activation + 暫緩 birth certificate sex assignment C. 直接 SRY PCR + 出院追蹤 D. 拍照存檔 + 1 個月後 elective workup E. 直接 hCG stimulation test + 等家屬決定

答案：B

為什麼對：第一夜的核心是 (1) 排除 life-threatening salt-wasting CAH（17-OHP + electrolytes + glucose，21-OHD 第 1-2 週可致命）→ 救命優先；(2) karyotype + SRY FISH 確認染色體性別；(3) AMH + testosterone 評估有無 functional testis（取代部分 hCG stim）；(4) US 找 uterus / gonad；(5) MDT 啟動 + 暫緩 birth certificate sex assignment 等資料完整。

為什麼其他錯：A：cosmetic genitoplasty 計畫違反 2024 ESPE「延後不可逆 surgery until patient identity 表現」paradigm；C / D：忽略 CAH 致命風險；E：hCG stim 已被 AMH 部分取代且不是第一夜首選。

考試 pearl：「atypical genitalia 第一夜 = 救命（CAH）+ 確認（karyotype/SRY）+ 影像（US）+ 賀爾蒙（AMH/T/17-OHP）+ 團隊（MDT）+ 暫緩（assignment / surgery）」六字訣。

21.5.2 Q22（基因整合題 — sex-determining gene cascade）

下列關於 sex-determining gene cascade 的敘述，何者錯誤？

A. SRY 在 Yp 短臂、激活 SOX9 是 testis determination 主開關 B. SOX9 duplication 可造成 46,XX testicular DSD（SRY 缺席仍 testis） C. NR5A1 (SF1) 突變 spectrum 廣，可表現為 46,XY gonadal dysgenesis、46,XX POI、adrenal failure、spleen agenesis D. WT1 突變對應 Denys-Drash / Frasier syndrome（腎 + 性腺） E. NR0B1 (DAX1) 缺失（loss-of-function）造成 46,XX testicular DSD

答案：E

為什麼錯：DAX1 是 anti-testis factor，過度表現 / duplication（dosage-sensitive sex reversal, DSS） 才造成 46,XY DSD（壓抑 testis 發育）；DAX1 loss-of-function 造成的是 X-linked adrenal hypoplasia congenita (AHC) + HH，不是 testicular DSD。

為什麼其他對：A：SRY → SOX9 是經典 testis cascade；B：SOX9 duplication / SOX3 過度表現都可 46,XX testicular DSD；C：NR5A1 spectrum 在 2023-2024 review 持續擴大；D：WT1 zinc finger 突變對位 Denys-Drash（早發 nephropathy + Wilms tumor）/ Frasier（FSGS + gonadoblastoma）。

考試 pearl：「DAX1 過多 → 46,XY 女性化；DAX1 不夠 → AHC + HH」是兩個方向都能考的陷阱題核心。

21.5.3 Q23（精準鑑別題 — puberty 男性化的 46,XY DSD 三鑑別）

三位 46,XY 嬰兒出生時 female-appearing external genitalia + 內隱 inguinal testes。Puberty 14 歲開始 virilization（陰蒂變大、聲音、肌肉）。下列何項組合最能精準鑑別三大可能病因？

A. Karyotype + ultrasound 即可 B. Pre-/post-hCG stim 下 T:DHT ratio + T:androstenedione (Δ4) ratio + AMH + 5α-RD2 / HSD17B3 基因序列 C. AMH 單項 D. 17-OHP 單項 E. LH / FSH 單項

答案：B

為什麼對：「青春期 virilization 的 46,XY 出生女性化嬰兒」三大鑑別 + 對應實驗室： - 5α-RD2 deficiency (SRD5A2)：T:DHT > 20-30（DHT 不能合成） - 17β-HSD3 deficiency (HSD17B3)：T:Δ4 < 0.8（T 不能由 Δ4 androstenedione 合成） - PAIS (AR mutation, Quigley III-V)：T:DHT 與 T:Δ4 均 normal，但 LH ↑ + T ↑ + virilization 不完整 → AR 基因序列

AMH 補助確認 testis 存在；hCG stim 拉高 substrate / product 比值區別力。單做任何一項都不夠。

為什麼其他錯：A：karyotype + US 不能區分三個都是 46,XY；C / D / E：單項無區辨力。

考試 pearl：「青春期 surge virilization 的 46,XY 三人組 = 5α-RD2（T:DHT）/ 17β-HSD3（T:Δ4）/ PAIS（AR seq）」精準三點考點。

21.5.4 Q24（手術時機與倫理 paradigm shift 題）

關於 DSD 病人 不可逆 surgical interventions（cosmetic genitoplasty、prophylactic gonadectomy）的時機，2024 ESPE / 美國兒科內分泌學會 guideline paradigm shift 主軸為何？

A. 一律新生兒期完成所有 surgery（避免 psychosexual confusion） B. 延後不可逆 cosmetic genitoplasty until 病人 own gender identity 表現；life-threatening 或 functional 必要 surgery（如 21-OHD CAH 救命、嚴重泌尿道功能問題）才早期執行；CAIS gonadectomy 多延後至 post-puberty（讓自然 estrogen + bone health；testicular cancer 風險 < 5%）；Y + dysgenetic gonad 因 gonadoblastoma 25-30% 仍建議 early prophylactic gonadectomy C. 全面禁止任何 surgery until 18 歲 D. 以 karyotype 為唯一 surgery 時程依據 E. 由家屬單獨決定 surgical timing

答案：B

為什麼對：這是過去 20 年最大 paradigm shift；核心原則是 「分流」： - 救命 / 功能必要性 surgery（CAH 救命、urological 必要） → 早期執行 - Cosmetic / 不可逆 genitoplasty → 延後至病人 identity 表現後（青春期 / 成年） - CAIS gonadectomy → 過去 prepubertal removal 已改 post-puberty（cancer risk < 5%、自然 estrogen 利 bone） - Y + dysgenetic gonad（Swyer / mixed gonadal dysgenesis） → 仍 early gonadectomy（gonadoblastoma 25-30%） - MDT + family + 病人（年齡許可）共同決策

為什麼其他錯：A：違反 2024 paradigm；C：忽略救命 / cancer 預防情境；D / E：karyotype 與家屬都不是唯一依據，需 MDT。

考試 pearl：「不可逆 cosmetic surgery 延後、救命 surgery 早做、CAIS 延後 gonadectomy、Y + dysgenetic 早做」四象限。

21.5.5 Q25（Klinefelter / Turner 整合 + 篩檢題）

下列關於 Klinefelter (47,XXY) 與 Turner (45,X) syndrome 的敘述，何者最正確？

A. Klinefelter 男嬰盛行 1/100，Turner 女嬰盛行 1/200 B. Klinefelter 男嬰盛行 1/500-1,000，Turner 女嬰盛行 1/2,000-2,500；近年 NIPT 早期診斷比率上升；Klinefelter 早期 TRT in adolescence (Tanner 2-3) 對 neurocognitive outcome 仍 RCT 研究中；Turner non-mosaic 45,X 應 生長階段 annual echo + 成年後 q3-5y cardiac MRI（aortic dissection 風險）；兩者性腺功能均失敗（Klinefelter primary hypogonadism、Turner gonadal dysgenesis），均需 HRT C. Klinefelter 一律 azoospermia 不能 fertility D. Turner 全 short stature 但智力均正常 E. 兩者均不需 cardiac surveillance

答案：B

為什麼對：盛行率（1/500-1,000 vs 1/2,000-2,500）與 2024 ATS/ESPE update（Turner cardiac surveillance、Klinefelter early TRT 研究中、NIPT 早期診斷）為當前共識；兩者均需 HRT（Klinefelter 在 puberty 起 testosterone、Turner 在 12-13 歲起 estrogen 漸增）。

為什麼其他錯：A：盛行率錯；C：Klinefelter mTESE + ICSI ~50% 成功率取精，可 fertility；D：Turner ~10% 有 learning disability 特別是 visuospatial / executive function；E：Turner 必須 cardiac surveillance（aortic dissection 顯著風險）。

考試 pearl：「Klinefelter 1/500-1,000 + mTESE 可 fertility + 早 TRT 研究中；Turner 1/2,000-2,500 + 心血管 surveillance 必做 + ~10% 學習障礙」一表整理。

21.6 🎯 隨堂 7 Cases 整合表（章內已散布 + 整章新整合）

章內各 section 已散布 case，本表整合至同一速查格式 — fellow 考前 30 分鐘掃過。

#	患者 / 重點線索	診斷	Take-home
1	17 歲表型女性 primary amenorrhea + 身高 175 cm + 無 breast + 無 axillary/pubic hair；FSH 75 ↑、E2 < 10、T 12（女性 lower normal）；karyotype 46,XY、pelvic US 正常 uterus + bilateral streak gonads	Swyer syndrome（46,XY complete gonadal dysgenesis），多為 SRY mutation	身高高 + 完全無 puberty + 46,XY + uterus 在 + streak gonads → 立即 bilateral gonadectomy（gonadoblastoma 30%）+ E2 induce puberty + 終身 HRT；uterus 保留可未來 donor egg IVF carry pregnancy
2	16 歲表型女性 primary amenorrhea + breast Tanner 4 + 體毛 scanty + 無 uterus、bilateral inguinal masses；T 600 ng/dL（high male range）、LH 12 ↑、E2 50；karyotype 46,XY	CAIS（complete androgen insensitivity），AR mutation X-linked	典型「tall + female-appearing + no uterus + scanty pubic hair + 46,XY + T 高」；post-pubertal gonadectomy（2-5% testicular cancer risk，可延後讓 endogenous E2 puberty + bone health）+ E2 HRT + vaginal dilator / 必要時 surgical lengthening + psych support
3	16 歲女性 primary amenorrhea + breast Tanner 5 + pubic hair Tanner 5 + 正常 external genitalia；pelvic US absent uterus, ovaries normal；karyotype 46,XX；renal US horseshoe kidney	MRKH syndrome（Müllerian agenesis），Type II 含腎 / 椎異常	正常 puberty + 46,XX + 無 uterus + 卵巢正常 = MRKH（不是 CAIS — CAIS 體毛 scanty + 46,XY + T 高）；管理 = vaginal dilation / 必要時 vaginoplasty + 卵巢保留 → 未來 surrogate pregnancy；ascertain 椎 / 腎 / 心 (Type II)
4	新生 46,XY female-appearing + 雙側 inguinal masses；puberty 14 歲開始 virilization（陰蒂 → 陰莖樣 enlargement、聲音、肌肉）；pre-puberty T:DHT 35:1（normal < 10）	5α-RD2 deficiency（SRD5A2）	「penis at 12」現象（西巴拿、塔溪 pueblo case 著名）；T:DHT > 20-30 是診斷關鍵；sex of rearing 個別化（部分原 female-rearing 患者選擇 male identity）；DHT 治療 / TRT / 手術皆視 identity 而定
5	女嬰出生 ambiguous genitalia + 母親 pregnancy 中 acne / hirsutism / 聲音變低；新生兒 17-OHP 正常、electrolytes 正常	Aromatase deficiency（CYP19A1）	「母在 pregnancy 中 virilization」是 pathognomonic clue（placental aromatase 缺陷無法把 androgen 轉 E2 → fetal androgen 過 placenta 母胎雙向 virilization）；和 21-OHD 鑑別關鍵 = 17-OHP normal + maternal virilization；puberty 12-13 歲起 E2 replacement（一輩子）
6	足月新生 ambiguous + 雙側 inguinal masses；karyotype 46,XY；嚴重 salt-wasting + hypoglycemia；所有 steroid 都低；adrenal 影像 enlarged with lipid accumulation	Lipoid CAH（StAR mutation）	StAR 是 cholesterol 進 mitochondria 第一步 → all steroids 不能合成；46,XY 嬰兒 female-appearing（無 testosterone）+ 嚴重 adrenal insufficiency；治療 = 緊急 steroid replacement + future puberty 評估 sex of rearing
7	新生女嬰 atypical genitalia（Prader III）+ 17-OHP 顯著 ↑ + Na 128 ↓ + K 6.2 ↑ + glucose 低；karyotype 46,XX；US 正常 uterus + ovaries	Classic salt-wasting 21-OHD CAH（CYP21A2）	46,XX + virilizing + Müllerian normal（未受 AMH 抑制）+ 17-OHP ↑ + salt-wasting → 救命：hydrocortisone + fludrocortisone + saline；診斷依 17-OHP 而非 karyotype；surgery（vaginoplasty / clitoral）依 2024 paradigm 延後至 identity 表現（除 functional 必要）；參見 Ch 13 完整 CAH 章

21.7 🌟 8 Pearls（DSD 考試陷阱與 paradigm shift 精華）

「Sex 三層 + 認同」框架：DSD = 染色體 / 性腺 / 表型 / 認同沿 cascade 哪一步斷？永遠記得 認同無法純從 chromosome / karyotype 預測 — 這是 2006/2016 Chicago Consensus 命名改革的哲學基礎。
2006 / 2016 Chicago Consensus 命名：DSD（Differences）取代 Disorders / hermaphrodite / pseudohermaphrodite / intersex；避免「ambiguous genitalia」in patient-facing context（用「atypical」或具體描述）；fellow 口試「請用 2024 nomenclature 描述」是常見題。
Atypical genitalia 第一夜六字訣：救命（CAH 17-OHP + electrolytes）+ 確認（karyotype + SRY FISH）+ 影像（US 找 uterus / gonad）+ 賀爾蒙（AMH / T / DHT）+ 團隊（MDT）+ 暫緩（birth cert / 不可逆 surgery）；AMH 已部分取代 hCG stim 確認 testis 存在。
5α-RD2（T:DHT > 20-30）vs 17β-HSD3（T:Δ4 < 0.8）vs PAIS（AR seq）：三個都是 46,XY 出生 female-appearing + 青春期 virilization；精準鑑別靠比值 + 基因，不是 karyotype 不是 US；hCG stim 拉高 substrate / product 比值區別力。
CAIS vs MRKH 鑑別五點：兩者都 16 歲 primary amenorrhea + 無 uterus + breast development OK；區辨：(a) karyotype（46,XY vs 46,XX）(b) 體毛（CAIS scanty / MRKH normal）(c) T 值（CAIS 高 male range / MRKH 女正常）(d) gonad 位置（CAIS inguinal testes / MRKH 卵巢 in pelvis）(e) renal anomaly（MRKH Type II 30-40% 有腎異常 — horseshoe / agenesis）。
17α-OH 缺陷 = HTN + hypokalemia（DOC 過量），與 21-OHD「salt-wasting」剛好相反；Aromatase 缺陷 = maternal virilization in pregnancy 是 pathognomonic clue（placental aromatase 不能轉 androgen → E2）；StAR / Lipoid CAH = all steroids fail + 46,XY 看起來 female。fellow MCQ 把這三個放在一起是高頻組合題。
Y + dysgenetic gonad → gonadoblastoma 25-30%（streak / Swyer / mixed GD / 部分 PAIS）→ early prophylactic gonadectomy 標準；CAIS 是例外：testicular cancer 風險僅 2-5%，現多延後至 post-puberty（讓 endogenous E2 自然 puberty + bone health；Williams 15e + 2024 ESPE 共識更新）。
2024 ESPE / 美兒內分泌 paradigm shift（最大考點）：不可逆 cosmetic genitoplasty 延後 until 病人 own gender identity 表現；life-threatening / functional 必要 surgery 早期做（CAH 救命、嚴重泌尿道）；Y + dysgenetic gonad 仍 early gonadectomy（cancer 預防）；CAIS gonadectomy 延後 post-puberty；MDT + family + 病人（年齡許可）共決。fellow 倫理題 80% 從這四象限出。

21.8 🔗 Cross-ref to Other Chapters

連到的章節	對位的內容
Ch 5（Hormones & Receptors / 細胞訊息）	AR mutation 機轉（CAIS / PAIS）— ligand binding / DNA binding domain 突變對位 phenotype；NR0B1 (DAX1)、NR5A1 (SF1) 都是 nuclear receptor superfamily 成員
Ch 13（Adrenal Cortex）	21-OHD / 11β-OH / 17α-OH / 3β-HSD2 / StAR / lipoid CAH 完整 enzyme cascade、antenatal dexamethasone 2023 反對 routine、salt-wasting vs HTN 分型
Ch 14（Adrenal Medulla / Pheo）	與 DSD 較少直接交集；NR5A1 突變 spectrum 提及 adrenal failure
Ch 15（Female Reproductive Axis）	Turner syndrome / POI / FSH ↑ E2 ↓ pattern；MRKH 鑑別；46,XX gonadal dysgenesis 基因（FOXL2、BMP15、NOBOX、FIGLA）；E2 replacement 12-13 歲 start 標準
Ch 17（The Testes）	Klinefelter（1/500-1,000、mTESE + ICSI）/ Kallmann / Y microdeletion / 5α-RD2（T:DHT）/ 17β-HSD3（T:Δ4）/ AR mutation spectrum 詳細；TRT 在 adolescent KS（Tanner 2-3）研究中
Ch 18（Sexual Function & Dysfunction）	DSD 成人 sexual function / fertility 議題；CAIS 成人性生活 / vaginal lengthening；5α-RD2 男 identity 後 fertility
Ch 19（Endocrine Changes in Pregnancy）	Aromatase deficiency maternal virilization in pregnancy 機制；placental aromatase 與 11β-HSD2 fetal-maternal hormone shielding
Ch 20（Fetal Development / Endocrinology in Fetus）	Sex differentiation timeline（6-12 週 testis、AMH 8 週、T 9-12 週、external default female）；placental hormone transfer
Ch 22（Growth in Children）	Turner short stature + GH therapy（FDA-approved）；Klinefelter 身高偏高（額外 Y 但非 testosterone）；CAH virilizing 早 puberty + 早 epiphyseal closure → final height 影響
Ch 23（Puberty）	Tanner staging；早 / 晚發 puberty 鑑別；virilization vs feminization timeline；adolescent endocrinology overlap
Ch 24（Transgender Endocrinology）	DSD 與 transgender 不同（DSD = 生理 sex differentiation 異常；transgender = gender identity / 認同）但 hormonal management（cross-sex HRT）原則部分 overlap；倫理 paradigm shift 哲學共通
Ch 26（Endocrine Aging）	Klinefelter 老年 metabolic syndrome / osteoporosis；Turner 老年 cardiac surveillance
Ch 29（Osteoporosis）	DSD 病人（CAIS / Turner / Klinefelter）長期低 sex steroid → osteoporosis 風險 ↑；HRT bone protection

21.9 📌 必背數字總表（章末整理）

國考 / fellow 考試前一週 reading list — 全章必背數字一次到位（共 ~45 條）。

21.9.1 Epidemiology（盛行率）

主題	數字
Klinefelter 男嬰盛行	1/500-1,000（最常見遺傳性 male hypogonadism）
Turner 女嬰盛行	1/2,000-2,500
47,XXX 女嬰盛行	1/1,000
47,XYY 男嬰盛行	1/1,000
整體 atypical genitalia at birth	~1/4,500（明顯 ambiguous 約 1/5,000-10,000）
21-OHD classic CAH（virilizing 46,XX）	1/14,000-18,000 新生兒
CAIS（complete AIS）	1/20,000-99,000 46,XY
5α-RD2 deficiency 全球罕見，特定群（Dominican Republic, PNG）	cluster effect
MRKH	1/4,500 女性
Swyer syndrome（46,XY complete GD）	1/80,000
WES 對 unexplained DSD 診斷率	~25-40%（vs 過去基因 panel 10-20%）

21.9.2 Diagnosis Cut-offs / Ratios

主題	數字
5α-RD2 deficiency T:DHT ratio	> 20-30（normal < 10）
17β-HSD3 deficiency T:Δ4 (androstenedione) ratio	< 0.8
Classic 21-OHD basal 17-OHP	> 1,000-2,000 ng/dL（newborn screen cut-off 因 GA 不同）
Non-classic 21-OHD post-ACTH 17-OHP	> 1,000-1,500 ng/dL（基線 200-1,000）
17α-OH deficiency 特徵 lab	HTN + hypokalemia（DOC ↑、corticosterone ↑）
StAR / lipoid CAH 特徵	所有 steroid 均低 + 嚴重 salt-wasting + 46,XY female-appearing
Aromatase deficiency 特徵	母在 pregnancy 中 virilization（pathognomonic）+ 17-OHP normal
CAIS testosterone	正常或高 male range（不是低）
Swyer FSH/LH	↑↑（streak gonads = primary failure）

21.9.3 Syndromic Phenotype / Prader Staging

主題	數字
Prader staging 範圍（46,XX virilization）	I-V（I = mild clitoromegaly；V = 完全 male-appearing）
Quigley grading（PAIS）	I（normal male）-VII（normal female / CAIS）
Tanner staging	1-5（puberty 進展）
HNF1B / Klinefelter 不在此章（提示 cross-ref）	—

21.9.4 Cancer Risk（Gonadoblastoma / Testicular Cancer）

主題	數字
Y + dysgenetic gonad（streak / Swyer / mixed GD）	gonadoblastoma 25-30% → 早 prophylactic gonadectomy
CAIS testicular cancer 終身風險	2-5%（過去高估 → 現延後 post-puberty gonadectomy）
PAIS testicular cancer 終身風險	~15%（高於 CAIS）
Frasier syndrome（WT1）gonadoblastoma	~60%（高風險 → 早期 gonadectomy）
Denys-Drash（WT1）Wilms tumor	~90%（早期 nephropathy + tumor surveillance）
Turner gonadoblastoma 風險（含 Y material）	~12% if Y material 有 → screen + gonadectomy

21.9.5 Treatment Timing / Doses

主題	數字
Estrogen replacement start 年齡（Turner / Swyer / CAIS post-gonadectomy）	12-13 歲 low dose 漸增
Klinefelter testosterone 起始時機	puberty / Tanner 2-3（adolescent 早期 RCT 進行中）
21-OHD newborn hydrocortisone	10-15 mg/m²/day 分 3 次
21-OHD fludrocortisone	0.05-0.2 mg/day（依 PRA 調整）
Antenatal dexamethasone for at-risk 21-OHD	2023 Endocrine Society 反對 routine 使用（fetus 7/8 不必要曝露）
Klinefelter mTESE + ICSI fertility 成功率	~50%（取精成功）
Turner non-mosaic 45,X cardiac MRI	成年後每 3-5 年 + 生長階段 annual echo
Turner GH therapy	FDA-approved；起始 ~6-7 歲；目標 final height ↑ 5-7 cm

21.9.6 Gene / Locus（高頻考）

基因	位置 / 對應
SRY	Yp11.3 — testis determination master switch；46,XX testicular DSD ~80% = SRY translocation 到 Xp
SOX9	17q24 — SRY downstream；duplication → 46,XX testicular；haploinsufficiency → campomelic dysplasia + 46,XY GD
NR5A1 (SF1)	9q33 — 46,XY GD / 46,XX POI / adrenal failure / spleen agenesis（spectrum 擴大 2023-2024）
NR0B1 (DAX1)	Xp21 — duplication → 46,XY DSD（DSS）；loss → AHC + HH
WT1	11p13 — Denys-Drash / Frasier（腎 + 性腺 + tumor）
WNT4 / RSPO1	1p / 1p — 46,XX testicular / ovotesticular DSD（罕見）
AR	Xq11-12 — CAIS / PAIS（X-linked）
SRD5A2	2p23 — 5α-RD2 deficiency
HSD17B3	9q22 — 17β-HSD3 deficiency
CYP21A2	6p21（HLA 區） — 21-OHD CAH
CYP17A1	10q24 — 17α-OH deficiency（HTN + hypokalemia）
CYP19A1	15q21 — aromatase deficiency（maternal virilization in pregnancy）
StAR	8p11 — lipoid CAH（all steroids fail + 46,XY female-appearing）

21.9.7 Guideline / Consensus Year

主題	年份
Original Chicago Consensus（DSD nomenclature 改革）	2006（Hughes IA et al., J Pediatr Urol / Arch Dis Child）
Revised Chicago Consensus（patient-centered language）	2016（Lee PA et al., J Pediatr Urol）
2024 ESPE / 美國兒科內分泌學會 DSD guideline	2024（MDT + 延後不可逆 surgery paradigm）
2023 Endocrine Society — 反對 routine antenatal dexamethasone	2023
2024 ATS / ESPE Turner cardiac surveillance update	2024（生長階段 annual echo + 成年後 q3-5y MRI）
WES 對 unexplained DSD 應用	近 5 年（diagnostic yield 25-40%）

21.10 📖 章末小結（v2 retrofit）

Williams 15e Ch 21 是「Section VI B Childhood」的開篇巨章，整合 sex differentiation 全 cascade 的所有可能斷點。我們在此章學到的 mental model 可以總結成五句話：

Sex 三層 + 認同框架：染色體 / 性腺 / 表型 / 認同 — DSD = 沿 cascade 哪一步斷？認同無法純從 karyotype 預測。
2006 / 2016 Chicago Consensus 命名：DSD 取代 hermaphrodite / intersex；patient-centered language；避免「ambiguous genitalia」in patient-facing context。
Atypical genitalia 第一夜六字訣：救命（CAH）+ 確認（karyotype/SRY）+ 影像（US）+ 賀爾蒙（AMH/T/17-OHP）+ 團隊（MDT）+ 暫緩（assignment / 不可逆 surgery）。
精準鑑別四組合：5α-RD2（T:DHT > 20-30）/ 17β-HSD3（T:Δ4 < 0.8）/ PAIS（AR seq）/ CAIS（46,XY + 無 uterus + T 高 + 體毛 scanty）；CAIS vs MRKH 五點鑑別（karyotype + 體毛 + T 值 + gonad 位置 + renal anomaly）。
2024 paradigm shift（最大考點）：不可逆 cosmetic surgery 延後 until 病人 identity 表現；救命 / functional surgery 早做；Y + dysgenetic gonad 仍 early gonadectomy；CAIS gonadectomy 延後 post-puberty；MDT + family + 病人共決。

下一章 Ch 22 起進入「Growth in Children」 — 將補完童年成長軸（GH / IGF-1 / 早晚發 puberty 影響、Turner short stature、CAH final height、syndromic short stature）。

本章 Williams 15e 原文 reference：Houk CP, Lee PA. Differences (Disorders) of Sex Development. In: Williams Textbook of Endocrinology, 15th ed. Elsevier; 2024.