34 Chapter 34 — Therapeutics of Type 2 Diabetes Mellitus（第二型糖尿病治療大全）

本章定位：Section VIII Disorders of Carbohydrate and Fat Metabolism 的治療巨章（Ahmann + Riddle 撰）。Williams 15e 原文 5,778 行（本書最大章之一）。整章把 T2DM 治療拆成幾個層面：（1）HbA1c 個別化目標（年輕健康 < 6.5-7.0% / 老人多共病 < 7.5-8.0% / 末期避免低血糖）；（2）生活型態為核心：5-7% 體重減 → DPP 顯示 58% T2DM 風險降；地中海 / DASH 飲食；運動 150 分鐘 / 週；戒菸；（3）全藥物類別完整：13 大類 — metformin / SU / meglitinide / TZD / DPP-4i / GLP-1 RA / GIP+GLP-1 dual（tirzepatide）/ SGLT2i / α-glucosidase inhibitor / amylin（pramlintide）/ colesevelam / bromocriptine + 完整 insulin（basal: NPH / glargine U-100/U-300 / detemir / degludec / icodec / prandial: regular / lispro / aspart / glulisine / faster aspart / 超速 lispro / 預混 / U-500 / inhaled Afrezza）；（4）ADA 2024 演算法：ASCVD / HF / CKD 優先選 SGLT2i / GLP-1 RA（不論 metformin）；體重管理 → GLP-1 RA / tirzepatide；（5）Insulin therapy：basal first（10 U 或 0.1-0.2 U/kg titrate by fasting）→ basal-bolus → premixed 簡化；（6）特殊族群：老人 / CKD / 肝病 / 懷孕 / 住院 / 術前後；（7）預防 T2DM（DPP 經典：lifestyle 58% / metformin 31% / pioglitazone 72%）；（8）bariatric surgery（30-50% remission）；（9）新藥 paradigm：tirzepatide 2022 + retatrutide triagonist + finerenone non-steroidal MRA。Fellow 考題佔 ~15-18%（最多考章），ADA 2024 algorithm、SGLT2i CV/腎 / 心衰 benefit + euglycemic DKA、GLP-1 RA CV outcome + thyroid C-cell 警語、tirzepatide GIP+GLP-1 dual、insulin pharmacokinetics（NPH / glargine / degludec / icodec）、metformin 禁忌（eGFR < 30 + lactic acidosis）、TZD 心衰 / 骨折 / 膀胱癌警語、SU 低血糖 + 體重升、住院 BG 目標 140-180、DPP prevention trial 為高命中率區。

與其他章節 cross-ref： - Ch 32 Insulin Secretion — β-cell 分泌（disposition index） - Ch 33 Insulin Resistance — IR 機轉 + special conditions - Ch 35 T1DM — autoimmune；basal-bolus / pump - Ch 36 Diabetes complications — 微血管 / 大血管預防 - Ch 13 Adrenal Cortex — Cushing IR - Ch 19 GDM - Ch 26 Endocrine Aging — 老人 DM - Ch 27 Mineral Metabolism — TZD 骨折 + SGLT2i 骨頭

2023-2025 關鍵更新： - Tirzepatide（Mounjaro 2022 FDA / Zepbound 2023 FDA / 台灣 2023）：GIP + GLP-1 dual agonist；SURPASS trials HbA1c 降 1.5-2.5% + 體重降 15-22%；SURPASS-2 頭對頭優於 semaglutide 1 mg；SURMOUNT-1 體重降 22.5%（最高劑量）；2024 SUMMIT trial 心衰 benefit - Semaglutide SELECT trial 2023 NEJM：非 DM 肥胖病人 MACE 降 20%；重大 paradigm shift（lifestyle + metformin 之外的 first 個 weight-loss-driven CV outcome trial） - Retatrutide 2023 NEJM phase 2：GIP + GLP-1 + glucagon triagonist；體重降 24% / 48 週（單藥史上最高）；phase 3 進行中 - Semaglutide 7 mg / 14 mg 口服（Rybelsus 2019 FDA / 2023 台灣）：第一個口服 GLP-1 RA；需空腹 + 1 杯水；早餐前 30 min 服；HbA1c 降 1-1.4% - Insulin Icodec（once-weekly basal）2024 FDA / EMA approval：每週一次 basal insulin；ONWARDS trials；可能改變 T2DM 病人遵藥；T1DM 數據混雜（低血糖風險升） - Finerenone（Kerendia，FDA 2021 / 台灣 2023）：non-steroidal MRA；CKD-T2DM 降 MACE + 腎事件（FIDELIO-DKD 2020 + FIGARO-DKD 2021）；不直接降血糖但搭 SGLT2i 加成 - Dorzagliatin（中國 2022 上市）：first-in-class GCK activator；針對 MODY2 + 部分 T2DM；西方未獲核准 - 2024 ADA Standards of Care：早期使用 GLP-1 RA + SGLT2i 不論 HbA1c（依共病 — ASCVD / HF / CKD / 肥胖）；體重管理列為核心 outcome；淘汰過時的「先 lifestyle → metformin → 加藥」階梯思維 - Resmetirom（Rezdiffra，FDA 2024）：首個 NASH/MASH 適應症藥物（THR-β agonist）；T2DM 病人 NAFLD 治療新選項 - AID（automated insulin delivery / closed loop）擴展到 T2DM：2024 多份研究顯示 hybrid closed loop pump 在 insulin-用 T2DM 病人也有 benefit - U-500 regular insulin：嚴重 IR（每日需 > 200 unit）的 concentrated 選項；GLP-1 RA + tirzepatide 普及後使用減少

34.1 🔥 1-Page Summary（15 大核心重點）

1. HbA1c 個別化目標：

族群 HbA1c 目標
年輕、健康、預期壽命長、剛診斷 < 6.5%
多數成人 T2DM < 7.0%
老人、多共病、低血糖風險高、預期壽命中 < 7.5%
非常老 / 末期共病 / 重度低血糖風險 < 8.0% 或 避免低血糖即可
懷孕（pregestational） < 6.0-6.5%（個別化）

核心：「不論年紀目標皆 < 7%」是錯誤觀念（ACCORD 嚴格控糖增死亡率）

2. 生活型態 — 永遠 first-line：

  • 5-7% 體重減 → 58% T2DM 風險降（DPP trial 經典）
  • DASH / 地中海飲食：對 CV + 認知 + 預防 DM 都有效
  • 運動 150 min/wk 中強度（如快走、游泳）+ 抗阻力 2-3 次/週
  • 戒菸（單一最強 modifiable risk for MACE）
  • 限酒（< 1-2 drinks/day）
  • 減壓 + 充足睡眠（短睡眠 + 失眠 → IR 升）
  • MNT（medical nutrition therapy）：個別化飲食諮詢
  • 追蹤：BG / HbA1c 每 3-6 個月 + 年 / 半年 lipid + BP + 腎 + 眼底 + foot exam

3. 2024 ADA 演算法核心改變：

T2DM 確診
   ↓
**選藥不再以 metformin 自動 first-line**，而是依共病：
   ↓
共病評估：
1. ASCVD（已知 / 高風險）→ **GLP-1 RA 或 SGLT2i**（高 CV benefit 證據）
2. HF（已知 HFrEF / HFpEF / 高風險）→ **SGLT2i 優先**
3. CKD（eGFR < 60 或 albuminuria）→ **SGLT2i 優先 + finerenone 加上**
4. 肥胖（BMI ≥ 30 或亞裔 ≥ 27）→ **GLP-1 RA / tirzepatide 優先**
   ↓
無上述共病時：metformin 仍合理 first-line（便宜、安全、long track record）

不論起始藥，HbA1c > 個別化目標 → 加第二線（針對未涵蓋的 benefit）

進階：
- 仍未達標 → 起 basal insulin
- 仍未達標 → basal-bolus
- 嚴重 IR + 高需求 → tirzepatide 或 U-500 insulin
- BMI ≥ 35 + uncontrolled DM → 考慮 bariatric surgery

4. Metformin（Biguanide）：

  • 機轉：抑 hepatic gluconeogenesis（透過 AMPK 活化 + 抑制 mitochondrial complex I）；增 insulin sensitivity 周邊
  • 效力：HbA1c 降 1-2%
  • 體重：weight neutral or 略降
  • 低血糖風險：不易（單藥）
  • 副作用：
    • 腸胃：30% 病人初期腹脹 / 拉肚子（從低劑量起減少 — 500 mg 與晚餐共服 × 1 週 → 漸增）
    • B12 deficiency：長期使用要監測（每 1-2 年 B12）
    • Lactic acidosis：罕見但致命（< 10/100,000 patient-yr）；多伴 acute illness 導致 eGFR 急降；avoid IV contrast 24 hr 前後
  • 禁忌：eGFR < 30 mL/min；severe liver disease；不穩定 HF；急性 sepsis；alcohol abuse
  • eGFR 30-45：減半量（max 1000 mg/day）
  • 2024 ADA：仍是合理 first-line（特別 in 沒有 ASCVD/HF/CKD/肥胖共病者）

5. Sulfonylureas（SU）+ Meglitinides：

SU（glibenclamide / glimepiride / gliclazide）： - 機轉：直接結合 SUR1 → 關 KATP channel → β-cell 持續分泌（cross-ref Ch 32） - 效力：HbA1c 降 1-2% - 副作用：低血糖（特別 glibenclamide / 老人 / 腎功能差）+ 體重升 2-3 kg - 2024 地位：老人 / CKD 避免（特別 glibenclamide）；台灣健保仍常用因便宜 - CV outcome：UKPDS 部分 benefit；但 ACCORD / ADVANCE 顯示較大型 CV benefit 不明顯

Meglitinides（repaglinide / nateglinide）： - 機轉：類似 SU 但結合 site 略不同；短效；餐前服 - 效力：HbA1c 降 0.5-1% - 優勢：低血糖風險低於 SU；適合 CKD（repaglinide 主要肝代謝） - 缺點：每餐前服 → 遵藥差

6. TZD（Thiazolidinedione）：

  • 藥：Pioglitazone（rosiglitazone 因 MI 訊號限用）
  • 機轉：PPARγ agonist → 脂肪細胞分化 + adiponectin ↑ + insulin sensitivity ↑
  • 效力：HbA1c 降 1-1.5%；改善 NAFLD
  • 體重：升 2-5 kg（脂肪 + 水分滯留）
  • 副作用警告：
    • 心衰（黑框）— 水分滯留 → HFpEF 加重；NYHA III/IV 禁
    • 骨折（女性 > 男性，遠端肢體）
    • 膀胱癌訊號（pioglitazone）— FDA 2011 警語；2016 解除部分但仍提醒
    • 黃斑水腫
  • 2024 地位：仍有用（特別 NAFLD）但謹慎；GLP-1 RA / SGLT2i 取代多數 indication

7. DPP-4 Inhibitors（gliptins）：

  • 藥：sitagliptin / linagliptin / saxagliptin / vildagliptin / alogliptin
  • 機轉：抑制 DPP-4 → 延長內源 GLP-1 + GIP 半衰期（從 1-2 min → 數倍）
  • 效力：HbA1c 降 0.5-1%
  • 體重：weight neutral
  • 低血糖：不易（glucose-dependent）
  • 副作用：
    • 胰臟炎訊號（mild）
    • Saxagliptin：心衰住院升（SAVOR-TIMI）→ HF 病人避免
    • 罕見關節痛（class effect）
    • Linagliptin 不需腎功能調量（多肝代謝）
  • 2024 地位：較舊 + benefit 適度；多被 GLP-1 RA / SGLT2i 取代

8. GLP-1 RA：

  • 藥：
    • Daily SC：liraglutide（Victoza / Saxenda for obesity）
    • Weekly SC：dulaglutide（Trulicity）、semaglutide（Ozempic / Wegovy 體重）、exenatide LAR
    • Daily oral：oral semaglutide（Rybelsus）— 第一個口服 GLP-1 RA
    • Short-acting daily：lixisenatide（已少用）
  • 機轉：GLP-1 receptor agonist → 增 insulin secretion（glucose-dependent）+ 抑 glucagon + 延緩 gastric emptying + 增 satiety
  • 效力：HbA1c 降 1-1.5%；semaglutide / dulaglutide 高劑量可達 1.8-2%
  • 體重：降 4-15 kg（dose-dependent）；最強的 oral / SC 體重降藥
  • CV outcome：
    • LEADER（liraglutide）2016 NEJM：MACE 降 13%
    • SUSTAIN-6（semaglutide）2016 NEJM：MACE 降 26%
    • REWIND（dulaglutide）2019 Lancet：MACE 降 12%
    • SELECT（semaglutide 2023 NEJM）：非 DM 肥胖也降 MACE 20%
  • 副作用：
    • 腸胃：噁心 / 嘔吐 / 拉肚子（漸增劑量減少）
    • 胰臟炎訊號（mild）
    • Medullary thyroid carcinoma 黑框（rodent thyroid C-cell hyperplasia；人類證據弱但 MEN2 / family Hx MTC 禁用）
    • 膽囊問題（cholelithiasis）
  • 2024 地位：first-line for ASCVD / 肥胖 / CKD 共病

9. Tirzepatide（GIP + GLP-1 Dual Agonist）：

  • 藥：tirzepatide（Mounjaro / Zepbound 體重）
  • 機轉：GIP receptor agonist + GLP-1 receptor agonist；對 GIP 結合力 > GLP-1
  • 效力：HbA1c 降 1.5-2.5%（最強單藥）
  • 體重：降 15-22%（dose-dependent）— 最強 GLP-1-class 藥
  • Trials：
    • SURPASS（T2DM）系列；SURPASS-2 頭對頭優於 semaglutide 1 mg
    • SURMOUNT（肥胖）系列
    • 2024 SUMMIT trial：HFpEF benefit
  • 副作用：類似 GLP-1 RA（GI、胰臟炎訊號、MTC 黑框）
  • 2024 地位：T2DM + 肥胖 / ASCVD 共病為合理 first-line escalation

10. SGLT2 Inhibitors：

  • 藥：empagliflozin（Jardiance）、dapagliflozin（Forxiga）、canagliflozin（Invokana）、ertugliflozin（Steglatro）
  • 機轉：抑近曲管 SGLT2 → 阻止 glucose 再吸收 → 尿糖（glycosuria）→ 降 BG（不需 insulin）
  • 效力：HbA1c 降 0.5-1%
  • 體重：降 2-3 kg
  • BP：降 4-5 mmHg（natriuresis）
  • CV outcome：
    • EMPA-REG OUTCOME（2015 NEJM）：MACE 降 14% + CV death 38%（empagliflozin）
    • CANVAS（canagliflozin）：類似但 amputation 訊號
    • DECLARE（dapagliflozin）：HF + CKD outcome benefit
  • CKD outcome：
    • CREDENCE（canagliflozin）2019：T2DM CKD 降腎事件 30%
    • DAPA-CKD（dapagliflozin）2020：DM + 非 DM CKD 都有 benefit
  • HF outcome：
    • DAPA-HF（dapagliflozin）2019：HFrEF 降 26%（DM + 非 DM 都有）
    • EMPEROR-Reduced 2020：類似
    • DELIVER（dapagliflozin）2022：HFpEF benefit
    • EMPEROR-Preserved 2021：HFpEF benefit
  • 副作用：
    • 生殖泌尿感染（女 10-15% 黴菌；男較少多 uncircumcised）
    • UTI（罕但需注意）
    • 脫水（特別老人 + 利尿劑）
    • Euglycemic DKA（罕但致命）— 持續嘔吐 / malaise / metabolic acidosis 時即使 BG 不太高也要查 ketones
    • 截肢風險（canagliflozin 特別；其他 class 訊號弱）
    • Fournier’s gangrene（罕；嚴重）
    • 骨折訊號（canagliflozin 部分；trials 中不一致）
  • eGFR 限制：起始 eGFR ≥ 20-25（依藥不同）；持續用至更低（CKD benefit）
  • 2024 地位：first-line for HF / CKD / ASCVD

11. 其他口服藥：

α-Glucosidase Inhibitors： - 藥：acarbose（Glucobay）、miglitol、voglibose - 機轉：抑小腸 α-glucosidase → 延緩 carb 吸收 - 效力：HbA1c 降 0.5-0.8% - 副作用：腸胃脹氣（25-50% 病人；漸增劑量） - 特殊用法：T2DM prevention（STOP-NIDDM trial）；亞洲 carb-rich 飲食較適合 - CV outcome：ACE trial（2017 acarbose）顯示中性

Pramlintide（Amylin Analog）： - 藥：pramlintide（Symlin） - 機轉：synthetic amylin；抑 glucagon + 延 gastric emptying + 增 satiety - 用途：與 insulin 同用（不單用）；T1DM + T2DM - 副作用：噁心；低血糖風險（同 insulin 時） - 限制：注射 + insulin 同時用增加複雜度；現在較少用

Colesevelam： - 機轉：bile acid sequestrant；機轉不明 - 效力：HbA1c 降 ~ 0.5% + LDL 降 15% - 副作用：TG 升 5-20%（高 TG 病人禁）+ 腸胃 - 罕用

Bromocriptine（quick-release）： - 機轉：D2 dopamine agonist；早晨服 → 改善 IR - 效力：HbA1c 降 0.5-1% - 副作用：噁心（30%）；低血糖罕 - 罕用

12. Insulin 完整：

Long-Acting Basal Insulins：

製劑 Onset Peak Duration 頻次
NPH（neutral protamine Hagedorn） 1-2 hr 4-8 hr 12-16 hr BID（早 + bedtime）
Detemir（Levemir） 1-2 hr 較弱 peak ~ 14-20 hr BID（多）；T2DM 部分 QD
Glargine U-100（Lantus） 2-4 hr 無 peak（穩定） 20-24 hr QD
Glargine U-300（Toujeo） 2-4 hr 更穩 ~ 24-36 hr QD（更低 hypoglycemia 風險）
Degludec（Tresiba） 1-2 hr 極穩 > 42 hr QD（最穩定）
Icodec（Awiqli）2024 FDA ~ 16-24 hr 穩 1 週 Once weekly

Short-Acting / Prandial Insulins：

製劑 Onset Peak Duration
Regular human insulin 30 min 2-4 hr 6-8 hr
Lispro / Aspart / Glulisine（rapid） 5-15 min ~ 1 hr 3-5 hr
Faster Aspart（Fiasp） ~ 4 min 1 hr 3-5 hr
Lispro-aabc（Lyumjev） 更快 1 hr 3-5 hr
Inhaled insulin（Afrezza） 5-10 min 30 min ~ 90-180 min
U-500 regular（concentrated） 30 min 延長 更長（24 hr）

Pre-mixed Insulins： - 70/30 NPH/Regular、75/25 Lispro NPL/Lispro、70/30 Aspart NPL/Aspart 等 - 簡化（一注射兼顧 basal + prandial） - 缺彈性

Insulin 啟始 in T2DM： - Basal insulin first：10 unit 或 0.1-0.2 U/kg；bedtime（若用 NPH）或 morning/bedtime（若 glargine / degludec） - Titrate：每週依 fasting BG 調 2-4 unit；目標 fasting 80-130 mg/dL - 若 fasting 達標但 HbA1c 仍高 → 加 prandial（從最大餐起） - Basal-bolus：basal QD + rapid TID 餐前 - Pre-mixed BID：簡化但缺彈性

13. Special Populations：

族群 注意
老人（≥ 65） HbA1c 寬鬆（< 7.5-8.0%）；避免低血糖（特別 glibenclamide / NPH）；偏好 long-acting basal + GLP-1 RA / SGLT2i；DPP-4i 安全簡單
CKD Metformin：eGFR ≥ 45 full、30-45 半量、< 30 禁；SU：避免 glibenclamide（renal accumulation）；可用 glimepiride low dose；SGLT2i：起始 eGFR ≥ 20-25；持續用至 eGFR ~ 20；GLP-1 RA：dulaglutide / liraglutide / semaglutide 不需調量；Insulin：劑量需減（半衰期延長）
肝病 TZD（pioglitazone）禁；metformin 嚴重肝病禁（lactic acidosis 風險升）；GLP-1 RA / SGLT2i 多 OK；NAFLD/MASLD 加 resmetirom（2024）
懷孕 Insulin only（不過 placenta，pregnancy 最安全）；metformin / glyburide 部分指引接受但 placenta 顧慮；SGLT2i / GLP-1 RA / TZD 禁
住院 / 急性病 目標 BG 140-180 mg/dL；停 oral；改 basal-bolus insulin；ICU 嚴重時 IV insulin infusion；DKA / HHS 急救
術前 / 術後 主動 hold metformin 24 hr 前後 IV contrast；停 SGLT2i 3-4 天前 surgery（euglycemic DKA 風險）；停 SU 早晨 surgery；hold GLP-1 RA 1 週前（gastroparesis 麻醉風險，2023 ASA 警語）；continue basal insulin（減半若 NPO）

14. 預防 T2DM：

Diabetes Prevention Program（DPP，1996-2002 + 後續 DPPOS）： - 對象：3,234 名 prediabetes（IGT） - 三組：lifestyle / metformin / placebo - 3 年結果： - Lifestyle（5-7% 體重減 + 150 min/wk 運動）→ T2DM 發生率降 58% - Metformin → 降 31% - 15 年延伸（DPPOS）：lifestyle 持續 benefit；metformin 持續部分 benefit - 老人 lifestyle 比 metformin 還有效；年輕人 + 高 BMI metformin 較好

其他 prevention 證據： - Pioglitazone（ACT NOW）→ T2DM 降 72%（但體重升 + 心衰） - Acarbose（STOP-NIDDM）→ T2DM 降 25% - GLP-1 RA / Tirzepatide for prediabetes：2024 角色擴展（特別肥胖 + 高 prediabetes）；STEP / SURMOUNT trials post-hoc 顯示 prediabetes → normoglycemia rate 高 - Bariatric surgery：BMI ≥ 35 + IGT → T2DM remission

ADA 2024 prevention 建議： - 所有 prediabetes 病人：lifestyle counselling - BMI ≥ 35 / 60+ 歲 / GDM 史 → 考慮 metformin - BMI ≥ 30 + 多風險 → 考慮 GLP-1 RA

15. Bariatric Surgery + 「逆轉 T2DM」概念：

Bariatric Surgery： - 適應症：BMI ≥ 35 + uncontrolled DM 或 BMI ≥ 30（ADA / IFSO 2022 update） - 常見術式： - Sleeve gastrectomy（最常做）— 胃容量減少 + ghrelin 降 - Roux-en-Y gastric bypass（RYGB）— restrictive + malabsorptive + GLP-1 surge 強 - Biliopancreatic diversion（BPD）— 最強但併發症多 - T2DM remission rate：30-50%（特別早期 + BMI 高 + β-cell function 部分保留） - STAMPEDE 5/10 yr trial：手術 vs 藥物治療 → 手術組 HbA1c 顯著低 + remission 率高 - 機轉：GLP-1 surge + β-cell function 部分恢復 + adipose IR 改善 + dedifferentiation 逆轉

DiRECT trial（Lancet 2018-2022）— 嚴格熱量限制： - 800-1200 kcal/day × 3-5 個月 + 規律 follow-up - 體重減 ≥ 15 kg 病人 60-70% 達 remission（HbA1c < 6.5% 不用藥） - 不是治癒；停止介入會復發 - 適合動機強 + early T2DM 病人

34.2 📘 Detail（逐段書面詳解 + 比較表 + 個案 + MCQ）

本章 Detail 與 Williams 15e 原書 9 大 sub-section（Epidemiology / General Approaches / Glucose-Lowering Pharmacotherapy / Practical Aspects / Standardized Initial Approach / Personalizing / Special Situations / Prevention / Future Directions）一一對應；考點與 ADA 2024 Standards of Care + ADA-EASD 2022/2024 共識 + 台灣 DAROC 2022 並列。

34.2.1 34.1 Epidemiology（流行病學 + 自然病程）

T2DM 是全世界糖尿病的主流型態，佔所有 DM 病例約 90%；亞洲與台灣的盛行率近 30 年快速上升，與飲食西化、體脂分布偏腹部、活動量下降相關。Williams 15e 強調 T2DM 是漫長的疾病軌跡：從 prediabetes（IGT / IFG）到 overt T2DM 經常需要 5-10 年，而從 overt T2DM 到 microvascular complication 又是另外 5-10 年；這個長 window 給我們不少介入機會（早期生活型態、prediabetes 預防、共病導向選藥）。

台灣特化 context： - 2023 國健署資料顯示成年人 DM 盛行率約 11-13%（全世界中等偏高），但亞裔在較低 BMI 即發病（BMI ≥ 27 在台灣已屬肥胖；ADA 亞裔 screening cutoff BMI ≥ 23） - 台灣 DM 病人微血管併發症（特別 CKD、視網膜病變）發生率高於白人，部分原因是診斷較晚 + HbA1c 控制不一致 - 老年 T2DM（≥ 65）佔台灣 DM 病人約一半；HbA1c 個別化目標的臨床判斷在這族群尤其重要

自然病程關鍵節點（Fig. 34.1 in Williams）： 1. Prediabetes（IGT、IFG、HbA1c 5.7-6.4%）— 介入機會最大 2. 新診 T2DM — β-cell function 已剩 ~50%；early intensive control 可保留更多 β-cell 3. 5-10 年後 — 多需 ≥ 2 種藥；β-cell function 持續下降 4. 15-20 年後 — 多需 insulin；微血管併發症發生

診斷標準（與 Ch 33 共識）： - FPG ≥ 126 mg/dL × 2 次 - HbA1c ≥ 6.5% × 2 次 - 2 hr OGTT ≥ 200 mg/dL - 隨機 BG ≥ 200 mg/dL + 典型症狀（多渴、多尿、體重降）

34.2.1.1 34.1.1 Epidemiology — 教學重點

我們在 fellow 診間最常遇到的 epidemiology 陷阱是「亞裔在較低 BMI 發病」（cutoff BMI 23）— 看到 BMI 24 的病人不要因為「不胖」就放鬆 screening；台灣本土資料顯示 BMI 24-27 區間的 DM 風險已顯著升高。

34.2.2 34.2 General Approaches to Management（一般管理原則：HbA1c 個別化 + 生活型態 + DSMES）

Williams 把 General Approaches 分成 Public Health Measures（人口層級）+ Primary Care Management（基層）+ Complex Diabetes Care（多重共病轉介） 三層。Fellow 診間最常處理的是後兩層；我們會跟病人這樣分階段討論。

34.2.2.1 34.2.1 HbA1c 個別化目標（Glycemic Treatment Targets）

ACCORD trial（2008 NEJM）告訴我們「不論年紀目標都 < 7%」是錯誤觀念——嚴格控糖（< 6.5%）反而增加 mortality。2024 ADA Standards of Care 明確採取個別化目標：

族群 HbA1c 目標 主要考量
年輕、健康、預期壽命長、剛診斷 < 6.5% 長期 microvascular benefit；β-cell function 保留
多數成人 T2DM < 7.0% 標準目標
老人、多共病、低血糖風險高 < 7.5% 避免低血糖比嚴格控糖重要
非常老 / 末期共病 / dementia / 重度低血糖風險 < 8.0%（避免低血糖即可） De-intensification；以 quality of life 為目標
懷孕（pregestational T2DM / GDM） < 6.0-6.5% 胎兒 outcome 為主

老闆的問診句：「我們目標不是 7% 一刀切；要看您年紀、其他病、會不會低血糖、預期還會這樣健康多久。」

34.2.2.2 34.2.2 生活型態（Lifestyle Intervention — 永遠 first-line）

我們會跟新診 T2DM 病人這樣說：「單一介入裡，5-7% 體重減效果最大」（DPP trial 證據，prediabetes 風險降 58%）。

  • 5-7% 體重減 → 58% T2DM 風險降（DPP）
  • DASH / 地中海飲食：對 CV、認知、預防 DM 都有效
  • 運動：150 min/wk 中強度（如快走、游泳）+ 抗阻力 2-3 次/週
  • 戒菸（單一最強 modifiable risk for MACE）
  • 限酒（≤ 1-2 drinks/day）
  • 減壓 + 充足睡眠（短睡眠 + 失眠 → IR 升）
  • MNT（medical nutrition therapy）：個別化飲食諮詢

34.2.2.3 34.2.3 Monitoring of Glucose During Treatment（CGM + Time-in-Range）

CGM time-in-range（TIR）為 2024 ADA 採納的 outcome metric（cross-ref Ch 36）： - TIR（70-180 mg/dL）目標 > 70% - TBR（< 70 mg/dL）目標 < 4% - TBR（< 54 mg/dL）目標 < 1% - TIR 每升 10% ≈ HbA1c ↓ 0.5-0.8%

血糖變異度（glucose variability）：CV < 36% 為合理；高 CV → 低血糖風險升 + 微血管併發症加速。

台灣健保 CGM 給付（2024 起）：T1DM + insulin pump 病人；T2DM-on-multiple-insulin 部分院所以差額方式提供。

34.2.2.4 34.2.4 DSMES（Diabetes Self-Management Education and Support）

Williams 強調 DSMES 不是一次性衛教，而是持續性支持。在台灣，DSMES 在大型醫院由衛教師（diabetes educator）+ 營養師 + 藥師協作；建議起始時、每年、生活有重大變動（懷孕、新藥、住院後）都要重新介入一次。

34.2.2.5 34.2.5 Public Health / Primary Care / Complex Diabetes Care 三層

  • Public Health：人口層級宣導、限制高糖飲料、prediabetes screening 政策
  • Primary Care：基層醫療為大多數 T2DM 主場；初期藥物 + 生活型態 + 年度 ophthalmology / podiatry / 腎功能監測
  • Complex Diabetes Care：多重共病、需 insulin、CKD/HF、懷孕、bariatric surgery 候選 → 轉介 endocrine specialist team

34.2.3 34.3 Glucose-Lowering Pharmacotherapy（降血糖藥物全類別 + Insulin 完整）

Williams 把藥物分 Oral Agents + Injection 兩大區。本節涵蓋 13 大類藥物（oral 8 + injectable 5），並把 insulin therapy 完整 initiation / titration / premixed / U-500 / inhaled 整合進來（屬於 injection 段落）。

34.2.3.1 34.3.1 Metformin（Biguanide）詳述

機轉細節： - AMPK 活化（透過抑 mitochondrial complex I → ATP/ADP ratio ↓ → AMPK 活化） - AMPK → 抑 hepatic gluconeogenesis（PEPCK + G6Pase down） - AMPK → 增 fatty acid oxidation - 部分增 GLUT4 translocation（周邊 sensitivity） - 部分腸道作用：減 carb 吸收 + 改變 microbiome（Akkermansia 升） - TAME trial（2025-2030）測試 anti-aging effect

Lactic Acidosis： - 機轉：metformin 抑 mitochondrial complex I → lactate metabolism 受阻 - 罕見（< 10/100,000 patient-yr）但致命 - Risk factors：eGFR < 30 / 急性肝病 / 心衰未代償 / sepsis / hypoxia / IV contrast 24 hr 內 / 大量酒精 - 症狀：噁心 / 嘔吐 / abdominal pain / dyspnea / 意識變化 - 治療：停 metformin + IV NS + bicarbonate（爭議）+ hemodialysis（嚴重）

B12 deficiency： - 5-30% 長期使用者；機轉：抑 B12-IF 結合 + 改變 ileum 吸收 - 每 1-2 年測 B12（特別老人 + 有 neuropathy）；缺乏補 B12 oral 1000 μg/day 或 IM

台灣健保：metformin 為 first-line 給付，500 mg / 1000 mg 劑型常備；XR 形式（每日一次）部分院所有，但價格較高。

34.2.3.2 34.3.2 Sulfonylurea + Meglitinide 詳述

SU（glibenclamide / glimepiride / gliclazide）： - 機轉：直接結合 SUR1 → 關 K-ATP channel → β-cell 持續分泌（cross-ref Ch 32） - 效力：HbA1c 降 1-2%；副作用：低血糖（特別 glibenclamide / 老人 / 腎功能差）+ 體重升 2-3 kg - 2024 地位：老人 / CKD 避免（特別 glibenclamide）；台灣健保仍常用因便宜

Meglitinides（repaglinide / nateglinide）： - 短效；餐前服；HbA1c 降 0.5-1% - Repaglinide 主要肝代謝 → CKD 較安全；缺點：每餐前服遵藥差

34.2.3.3 34.3.3 TZD（Pioglitazone）詳述

  • 機轉：PPARγ agonist → 脂肪細胞分化 + adiponectin ↑ + insulin sensitivity ↑
  • HbA1c 降 1-1.5%；改善 NAFLD；體重升 2-5 kg（脂肪 + 水分）
  • 副作用警告：心衰（黑框，HFrEF NYHA III/IV 禁）/ 骨折（女 > 男）/ 膀胱癌訊號 / 黃斑水腫
  • 2024 地位：仍有用（特別 NAFLD 合併 T2DM）但謹慎；GLP-1 RA / SGLT2i 取代多數 indication

34.2.3.4 34.3.4 DPP-4 Inhibitors（Gliptins）詳述

  • 藥：sitagliptin / linagliptin / saxagliptin / vildagliptin / alogliptin
  • 機轉：抑 DPP-4 → 延長內源 GLP-1 + GIP 半衰期（從 1-2 min → 數倍）
  • HbA1c 降 0.5-1%；weight neutral；低血糖不易（glucose-dependent）
  • Saxagliptin SAVOR-TIMI 53 → HF 住院升 HR 1.27；HF 病人避免
  • Linagliptin 不需腎功能調量（多肝代謝）→ 老人 CKD 首選
  • 2024 地位：較舊 + benefit 適度；多被 GLP-1 RA / SGLT2i 取代

34.2.3.5 34.3.5 SGLT2 Inhibitor 詳述

藥物：empagliflozin（Jardiance）、dapagliflozin（Forxiga）、canagliflozin（Invokana）、ertugliflozin（Steglatro）。

機轉：抑近曲管 SGLT2 → 阻 glucose 再吸收 → glycosuria → 降 BG（不需 insulin）；HbA1c 降 0.5-1%；體重降 2-3 kg；BP 降 4-5 mmHg。

CV outcome： - EMPA-REG OUTCOME 2015 NEJM：MACE ↓ 14% + CV death 38%（empagliflozin） - DECLARE：HF + CKD outcome benefit（dapagliflozin）

CKD outcome： - CREDENCE 2019：T2DM CKD 腎事件 ↓ 30%（canagliflozin） - DAPA-CKD 2020：DM + 非 DM CKD 都 benefit - EMPA-KIDNEY 2023：eGFR 20-45 仍 benefit

HF outcome： - DAPA-HF 2019 NEJM：HFrEF ↓ 26%（DM + 非 DM） - EMPEROR-Reduced 2020：HFrEF benefit - DELIVER 2022 / EMPEROR-Preserved 2021：HFpEF benefit

Euglycemic DKA： - 機轉：glycosuria → caloric loss → glucagon ↑ + insulin ↓ → ketogenesis 升；BG 因 glycosuria 不一定高（< 250 mg/dL） - 危險族群：T1DM（off-label）、低 carb / 低 calorie 飲食、術後、急性病、過度飲酒、停 insulin - 臨床線索：持續嘔吐 / 噁心 / 腹痛 / 呼吸快 / 意識變化 — 即使 BG < 200 也要查 ketones + ABG - 預防：停 SGLT2i 3-4 天前 elective surgery / 急性病；維持充足 carb 攝取

Fournier’s gangrene：罕（< 1/10,000）但致命；FDA 2018 黑框警語；立即停藥 + 廣效抗生素 + 緊急 debridement。

Amputation（canagliflozin 特別）：CANVAS HR 1.97；多在 toe / metatarsal level；高危群（既往截肢、PAD、neuropathy、foot ulcer 史）避免 canagliflozin。

eGFR 限制：起始 dapa / empa eGFR ≥ 20-25；canagliflozin ≥ 30；持續用至 eGFR ~ 20。

台灣健保 SGLT2i： - HbA1c ≥ 7.5% + 二線（已 metformin）給付；單藥不給付 - HFrEF + T2DM 不論 HbA1c 給付（2023 修訂） - CKD T2DM 部分給付；albuminuria 為加分 - 商品名：Jardiance（empa）/ Forxiga（dapa）/ Invokana（cana，較少用）

34.2.3.6 34.3.6 GLP-1 RA 詳述

藥物比較：

藥 給藥 HbA1c 降 體重降 CV outcome
Liraglutide（Victoza） SC QD 1-1.5% 3-5 kg LEADER 2016 ↓ MACE 13%
Lixisenatide SC QD 0.5-1% 1-2 kg ELIXA 中性
Exenatide LAR SC QW 1-1.5% 2-4 kg EXSCEL 中性偏小 benefit
Dulaglutide（Trulicity） SC QW 1-1.5% 2-4 kg REWIND 2019 ↓ MACE 12%
Semaglutide SC（Ozempic / Wegovy） SC QW 1.5-2% 5-15 kg SUSTAIN-6 ↓ MACE 26% / SELECT 2023 非 DM ↓ MACE 20%
Oral Semaglutide（Rybelsus） PO QD 1-1.4% 2-4 kg PIONEER-6 中性

口服 semaglutide 服法：空腹 + 一杯白開水（120 mL）+ 至少 30 分鐘不吃 / 不喝 / 不服其他藥；早餐前最佳（陷阱選項：「可隨餐 + 任何水」錯）。

MTC 黑框：rodent 多形 thyroid C-cell hyperplasia 和 medullary thyroid carcinoma；人類證據弱，但 MEN2 / family Hx MTC 禁用；不需常規測 calcitonin。

胰臟炎訊號：mild 增加但絕對風險低；既往胰臟炎史謹慎。

ASA 2023 警語（gastroparesis + 麻醉）：GLP-1 RA 延緩 gastric emptying → 增 aspiration 風險；建議 elective surgery / colonoscopy 前 hold 1 週（QW preparations）；2024 多份指引部分修正（無症狀者可繼續）。

台灣健保 GLP-1 RA： - HbA1c ≥ 8.5% + BMI ≥ 30（BMI ≥ 25 + ASCVD/CKD 部分院所放寬）+ 已 metformin - ASCVD T2DM 不論 HbA1c 部分給付（2024 增修） - 商品名：Victoza / Trulicity / Ozempic / Rybelsus；Wegovy / Saxenda（肥胖）自費

34.2.3.7 34.3.7 Tirzepatide（GIP + GLP-1 Dual Agonist）詳述

為何 dual agonist 比 GLP-1 RA 強： - T2DM 中 GIP receptor activation 可被 recover（cross-ref Ch 32） - GIP + GLP-1 雙重對 β-cell 雙刺激 - GIP 部分中樞效應（食慾調控）

Trials： - SURPASS-1 / 2 / 3 / 4 / 5：vs placebo / sema 1 mg / glargine / degludec / 加 metformin - SURPASS-2 頭對頭：tirzepatide 5/10/15 mg vs sema 1 mg → tirzepatide 各劑量都優（HbA1c ↓ 2.46% vs 1.86%；體重 ↓ 11.2 kg vs 5.7 kg；HbA1c < 7% 達成 86% vs 79%） - SURMOUNT-1 / 2 / 3 / 4：肥胖（含 + 不含 DM）→ 22.5% 體重降 / 48 週（最高劑量） - 2024 SUMMIT trial：tirzepatide vs placebo HFpEF + 肥胖 → benefit

劑量調整：起 2.5 mg SC weekly × 4 週 → 漸增 5 → 10 → 15 mg（每月一次）；T2DM 維持 5-15 mg；肥胖最高 15 mg。

副作用：類似 GLP-1 RA（GI、胰臟炎訊號、MTC 黑框）。

台灣：Mounjaro 2023 上市；Zepbound（肥胖）尚未進入；健保條件比照 GLP-1 RA。

34.2.3.8 34.3.8 其他口服藥（α-Glucosidase Inhibitor / Pramlintide / Colesevelam / Bromocriptine）

α-Glucosidase Inhibitors：acarbose（Glucobay）、miglitol、voglibose - 機轉：抑小腸 α-glucosidase → 延緩 carb 吸收 - HbA1c 降 0.5-0.8%；副作用：腸胃脹氣 25-50%（漸增劑量） - STOP-NIDDM trial → T2DM 預防降 25% - 亞洲 carb-rich 飲食較適合

Pramlintide（Symlin）：synthetic amylin；與 insulin 同用；現少用。

Colesevelam：bile acid sequestrant；HbA1c 降 ~ 0.5% + LDL 降 15%；TG 升 5-20%（高 TG 病人禁）；罕用。

Bromocriptine（quick-release）：D2 dopamine agonist；早晨服；HbA1c 降 0.5-1%；噁心 30%；罕用。

34.2.3.9 34.3.9 Insulin Therapy in T2DM 完整（包含 initiation / titration / premixed / U-500 / inhaled）

何時起 insulin in T2DM： - HbA1c 持續 > 個別目標 + 已 max oral / GLP-1 RA - HbA1c > 9-10% 早期 + temporary insulin（恢復 β-cell function） - DKA / HHS 急性 - 嚴重 IR（每日 > 100-200 unit oral / GLP-1 不夠） - 懷孕（first-line） - 住院（多用 insulin）

Long-Acting Basal Insulins：

製劑 Onset Peak Duration 頻次
NPH 1-2 hr 4-8 hr 12-16 hr BID（早 + bedtime）
Detemir（Levemir） 1-2 hr 較弱 peak ~ 14-20 hr BID（多）
Glargine U-100（Lantus） 2-4 hr 無 peak 20-24 hr QD
Glargine U-300（Toujeo） 2-4 hr 更穩 ~ 24-36 hr QD
Degludec（Tresiba） 1-2 hr 極穩 > 42 hr QD
Icodec（Awiqli）2024 FDA ~ 16-24 hr 穩 1 週 QW

Short-Acting / Prandial Insulins：

製劑 Onset Peak Duration
Regular human insulin 30 min 2-4 hr 6-8 hr
Lispro / Aspart / Glulisine（rapid） 5-15 min ~ 1 hr 3-5 hr
Faster Aspart（Fiasp） ~ 4 min 1 hr 3-5 hr
Lispro-aabc（Lyumjev） 更快 1 hr 3-5 hr
Inhaled insulin（Afrezza） 5-10 min 30 min ~ 90-180 min
U-500 regular（concentrated） 30 min 延長 ~ 24 hr

Basal Insulin 啟始 protocol： - 起 10 unit SC bedtime（如 NPH）或 morning（如 glargine）；或 0.1-0.2 U/kg - Treat-to-target algorithm： - Mean fasting BG 過去 3 天 > 130 → 加 2-4 unit - 80-130 → 維持 - < 80 / 任何 fasting < 70 → 減 2-4 unit - 每 1-2 週調整一次；目標 fasting 80-130 mg/dL - 80% T2DM 病人單純 basal 即可達標（特別 + GLP-1 RA / SGLT2i 配合）

何時加 prandial： - Fasting 達標但 HbA1c 仍高 → 餐後 BG 是問題 - 加 prandial 從最大餐起 4-6 unit - Titrate by 餐後 2 hr BG（目標 < 180）

Basal-Bolus：basal QD + rapid TID 餐前；模仿 physiologic；最大 flexibility。

NPH vs Glargine vs Degludec vs Icodec： - NPH（最舊）：12-16 hr；多 BID；peak 4-8 hr 增低血糖（特別夜間）；便宜 - Glargine U-100：24 hr QD；較少夜間低血糖 vs NPH - Glargine U-300：更穩；24-36 hr；適合 large dose users + 老人 - Degludec：> 42 hr；最穩定；最低低血糖風險；偶爾漏一劑可隔天打 - Icodec（2024 FDA / EMA）：QW；1 週 half-life；ONWARDS-1, 2, 5 trials；T2DM 表現好；T1DM 數據混雜；可能改變 T2DM 病人遵藥

Pre-mixed Insulin： - 70/30 NPH/Regular：早 2/3 + 晚 1/3；30 min 前注射；簡化 + 較少注射；缺點 lunch 控制差 - 70/30 Aspart Mix（NovoMix 30）：鄰餐前注射；較好餐後控制 - 缺點：彈性差；病人改變飲食 / 運動 → 難調

U-500 regular：嚴重 IR（每日需 > 200 unit）；BID 或 TID；注意 dosing error（U-500 不能用 U-100 syringe）；GLP-1 RA + tirzepatide 普及後使用減少。

Inhaled insulin（Afrezza）：5-10 min 起效；短 duration；需 spirometry monitoring；禁忌 asthma / COPD / 抽菸 / 肺癌。

📍 MCQ 1（隨堂）：

65 歲男性新診斷 T2DM + HbA1c 8.5% + BMI 32 + eGFR 75 + ASCVD（已知 CAD + 過去 PCI）+ 心衰 EF 35%。最佳第一線藥物選擇？

A. Metformin only B. SU C. Metformin + SGLT2i（empagliflozin / dapagliflozin）+ GLP-1 RA（semaglutide / liraglutide） D. Insulin E. Pioglitazone

答案：C

解析： - C 對：本案 T2DM + ASCVD + HFrEF + 肥胖 → 多重 high-yield 共病；2024 ADA：① SGLT2i 為 HF 強 benefit（DAPA-HF / EMPEROR-Reduced 降 26%）+ ASCVD（EMPA-REG / DECLARE）+ CKD 預防；② GLP-1 RA 為 ASCVD + 肥胖（LEADER / SUSTAIN-6 / SELECT）；metformin 仍可加（無禁忌）；現代不再「先 metformin 階梯後加」而是早期共病導向。 - A 錯：metformin 雖 OK 但漏掉 ASCVD + HF 強 evidence 的 SGLT2i / GLP-1 RA。 - B 錯：SU 體重升 + 低血糖 + 心血管中性；老人 ASCVD 不適合。 - D 錯：insulin 為最終手段；HbA1c 8.5% 不需立即 insulin；應先用新類藥物。 - E 錯：pioglitazone 心衰禁忌（黑框）— 本案 EF 35% 絕對禁。 - 🌶️ Pearl：「T2DM + ASCVD + HF」→ SGLT2i 必選（HF benefit 最強）；「T2DM + 肥胖 + ASCVD」→ GLP-1 RA / tirzepatide 強考慮；pioglitazone HF 禁絕對。

📍 MCQ 2（隨堂）：

55 歲女性 T2DM 7 年 + metformin + glipizide max + HbA1c 8.2% + BMI 24（不胖）+ eGFR 30 + 既往 LV ESRD 不需透析 + 偶有低血糖。最佳下一步？

A. 加 pioglitazone B. 加另一個 SU C. 停 glipizide（避免低血糖 + CKD 累積）→ 加 GLP-1 RA（dulaglutide / semaglutide，CKD 不需調量）；考慮停 metformin（eGFR 30 邊緣）+ 加 DPP-4i（linagliptin） D. 加 insulin E. 加 SGLT2i

答案：C

解析： - C 對：本案 CKD（eGFR 30）+ 老人邊緣 + 不胖 + 低血糖事件 → ① 停 SU（glipizide CKD 累積 + 增低血糖）；② metformin eGFR 30 邊緣 → 半量 max 1000 mg/day；③ GLP-1 RA（dulaglutide / semaglutide / liraglutide CKD 不需調量）為合理選擇；④ DPP-4i linagliptin 不需 CKD 調量（多肝代謝）；⑤ SGLT2i 在 eGFR 30 為邊緣（dapa / empa 可至 eGFR 20-25 起始）。 - A 錯：pioglitazone 在不胖病人增體重 + 老人 / CKD 風險。 - B 錯：再加 SU 加重低血糖。 - D 錯：insulin 在 CKD 半衰期延長 → 增低血糖風險。 - E 錯：SGLT2i eGFR 30 邊緣；GLP-1 RA 較安全。 - 🌶️ Pearl：「CKD + 低血糖 + 不胖」→ GLP-1 RA + linagliptin 為較安全選擇。

34.2.4 34.4 Practical Aspects of Treatment（治療實務：團隊 + 病生理亞型辨識）

34.2.4.1 34.4.1 A Team Approach（團隊照護）

Williams 強調 T2DM 治療不是醫師一個人完成。團隊組成： - 內分泌醫師：整體治療策略、複雜共病、insulin 啟始 - 衛教師（diabetes educator）：DSMES、insulin 注射衛教、CGM 教學 - 營養師：MNT、減重計畫、bariatric pre/post-op - 藥師：藥物交互作用、依從性 - 轉介專科：cardiology（HF / ASCVD）、nephrology（CKD）、ophthalmology（年度視網膜）、podiatry（足部評估）

台灣脈絡：糖尿病共照網（Diabetes Shared Care）為全民健保納保的主要平台；門診 + 衛教 + 年度 lab 可在同一日完成。

34.2.4.2 34.4.2 Identifying Pathophysiologic Subgroups（病生理亞型辨識）

新診的「T2DM」病人並非全是真 T2DM；fellow 診間應主動排除：

亞型 線索 處置（cross-ref）
MODY（monogenic DM） 家族 3+ 代 DM；BMI 不胖；< 25 歲發病；ANA / GAD 陰性；C-peptide 保留 HNF1A → glimepiride 0.5 mg 超敏感；GCK → 不治療；MIDD → 禁 metformin（cross-ref Ch 37）
LADA（latent autoimmune DM in adults） 30-50 歲；非肥胖；GAD 抗體陽性；快速 oral failure 早期 insulin；避 SU；CGM 監測（cross-ref Ch 35）
Ketosis-Prone DM（KPD） 常見非裔 / 拉美裔；新診 DKA；β-cell function 部分恢復 急性期 insulin；恢復期可換 oral；類似亞型在亞洲也有 case report
內分泌次發 DM Cushing、acromegaly、嗜鉻細胞瘤、glucagonoma 治療原發疾病（cross-ref Ch 13）
胰臟病次發 DM（type 3c） 慢性胰臟炎、cystic fibrosis、術後 insulin 為主；外分泌酵素補充

我們會在新診 T2DM + 不肥胖 + 家族史強 + < 35 歲時主動測 GAD 抗體 + C-peptide + 考慮 MODY genetic panel。

34.2.5 34.5 A Standardized Initial Therapeutic Approach（標準化初始治療階梯）

對沒有特殊共病的 T2DM 病人，2024 ADA 仍提供一個 standardized stepwise 起手框架——這是「無共病」的 default，有共病者直接跳到 34.6 personalizing。

34.2.5.1 34.5.1 Standardized Stepwise（無共病的 default）

新診 T2DM（無 ASCVD / HF / CKD / 嚴重肥胖）
   ↓
Lifestyle + Metformin（first-line）
   ↓ HbA1c 仍 > 個別目標 3 個月
依個別需求加：
  - 體重關注 → GLP-1 RA / tirzepatide
  - 低血糖風險高 → DPP-4i / SGLT2i
  - 預算限制 → SU / TZD
  - 餐後 BG 高 → α-glucosidase inhibitor
   ↓ 仍未達標
加第三線（互補機轉）
   ↓ 仍未達標
起 basal insulin（0.1-0.2 U/kg / 10 U QD）
   ↓
Basal-bolus / pre-mixed
   ↓
嚴重 IR → tirzepatide / U-500 / bariatric surgery

34.2.5.2 34.5.2 何時偏離 Standardized → Personalizing

直接跳到 personalizing（34.6）的指徵（2024 ADA）： - ASCVD 已知或高風險 → 直接 GLP-1 RA / SGLT2i（不需先 metformin） - HF（HFrEF / HFpEF） → 直接 SGLT2i - CKD（eGFR < 60 或 albuminuria） → 直接 SGLT2i + finerenone - 肥胖 BMI ≥ 30（亞裔 ≥ 27） → GLP-1 RA / tirzepatide

HbA1c 距目標 > 1.5% → 起手就考慮雙藥（不要單藥試 3 個月）。

HbA1c > 10% / 體重大幅降 / 有 ketosis 線索 → 早期 insulin（temporary）+ recover β-cell；恢復後可降階。

34.2.5.3 34.5.3 起手雙藥的常見組合

  • Metformin + SGLT2i（empa / dapa）— 共病有 HF / CKD / ASCVD
  • Metformin + GLP-1 RA（dulaglutide / semaglutide）— 共病有 ASCVD / 肥胖
  • Metformin + DPP-4i（linagliptin）— 老人 / 低血糖風險高 / CKD
  • Metformin + SU（glimepiride）— 預算限制（台灣健保最便宜組合）

34.2.6 34.6 Considerations in Personalizing Therapy（個別化治療：共病導向 + 體重 + 老人 / CKD / 肝）

這是 Williams 與 ADA 2024 paradigm shift 的核心 — 「直接依共病選藥，不再先 metformin → 加藥」。

34.2.6.1 34.6.1 共病導向選藥矩陣

共病 首選 避免 主 evidence
ASCVD（已知 / 高風險） GLP-1 RA / SGLT2i SU（體重升 + CV 中性） LEADER / SUSTAIN-6 / SELECT / EMPA-REG / DECLARE
HFrEF（EF < 40%） SGLT2i（empa / dapa） Pioglitazone（黑框絕對禁）+ Saxagliptin / Alogliptin DAPA-HF / EMPEROR-Reduced
HFpEF（EF ≥ 50%） SGLT2i + tirzepatide（SUMMIT 2024） Pioglitazone（水分滯留） DELIVER / EMPEROR-Preserved
CKD eGFR 30-60 SGLT2i + finerenone + GLP-1 RA Glibenclamide（累積） CREDENCE / DAPA-CKD / FIDELIO
CKD eGFR 20-30 SGLT2i（empa / dapa OK ≥ 20-25）+ GLP-1 RA + linagliptin；停 metformin SU / metformin（< 30） EMPA-KIDNEY 2023
肥胖（BMI ≥ 30 / 亞裔 ≥ 27） Tirzepatide > Semaglutide（Wegovy）> 其他 GLP-1 RA SU / TZD / insulin（除非必要） SURMOUNT-1 / SURPASS-2 / SELECT
低血糖風險高（老人 / 不規則飲食 / fall 史） DPP-4i（linagliptin）/ SGLT2i / GLP-1 RA SU / glibenclamide / NPH BID 2024 ADA 老人 chapter
體重不能再升 GLP-1 RA / tirzepatide / SGLT2i / DPP-4i SU / TZD / insulin —
NAFLD / MASH Pioglitazone / GLP-1 RA / Resmetirom（FDA 2024） — —

34.2.6.2 34.6.2 體重管理（Minimizing Weight Gain）

我們在診間會跟病人說：「有些 DM 藥會讓體重升 — SU 升 2-3 kg、TZD 升 2-5 kg、insulin 升 2-4 kg；我們盡量用會讓體重穩或降的。」

  • 增體重：SU / TZD / insulin / meglitinide
  • 體重中性：metformin / DPP-4i / α-glucosidase inhibitor
  • 降體重：GLP-1 RA（4-15 kg）/ Tirzepatide（15-22%）/ SGLT2i（2-3 kg）

SELECT trial 2023 NEJM：semaglutide 在非 DM 肥胖 ASCVD 病人也降 MACE 20%——paradigm shift（體重管理本身就是 CV intervention）。

34.2.6.3 34.6.3 老人 T2DM（≥ 65）

HbA1c 寬鬆： - Healthy 老人：< 7-7.5% - Moderate 共病：< 7.5-8.0% - 末期 / dementia / 短預期：避免 hypoglycemia 即可（< 8.5-9% OK）

避免低血糖： - 老人低血糖症狀不典型（confusion / fall / mood change） - 反覆低血糖 → 認知退化加速 - Glibenclamide 老人禁（accumulate + long-acting） - NPH 多用 → 改 glargine / degludec

首選：metformin（eGFR OK）/ DPP-4i（linagliptin）/ GLP-1 RA / SGLT2i / glargine 或 degludec。

34.2.6.4 34.6.4 CKD 病人

藥 eGFR ≥ 60 eGFR 45-60 eGFR 30-45 eGFR 20-30 eGFR < 20
Metformin 全劑量 全劑量 半量（max 1000 mg/day） 禁 禁
Glibenclamide OK 但謹慎 避免 避免 禁 禁
Glimepiride / gliclazide OK 低劑量 OK 低劑量謹慎 避免 避免
Repaglinide（meglitinide） OK OK OK 低劑量 OK 低劑量 OK
SGLT2i（empa / dapa） OK OK OK（CKD benefit） OK 起始 ≥ 20-25 持續至 ~ 20
SGLT2i（cana） OK OK ≥ 30 OK 避免 避免
Linagliptin 不需調量 不需調量 不需調量 不需調量 不需調量
Sitagliptin / saxagliptin / alogliptin 全劑量 全劑量 減量 減量更多 減量更多
Liraglutide / dulaglutide / semaglutide OK OK OK OK OK
Exenatide OK OK 避免 禁 禁
Insulin 標準 標準 輕減量 減 25-50% 減 25-50%
Finerenone OK + K < 5 OK + K < 5 OK + K < 5 避免 避免

Finerenone（Kerendia，FDA 2021 / 台灣 2023）：non-steroidal MRA；CKD-T2DM 降 MACE + 腎事件（FIDELIO-DKD 2020 + FIGARO-DKD 2021）；不直接降血糖但搭 SGLT2i 加成；K < 5 才可用。

34.2.6.5 34.6.5 肝病（cross-ref Ch 13）

  • Pioglitazone：嚴重肝病禁；mild-moderate NAFLD 反而 benefit
  • Metformin：嚴重肝病禁（lactic acidosis 風險升）
  • GLP-1 RA / SGLT2i：多 OK
  • NAFLD / MASLD：加 resmetirom（FDA 2024，THR-β agonist）

34.2.6.6 34.6.6 Personalized Choices — 範例

  • 45 歲男性 T2DM + obesity（BMI 38）+ HbA1c 9.0% + 無 ASCVD/HF/CKD → tirzepatide（最強單藥；SURPASS-2 + SURMOUNT）
  • 70 歲女性 T2DM + HFpEF + CKD 3a + albuminuria → SGLT2i（empa / dapa）+ finerenone；目標 albuminuria ↓ 30%
  • 55 歲女性 T2DM + ASCVD（PCI 史）+ BMI 32 → GLP-1 RA（semaglutide）+ SGLT2i（empa / dapa）

34.2.7 34.7 Special Situations in Clinical Management（特殊情境：嚴重高血糖診斷時 + 青少年 + 懷孕 + 住院）

34.2.7.1 34.7.1 Severe Hyperglycemia at Diagnosis（含 KPD 與住院 BG 管理）

Severe hyperglycemia at diagnosis： - 部分新診 T2DM 病人 BG > 300、嚴重脫水、ketoacidosis → 住院 IV 補水 + IV insulin - 恢復後部分病人 β-cell function + insulin sensitivity 顯著改善 → 可能只需 lifestyle + 少量 oral - Ketosis-Prone Diabetes（KPD）：常見非裔 / 拉美裔；新診 DKA；β-cell function 部分恢復；急性期 insulin → 恢復期可降階

HbA1c > 9-10% 早期 insulin 概念： - 給予暫時性 basal-bolus insulin × 數週至數月 - 解除 glucotoxicity → 恢復 β-cell function - 部分病人後期可換 oral / GLP-1 RA

住院 BG 管理： - ICU + non-ICU 目標：140-180 mg/dL（NICE-SUGAR 2009） - 過嚴（< 110）→ 增低血糖 + mortality - 過鬆（> 200）→ 增 wound infection + mortality - 多停 oral 改 insulin（basal-bolus 為主流，sliding scale only inferior） - ICU + critically ill → IV insulin infusion - DKA / HHS 急救（IV insulin + 補水 + K）

術前 / 術後： - 主動 hold metformin 24 hr 前後 IV contrast - 停 SGLT2i 3-4 天前 surgery（euglycemic DKA 風險） - 停 SU 早晨 surgery - Hold GLP-1 RA 1 週前（gastroparesis 麻醉風險，2023 ASA 警語） - Continue basal insulin（減半若 NPO）

34.2.7.2 34.7.2 Type 2 Diabetes in Youth（青少年 T2DM）

TODAY study（2012-2022）：青少年 T2DM β-cell function 衰退比成人快；單藥 metformin 經常 5 年內 fail。

  • 首選：metformin + lifestyle
  • 較快加 GLP-1 RA（liraglutide 12 歲以上 FDA 核可；exenatide LAR、dulaglutide 部分核可）
  • Bariatric surgery：BMI ≥ 35 + uncontrolled DM 在青少年部分中心可考慮
  • Insulin：早期需求 + 可能需要

台灣：兒科內分泌與成人 endocrine 共照；2024 起兒童 GLP-1 RA 部分院所有給付。

34.2.7.3 34.7.3 Pregnancy（懷孕 T2DM / GDM；cross-ref Ch 19）

唯一安全降血糖藥 = Insulin（不過 placenta）： - NPH（長期歷史 OK） - Detemir（FDA pregnancy B；trial 顯示 safe） - Glargine（部分用 OK） - Degludec（少數據；多避免）

Metformin / Glyburide：部分指引接受；過 placenta 顧慮（長期影響不明）；多數美國指引仍 insulin first；台灣 PCOS 病人懷孕初期繼續 metformin 部分可接受，但 GDM 用 insulin 為主。

SGLT2i / GLP-1 RA / TZD：禁（無安全數據 / 動物 teratogenic）。

目標：Fasting < 95 / 1 hr 餐後 < 140 / 2 hr 餐後 < 120；HbA1c < 6.0-6.5%。

📍 MCQ 3（隨堂）：

70 歲女性 T2DM 多年 + HbA1c 9.2% + 多重共病（冠心病 PCI 史 + 心衰 EF 40% + CKD eGFR 28 + BMI 22）+ insulin glargine 30 unit + metformin 500 mg BID + glipizide 5 mg BID + 偶有低血糖（半年 3 次）。最佳藥物調整？

A. 加 pioglitazone B. 立即停 metformin + 加 SU 第二類 C. 停 glipizide（CKD 累積 + 低血糖風險）→ 改 GLP-1 RA（dulaglutide / liraglutide）；停或減 metformin（eGFR 28 < 30 禁）→ 加 DPP-4i（linagliptin）；繼續 glargine + titrate D. 加 SGLT2i empagliflozin E. 立即起 basal-bolus

答案：C

解析： - C 對：複雜老人多共病 — 需要去除 risk + 加 benefit： - 停 glipizide：SU 在 CKD 累積 + 增低血糖；本案已有低血糖事件 - Metformin eGFR 28 → 禁 → 停或極謹慎評估 - 加 GLP-1 RA（dulaglutide / liraglutide / semaglutide CKD 不需調量 + 強 ASCVD benefit） - 加 DPP-4i linagliptin（不需 CKD 調量 + 簡單） - glargine 繼續（必要時 titrate） - SGLT2i empa 在 eGFR 20-25 才起始 — eGFR 28 邊緣，部分指引接受（對 HF + CKD 強 benefit）→ 也可考慮加上但謹慎 - A 錯：pioglitazone 心衰 EF 40% 為禁忌（HFrEF 黑框）。 - B 錯：metformin eGFR 28 應停；加另一 SU 加重低血糖。 - D 錯：本身 SGLT2i 對 HF + CKD benefit 強，可考慮（在 eGFR 28 邊緣需謹慎）；但沒解決現有低血糖問題。 - E 錯：basal-bolus 在已有 hypoglycemia 老人增更多風險。 - 🌶️ Pearl：「老人 + 多共病 + CKD + 低血糖」處置 = 去 SU + 去 metformin（若 eGFR < 30）+ 加 GLP-1 RA / linagliptin；SGLT2i 邊緣 eGFR 個別考慮但 HF/CKD benefit 大。

34.2.8 34.8 Preventing Type 2 Diabetes Mellitus（預防 T2DM + Bariatric Surgery）

34.2.8.1 34.8.1 DPP（Diabetes Prevention Program，1996-2002 + DPPOS）詳述

設計： - 1996-2002 主 trial；2002-DPPOS 延伸 - 對象：3,234 名 prediabetes（IGT + FPG 100-125） - 三組： 1. Lifestyle：5-7% 體重減目標 + 150 min/wk 中強度運動 + 個別 case manager 2. Metformin：850 mg BID 3. Placebo

3 年結果： - Lifestyle：T2DM 發生率降 58% - Metformin：降 31% - 老人（> 60）：lifestyle 71% benefit；metformin 11% benefit - 年輕（< 45）+ BMI ≥ 35：metformin 53% benefit

15 年延伸（DPPOS）： - Lifestyle 持續 benefit（+ 27% T2DM 風險降 vs placebo） - Metformin 持續 benefit（+ 18% vs placebo） - 累積 effect on microvascular complication 看到部分 benefit

意義：lifestyle + metformin 為 prediabetes 處置的核心；新藥 GLP-1 RA / tirzepatide 為 emerging 選項。

34.2.8.2 34.8.2 其他預防 trial

  • Pioglitazone（ACT NOW）→ T2DM 降 72%（但體重升 + 心衰）
  • Acarbose（STOP-NIDDM）→ T2DM 降 25%
  • GLP-1 RA / Tirzepatide for prediabetes：2024 角色擴展（特別肥胖 + 高 prediabetes）；STEP / SURMOUNT trials post-hoc 顯示 prediabetes → normoglycemia rate 高
  • Bariatric surgery：BMI ≥ 35 + IGT → T2DM remission（見 34.8.4）

ADA 2024 prevention 建議： - 所有 prediabetes 病人：lifestyle counselling - BMI ≥ 35 / 60+ 歲 / GDM 史 → 考慮 metformin - BMI ≥ 30 + 多風險 → 考慮 GLP-1 RA

34.2.8.3 34.8.3 Bariatric Surgery 詳述

ADA / IFSO 2022 update： - BMI ≥ 35（不論 BG 控制）→ 強建議考慮 - BMI 30-35 + uncontrolled DM → 可考慮（亞裔下修 BMI ≥ 27.5 + uncontrolled） - 兒童 / 青少年部分案例可考慮

主要術式：

Sleeve gastrectomy（袖狀胃切除）： - 切胃 80% → tube-shaped stomach - 胃容量減 + ghrelin 降 - 體重降 25-30%；T2DM remission 30-50% - 較簡單 + 低併發症 - 2020s 最常做的 bariatric

Roux-en-Y gastric bypass（RYGB）： - 創 small gastric pouch + 重接 jejunum - restrictive + malabsorptive + GLP-1 / PYY surge 強 - 體重降 30-40%；T2DM remission 50-70%（最強） - 較複雜 + dumping syndrome / ulcer

Biliopancreatic diversion（BPD）： - 最強 malabsorption；體重降 40%+；T2DM remission 80% - 但併發症多（B12 / 脂溶 vit / protein malnutrition）；罕用

Endoscopic Sleeve Gastroplasty + Intragastric Balloon： - 微創替代；體重降 10-15%；短期效果

STAMPEDE trial 5/10 yr： - 手術 vs 藥物治療 → 5/10 yr 後手術組 HbA1c 顯著低 + remission 高 - BMI ≥ 35 + uncontrolled DM 為強 indication

注意事項： - 術後需終身營養補充（特別 B12 / Ca / D / iron / multivitamin） - 部分病人後復發 / 體重回升 - Psychological screening 重要

台灣健保：BMI ≥ 35 + DM 給付（部分院所可降至 BMI ≥ 32）；sleeve gastrectomy 為主流。

34.2.8.4 34.8.4 DiRECT trial（嚴格熱量限制 — Lancet 2018-2022）

  • 800-1200 kcal/day × 3-5 個月 + 規律 follow-up
  • 體重減 ≥ 15 kg 病人 60-70% 達 remission（HbA1c < 6.5% 不用藥）
  • 不是治癒；停止介入會復發
  • 適合動機強 + early T2DM 病人

34.2.9 34.9 Future Directions（新藥 + Paradigm Shift）

T2DM 治療正以前所未有的速度發展。Williams 15e 列出幾個關鍵前沿，本節整合 2023-2025 最新進展：

34.2.9.1 34.9.1 Triagonist + Multi-receptor Agents

  • Retatrutide（phase 2 NEJM 2023）：GIP + GLP-1 + glucagon triagonist；體重降 24% / 48 週（單藥史上最高）；phase 3 進行中；潛在最強單藥
  • Survodutide（GLP-1 + glucagon dual）：phase 2 完成；NAFLD 優異
  • CagriSema（cagrilintide + semaglutide）：amylin + GLP-1 結合；體重降效果優於 sema 單用

34.2.9.2 34.9.2 Once-Weekly Insulin（Icodec + Efsitora alfa）

  • Insulin Icodec（Awiqli）2024 FDA / EMA：QW basal；ONWARDS-1, 2, 5；T2DM 表現好；T1DM 數據混雜（低血糖風險升）
  • Insulin Efsitora alfa：同 QW class；phase 3 中

意義：每週注射可能改變老人 / 抗 daily injection 病人的遵藥；但 dose finding + 漏一劑後追加方案還在驗證。

34.2.9.3 34.9.3 Oral GLP-1 RA（Orforglipron）

  • Orforglipron：第一個非肽類口服 GLP-1 RA；不需空腹規則（與 oral semaglutide 對比）
  • ACHIEVE trials 進行中；phase 3 顯示 HbA1c 降 1.3-1.8% + 體重降 8-15%
  • 預期 2025-2026 FDA 核可

34.2.9.4 34.9.4 NASH / MASH 治療（Resmetirom）

  • Resmetirom（Rezdiffra）FDA 2024：首個 NASH/MASH 適應症藥物（THR-β agonist）
  • T2DM + NAFLD 病人新選項；不直接降 HbA1c 但改善 hepatic fibrosis
  • 與 GLP-1 RA / pioglitazone 合用評估中

34.2.9.5 34.9.5 Closed-Loop Insulin Delivery（AID）擴展到 T2DM

  • 2024 多份研究顯示 hybrid closed loop pump 在 insulin-用 T2DM 病人也有 benefit
  • 過去主要應用於 T1DM；現在 T2DM-on-MDI 高 IR 病人也納入候選
  • 預期 2025-2027 大量 T2DM RCT 出爐

34.2.9.6 34.9.6 Glucokinase Activators（Dorzagliatin）

  • Dorzagliatin（中國 2022 上市）：first-in-class GCK activator；針對 MODY2 + 部分 T2DM
  • 西方未獲核准（efficacy 適中 + cost-benefit 不確定）
  • Williams 15e 提及作為「精準醫療」案例

34.2.9.7 34.9.7 Paradigm Shift：「體重管理 = CV intervention」

  • SELECT 2023 NEJM：semaglutide 在非 DM 肥胖 ASCVD 病人也降 MACE 20%
  • 推動 obesity 為 chronic disease 觀念；2024 多指引將 GLP-1 RA / tirzepatide 列為 obesity + ASCVD 共病的標準
  • 台灣 2024 起肥胖共病 + ASCVD 部分自費 GLP-1 RA / tirzepatide 使用顯著上升

34.3 🎯 Self-test 25 MCQ

34.3.1 Q1（HbA1c 個別化目標）

75 歲多共病 T2DM 病人的 HbA1c 個別化目標？

A. < 6.0% B. < 6.5% C. < 7.0% D. < 7.5-8.0% E. < 9.0%

答案：D

解析：老人多共病避免低血糖；ACCORD trial 嚴格控糖（< 6.5%）→ 死亡率升；個別化原則 — 年輕健康 < 6.5-7%；多數成人 < 7%；老人多共病 < 7.5-8%；末期 / dementia 避免低血糖即可。

34.3.2 Q2（Metformin 禁忌）

Metformin 的絕對禁忌？

A. 體重正常 B. eGFR < 30 mL/min C. HbA1c > 9% D. 老人 E. 高血壓

答案：B

解析：metformin eGFR < 30 禁（lactic acidosis 風險升）；30-45 半量；急性 illness / 嚴重肝病 / sepsis / IV contrast 24 hr 內也避免；重度肝病禁。

34.3.3 Q3（DPP lifestyle 結果）

Diabetes Prevention Program（DPP）lifestyle intervention（5-7% 體重減 + 150 min/wk 運動）對 T2DM 發生率的影響？

A. 降 10% B. 降 30% C. 降 58% D. 降 80% E. 沒影響

答案：C

解析：DPP lifestyle 3 年結果 → T2DM 發生率降 58%；metformin 降 31%；老人 lifestyle benefit 較強（71%）；DPPOS 15 年延伸效果持續；prediabetes 處置 first-line。

34.3.4 Q4（SGLT2i 心衰 benefit）

SGLT2i（empagliflozin / dapagliflozin）對心衰最強的 evidence trial？

A. EMPA-REG OUTCOME B. DAPA-HF（dapagliflozin，HFrEF 降 26%；DM + 非 DM 都有 benefit） C. SAVOR-TIMI D. LEADER E. ACCORD

答案：B

解析：DAPA-HF 2019 NEJM = SGLT2i 對 HFrEF 第一個確認 trial；不論 DM 都 benefit；後續 EMPEROR-Reduced 確認 empagliflozin；DELIVER 2022（HFpEF）+ EMPEROR-Preserved 也 benefit；現代 HF 治療 SGLT2i first-line（不論 DM）。

34.3.5 Q5（GLP-1 RA MTC 黑框）

GLP-1 RA 的 black box warning？

A. 心衰 B. Medullary thyroid carcinoma（MTC）/ MEN2 family history 禁用 C. 腎衰 D. 肝毒 E. 高血鉀

答案：B

解析：rodent 數據顯示 thyroid C-cell hyperplasia + medullary thyroid carcinoma；人類證據弱；但 MEN2 / 個人或家族 MTC 史 禁用；不需常規測 calcitonin。

34.3.6 Q6（Tirzepatide 機轉）

Tirzepatide 機轉 + 效力？

A. 純 GLP-1 RA / HbA1c 降 1% B. GIP + GLP-1 dual agonist（對 GIP 結合力 > GLP-1）/ HbA1c 降 1.5-2.5% + 體重降 15-22% C. 純 GIP agonist D. SGLT2i E. DPP-4i

答案：B

解析：tirzepatide = 首個 GIP + GLP-1 dual agonist；FDA 2022 / 台灣 2023；SURPASS / SURMOUNT trials；HbA1c 降 1.5-2.5%；體重降 15-22%；SURPASS-2 頭對頭優於 semaglutide 1 mg；證明 T2DM 中 GIP receptor activation 可 recover。

34.3.7 Q7（Pioglitazone 黑框）

Pioglitazone 的黑框警告？

A. 低血糖 B. 心衰 + 骨折 + 膀胱癌訊號 C. 肝毒 D. 腎毒 E. 高血鉀

答案：B

解析：pioglitazone PPARγ agonist；副作用 — ① 心衰（水分滯留，HFrEF 黑框禁；NYHA III/IV 禁）；② 骨折（女 > 男，遠端肢體）；③ 膀胱癌訊號（FDA 2011 警語，2016 部分解除但仍提醒）；④ 體重升 2-5 kg；⑤ 黃斑水腫。

34.3.8 Q8（SU 與 SGLT2i 共病選擇）

60 歲 T2DM + HFrEF（EF 30%）+ HbA1c 7.8% + BMI 30 + eGFR 60。最佳第二線（已 metformin）？

A. SU B. Pioglitazone C. SGLT2i（empagliflozin / dapagliflozin） D. Acarbose E. NPH

答案：C

解析：HF + T2DM 共病 → SGLT2i 強 indication（DAPA-HF / EMPEROR-Reduced）；體重 + BP 也 benefit；GLP-1 RA 加上更佳；pioglitazone HF 禁；SU 體重升 + 心血管中性。

34.3.9 Q9（GLP-1 RA + 麻醉 ASA 警語）

2023 ASA 對 GLP-1 RA 病人 elective surgery / colonoscopy 的建議？

A. 不影響 B. Hold GLP-1 RA 1 週前（gastroparesis 增 aspiration 風險） C. 加倍劑量 D. 改 insulin E. 不停藥

答案：B

解析：GLP-1 RA 延緩 gastric emptying → 麻醉時 aspiration 風險升；ASA 2023 建議 elective procedure 前 hold 1 週（QW agent）；2024 多份指引部分修正（無症狀者繼續可）；急診手術 individual evaluation。

34.3.10 Q10（Euglycemic DKA SGLT2i）

SGLT2i 引起的 euglycemic DKA 的特徵？

A. BG > 500 B. BG 可 < 250 mg/dL（不需高血糖）+ 持續嘔吐 / 噁心 / 意識變化 / 代謝酸中毒 → 即使 BG 不太高也應查 ketones + ABG C. 多在 T1DM D. 不存在 E. 治療不需 IV insulin

答案：B

解析：SGLT2i 引起 euglycemic DKA — glucagon ↑ + insulin ↓ + ketogenesis 升；但 glycosuria 防止 BG 大幅升；危險族群：T1DM off-label、低 carb / 低 kcal 飲食、術後、急性病；預防：elective surgery 前 3-4 天停 SGLT2i + 急性病停 + 維持 carb 攝取。

34.3.11 Q11（Bariatric surgery T2DM remission）

Bariatric surgery 在 BMI ≥ 35 T2DM 病人的 remission 率？

A. < 5% B. 10-20% C. 30-50%（RYGB / sleeve；BPD 可達 80%） D. 100% 治癒 E. 沒效

答案：C

解析：bariatric surgery → T2DM remission 30-50%（特別 BMI ≥ 35 + early DM + β-cell function 部分保留）；RYGB > sleeve > BPD（最強但併發症多）；STAMPEDE 5/10 yr 持續 benefit；機轉：GLP-1 surge + β-cell 部分恢復 + adipose IR 改善 + dedifferentiation 逆轉。

34.3.12 Q12（住院 BG 目標）

住院（non-ICU + ICU）T2DM 病人的 BG 目標？

A. 60-80 B. 80-110 C. 140-180 mg/dL D. 200-250 E. > 300

答案：C

解析：NICE-SUGAR 2009 顯示嚴格控糖（80-110）反而增低血糖 + mortality；現代住院 BG 目標 140-180；少 wound infection + mortality；ICU + 非 ICU 都用此目標；過鬆（> 200）也增 mortality。

34.3.13 Q13（Insulin Glargine duration）

Insulin glargine U-100 的 duration？

A. 6-8 hr B. 12-16 hr C. 20-24 hr（QD） D. > 42 hr E. 1 週

答案：C

解析：glargine U-100 = 20-24 hr，QD；degludec > 42 hr，QD；icodec（2024 FDA）= 1 週，QW；NPH 12-16 hr，BID；regular 6-8 hr。

34.3.14 Q14（Repaglinide CKD 適用）

CKD 病人較適合的 SU / meglitinide 替代？

A. Glibenclamide B. Repaglinide（meglitinide，主要肝代謝） C. Glimepiride high dose D. Chlorpropamide E. Tolbutamide

答案：B

解析：repaglinide 肝代謝為主 → CKD 累積較少 + 低血糖風險低於 SU；glibenclamide 在 CKD 累積 + 嚴重低血糖風險；glimepiride 可 low dose 但謹慎；chlorpropamide / tolbutamide 已少用。

34.3.15 Q15（GLP-1 RA Oral Semaglutide 服法）

口服 semaglutide（Rybelsus）的服法？

A. 隨餐服 B. 空腹 + 一杯白開水（120 mL）+ 至少 30 分鐘不吃 / 不喝 / 不服其他藥 C. 睡前服 D. 與牛奶服 E. 任何時間

答案：B

解析：oral semaglutide 需空腹 + 白水 + 30 分鐘不進食 / 飲料 / 其他藥；早餐前最佳；違規服法吸收率近 0；HbA1c 降 1-1.4%；體重降 2-4 kg。

34.3.16 Q16（Metformin B12）

Metformin 長期使用的營養相關副作用？

A. 維生素 D 缺乏 B. 維生素 B12 缺乏（5-30%）— 每 1-2 年監測 C. 鈣缺乏 D. 鋅缺乏 E. 鉀缺乏

答案：B

解析：metformin 長期使用 5-30% 病人 B12 缺乏；機轉：抑 B12-IF 結合 + 改變 ileum 吸收；老人 + 有 neuropathy → 每 1-2 年測 B12；缺乏補 B12 oral 1000 μg/day 或 IM。

34.3.17 Q17（Tirzepatide vs Semaglutide）

SURPASS-2 頭對頭 trial 結果（tirzepatide vs semaglutide 1 mg）？

A. 兩者相當 B. Semaglutide 優 C. Tirzepatide 各劑量都優於 semaglutide 1 mg（HbA1c 降 + 體重降） D. 結果不一 E. Semaglutide 副作用較少

答案：C

解析：SURPASS-2（2021 NEJM）= tirzepatide 5/10/15 mg vs semaglutide 1 mg headline trial；tirzepatide 各劑量 HbA1c 降 + 體重降 都顯著優；副作用相當（GI 為主）；推動 tirzepatide 為 GLP-1 class 升級新標準。

34.3.18 Q18（GLP-1 RA SELECT trial 意義）

SELECT trial（semaglutide，2023 NEJM）的核心 finding？

A. 只在 T2DM 有 CV benefit B. 非 DM 肥胖病人（BMI ≥ 27 + ASCVD）也降 MACE 20%（首個 weight-loss-driven CV outcome trial） C. 沒 CV benefit D. 增 cancer E. 對腎不好

答案：B

解析：SELECT 2023 NEJM = first 顯示 GLP-1 RA 在非 DM 肥胖 ASCVD 病人降 MACE 20%；paradigm shift — 體重管理本身可以是 CV intervention；推動 obesity 為 chronic disease 觀念；2024 多指引將 GLP-1 RA / tirzepatide 列為 obesity + ASCVD 共病的標準。

34.3.19 Q19（Insulin Pre-mixed 70/30）

70/30 NPH/Regular 的服用時程？

A. 任何時間 B. 早餐前 30 min（2/3）+ 晚餐前 30 min（1/3） C. Lunch only D. Bedtime only E. QID

答案：B

解析：70/30 NPH/Regular = 早 2/3（regular 涵蓋 breakfast + NPH 涵蓋 lunch）+ 晚 1/3（regular 涵蓋 dinner + NPH 過夜）；30 min 前注射讓 regular 起效；缺點：lunch 控制差；70/30 Aspart NovoMix 可鄰餐前注射（aspart 起效快）。

34.3.20 Q20（Pregnancy DM 唯一安全藥）

懷孕 GDM / preexisting T2DM 的唯一首選降血糖藥？

A. Metformin B. SU（glyburide） C. Insulin（不過 placenta，唯一最安全） D. SGLT2i E. GLP-1 RA

答案：C

解析：insulin 不過 placenta → pregnancy 最安全；first-line；NPH / detemir 部分 OK；glargine 部分用；degludec 少數據；metformin / glyburide 部分指引接受但 placenta 顧慮；SGLT2i / GLP-1 RA / TZD 在 pregnancy 禁用。

34.3.21 Q21（DPP metformin benefit）

DPP（Diabetes Prevention Program）metformin 對 prediabetes T2DM 預防的效力？

A. 100% B. 70% C. 31%（vs lifestyle 58%） D. 90% E. 沒效

答案：C

解析：DPP 3 年 metformin → T2DM 發生率降 31%；vs lifestyle 58%；metformin 在年輕 + 高 BMI 較有效（年輕 < 45 + BMI ≥ 35 → 53% benefit）；ADA 2024 prediabetes：BMI ≥ 35 / 60+ 歲 / GDM 史 → 考慮 metformin + lifestyle 並行。

34.3.22 Q22（Insulin Icodec 2024）

Insulin icodec（2024 FDA）的特點？

A. 每日 4 次 B. 每週一次 basal insulin（1 週半衰期） C. 餐前 D. 連續輸注 E. 吸入

答案：B

解析：icodec = once-weekly basal insulin；1 週 half-life；ONWARDS trials；T2DM 表現好；T1DM 數據混雜（低血糖風險升）；可能改變 T2DM 病人遵藥（特別老人 / 抗 daily injection）。

34.3.23 Q23（Acarbose 機轉）

Acarbose（Glucobay）的機轉 + 主副作用？

A. 抑 SGLT2 / 尿頻 B. 抑小腸 α-glucosidase → 延緩 carb 吸收 / 腸胃脹氣 25-50% C. 增 insulin / 低血糖 D. PPARγ / 心衰 E. AMPK / 拉肚子

答案：B

解析：α-glucosidase inhibitor 抑小腸 brush border enzyme → 延緩 disaccharide → monosaccharide 轉換；HbA1c 降 0.5-0.8%；副作用：腸胃脹氣 / flatulence 25-50%（漸增劑量減少）；STOP-NIDDM trial 顯示 prediabetes 預防 effect；亞洲 carb-rich 飲食較適合。

34.3.24 Q24（Saxagliptin HF 警語）

Saxagliptin（DPP-4 inhibitor）相對於 class 的特殊警語？

A. 肝毒 B. 腎毒 C. 心衰住院升（SAVOR-TIMI 53 trial）→ HF 病人避免 D. 胰臟炎特別高 E. MTC

答案：C

解析：SAVOR-TIMI 53 顯示 saxagliptin → HF 住院升（HR 1.27）；alogliptin 也有 mild HF 訊號；sitagliptin / linagliptin / vildagliptin 沒看到此 signal；saxagliptin 在 HF 病人避免；現代多用 sitagliptin / linagliptin。

34.3.25 Q25（Bariatric Surgery RYGB vs Sleeve）

Bariatric surgery 對 T2DM remission 效力比較？

A. Sleeve > RYGB B. RYGB > sleeve > BPD（最強但併發症多）；BPD 可達 80% remission 但 nutritional deficit 最多 C. 都相同 D. 沒差別 E. 都無效

答案：B

解析：T2DM remission rate — RYGB 50-70% > sleeve 30-50% > 一般 lifestyle / 藥物；BPD 達 80% 但 B12 / 脂溶 vit / protein malnutrition 多；sleeve 較簡單 + 低併發症 → 2020s 最常做；STAMPEDE trial 5/10 yr 持續 benefit；術後終身營養補充 + psychological screening 重要。

34.4 章末整合

8 個 high-yield pearls：

  1. HbA1c 個別化：年輕 < 6.5-7%；多數成人 < 7%；老人多共病 < 7.5-8%；末期避免低血糖即可；不論年紀皆 < 7% 是錯
  2. 2024 ADA 演算法 paradigm shift：選藥不再「先 metformin → 加藥」階梯；直接依共病：ASCVD/HF/CKD 優先 SGLT2i、肥胖優先 GLP-1 RA / tirzepatide
  3. Metformin：仍合理 first-line for 無共病；eGFR < 30 禁；30-45 半量；長期測 B12（5-30% 缺乏）；lactic acidosis 罕但致命；TAME trial（2025-2030）測 anti-aging
  4. SGLT2i = HF + CKD + ASCVD 三合一 benefit（DAPA-HF / EMPEROR / CREDENCE / DAPA-CKD / EMPA-REG）；副作用 GU 感染 / euglycemic DKA / canagliflozin 截肢；起始 eGFR ≥ 20-25
  5. GLP-1 RA = ASCVD + 肥胖 first-line（LEADER / SUSTAIN-6 / SELECT）；MTC 黑框 + MEN2 禁；ASA 2023 選擇性手術前 hold 1 週；oral semaglutide 必空腹 + 白水 + 30 min 不食
  6. Tirzepatide = GIP + GLP-1 dual = 最強單藥；HbA1c 降 1.5-2.5% + 體重降 15-22%；SURPASS-2 優於 semaglutide 1 mg；2024 SUMMIT HFpEF benefit
  7. Insulin therapy in T2DM：basal first（10 U / 0.1-0.2 U/kg；titrate by fasting）→ basal-bolus；icodec（2024）QW；pioglitazone HFrEF 黑框禁；懷孕 insulin only
  8. 預防 T2DM：DPP lifestyle 58% > metformin 31%；老人 lifestyle 較有效；BMI ≥ 35 + uncontrolled DM 考慮 bariatric surgery（RYGB / sleeve）→ T2DM remission 30-50%

34.5 🎯 隨堂 7 Cases

整章選藥邏輯（共病導向 paradigm）的臨床 mapping；每 case 對位 2024 ADA / 2023 KDIGO / SURPASS / SUSTAIN / EMPA-REG / DECLARE / FIDELIO 一條主軸。

# 患者情境 關鍵線索 處置 對位 trial / 指引
1 52 歲男性 newly diagnosed T2DM；HbA1c 7.5%；BMI 27；無共病 無 ASCVD / HF / CKD；無肥胖；HbA1c 距目標 < 1.5% Metformin 起 + lifestyle（5-7% 體重減 + 150 min/wk）；3 個月後未達標再加 SGLT2i 或 GLP-1 RA；不需直接用昂貴藥 2024 ADA：無共病 metformin 仍合理 first-line；HbA1c 距目標 > 1.5% 才考慮起手雙藥
2 58 歲男性 T2DM 5 年；HbA1c 8.2%；ASCVD（既往 MI + stent）；BMI 32 ASCVD established + 肥胖 → 雙重 indication GLP-1 RA（semaglutide / liraglutide）+ SGLT2i（empagliflozin / dapagliflozin）；可加 metformin；目標 HbA1c < 7%、體重 ↓ ≥ 5% SUSTAIN-6 / LEADER（GLP-1 ↓ MACE）+ EMPA-REG OUTCOME（empa ↓ CV death 38%）；2024 ADA：ASCVD 直接 GLP-1 / SGLT2i 不需先 metformin
3 65 歲女性 T2DM + HFrEF（LVEF 32%）；HbA1c 7.8%；eGFR 55 HFrEF 為 SGLT2i 鋼鐵 indication；pioglitazone 黑框絕對禁 SGLT2i（empa / dapa）first-line；可合併 metformin；避用 pioglitazone / saxagliptin（SAVOR-TIMI HF↑）；GLP-1 中性 DAPA-HF / EMPEROR-Reduced（SGLT2i ↓ HF 住院 + CV death，含非 DM 病人）
4 70 歲男性 T2DM + HFpEF（LVEF 55%, NYHA III）+ CKD 3a + albuminuria 400 mg/g；HbA1c 7.6% HFpEF + CKD-T2DM + albuminuria 三重 indication SGLT2i（empa / dapa）+ Finerenone（non-steroidal MRA）；目標 albuminuria ↓ ≥ 30%；K 監測 EMPEROR-Preserved / DELIVER（SGLT2i HFpEF benefit）+ FIDELIO-DKD / FIGARO-DKD（finerenone ↓ MACE + 腎事件）
5 45 歲男性 T2DM 2 年 + obesity（BMI 38）；HbA1c 9.0%；無 ASCVD / HF / CKD 嚴重肥胖 + HbA1c 距目標 > 2% → 最強單藥 Tirzepatide（GIP/GLP-1 dual）起 2.5 mg QW，每 4 週 escalate；目標 HbA1c < 7% + 體重 ↓ 15-22%；不胰島素；MTC / MEN2 排除 SURPASS-2（tirzepatide 15 mg vs sema 1 mg：HbA1c ↓ 2.46 vs 1.86%；體重 ↓ 11.2 kg vs 5.7 kg）；SUMMIT 2024（tirzepatide HFpEF benefit）
6 78 歲女性 T2DM 15 年 + 多共病 + 失智 + 反覆低血糖；HbA1c 7.0%；eGFR 28；BMI 22 「太緊」就是錯（HbA1c 7.0 + 老人 + 低血糖）→ 反而要 de-intensify 停 SU + 停 metformin（eGFR < 30）；改 linagliptin（不需調 eGFR）+ 視情況低劑量 GLP-1 RA / SGLT2i；目標放寬 HbA1c < 8%；CGM 偵測低血糖 2024 ADA 老人 / 末期共病：HbA1c < 8%；linagliptin 為 DPP-4i 中 CKD 無需調量代表
7 50 歲男性 T2DM + CKD 4（eGFR 22）+ albuminuria 800 mg/g；HbA1c 8.0% 「eGFR 太低能不能用 SGLT2i」是 fellow 高頻陷阱 SGLT2i 起始 eGFR ≥ 20-25 OK（dapa / empa）；可持續到透析；合併 finerenone（K < 5）+ GLP-1 RA（dulaglutide / liraglutide）；停 metformin（eGFR < 30） DAPA-CKD / EMPA-KIDNEY（SGLT2i ≥ eGFR 20-25 起仍 ↓ 腎事件 + 全因死亡）；FIDELIO-DKD finerenone

34.6 🌟 8 Pearls（升級整理：考試陷阱 + paradigm shift）

  1. 「直接依共病選藥」是 2022-2024 paradigm shift——不再「先 metformin → 加藥」階梯。ASCVD / HF / CKD / obesity 可直接起 SGLT2i / GLP-1 RA / tirzepatide，不需先 metformin；HbA1c 距目標 > 1.5% 起手就考慮雙藥。考題若給 ASCVD + newly DM 而選「先 metformin 試 3 個月」錯。

  2. Tirzepatide vs Semaglutide 數字記死——SURPASS-2：tirzepatide 15 mg vs sema 1 mg → HbA1c ↓ 2.46% vs 1.86%；體重 ↓ 11.2 kg vs 5.7 kg；HbA1c < 7% 達成率 86% vs 79%。fellow 考題常考「最強降 HbA1c / 體重的單藥是哪個」→ tirzepatide。注意 SURPASS-2 比較對象是 sema 1 mg 不是 2.4 mg（後者是 SELECT 肥胖劑量）。

  3. SGLT2i 起始 eGFR 已下修到 ≥ 20-25（dapa / empa）；可持續用到透析；EMPA-KIDNEY 2023 / DAPA-CKD 2020 收 eGFR 20-45 仍見 benefit。考題若寫「eGFR 25 不能用 SGLT2i」錯。但 metformin 仍 eGFR < 30 禁（不要混淆）。

  4. Pioglitazone HFrEF 黑框絕對禁 + saxagliptin SAVOR-TIMI HF 住院 ↑——「T2DM + HF」最常見陷阱就是給 pioglitazone 或 saxagliptin。alogliptin 也有 HF signal；linagliptin / sitagliptin HF 中性可用。

  5. GLP-1 RA / Tirzepatide 的 MTC + MEN2 黑框——absolute contraindication；ASA 2023：選擇性手術前 hold GLP-1 RA 1 週（QW preparations）或 dulaglutide hold > 1 週；oral semaglutide 必 空腹 + 30 mL 白水 + 30 min 不食不喝（陷阱選項：「可隨餐 + 任何水」錯）。

  6. DPP lifestyle 58% > metformin 31%——DPP（2002 NEJM）經典數字；老人 lifestyle 較 metformin 更有效（age-stratified）。考題愛問「prediabetes 哪一個介入降 progression 最有效」→ lifestyle（不是 metformin）。

  7. Insulin therapy in T2DM「basal first」——10 U 或 0.1-0.2 U/kg HS；titrate by fasting BG（80-130）每 3 天 +2 U；basal 達 0.5 U/kg 仍未控 → 加 prandial（basal-bolus）or GLP-1 RA / tirzepatide（後者更佳 + 體重 ↓）；Icodec（2024 FDA / EMA）QW basal，half-life 196 hr（ONWARDS trials）；懷孕 insulin only（口服藥幾乎全禁）。

  8. 減重手術（bariatric / metabolic surgery）+ T2DM remission——RYGB 50-70% > sleeve 30-50% > BPD 80%（但併發多）；STAMPEDE trial 5/10 yr 持續 benefit；2022 ADA 把指徵下修 BMI ≥ 30 + uncontrolled DM 可考慮（亞洲 BMI ≥ 27.5）；台灣健保 BMI ≥ 35 + DM 給付；術後終身營養補充 + B12 / 葉酸 / 鐵 / 鈣 / 脂溶 vit + protein。

34.7 🔗 Cross-ref to Other Chapters

Ch 34 是「藥物與選藥決策」中樞，幾乎所有 DM 章節都會迴指這章；本表標出最常考的對位點。

連到的章節 對位的內容
Ch 32（Insulin Secretion Physiology） SU / meglitinide 的 KATP channel 結合機轉、incretin effect（GIP/GLP-1）對 β-cell GSIS 的 amplification、disposition index — 為 Ch 34 SU / GLP-1 RA / tirzepatide / dorzagliatin 的 prerequisite
Ch 33（T2DM Insulin Resistance） Ectopic lipid + adipose 發炎 + 肝 IR 解釋 metformin（↓ HGP）、pioglitazone（adipose redistribution）、tirzepatide（GIP adipose）的 IR 對位機轉；TODAY study；ACCORD / ADVANCE / VADT「太緊反而 mortality ↑」
Ch 35（T1DM） Insulin pharmacology（rapid / regular / NPH / glargine / degludec / icodec）；basal-bolus titration；hypoglycemia counter-regulation；ASA 手術 hold GLP-1 規則；T1DM 不可單用 SGLT2i（EuDKA 風險高），但 sotagliflozin（SGLT1/2）在 T1D adjunct 在歐盟核可
Ch 36（Diabetes Technology） CGM / TIR > 70% / TBR < 4% 為 Ch 34 insulin / SU titration 的 outcome metric；AID / closed-loop 在 T2DM-on-insulin 也有 benefit；GLP-1 RA / SGLT2i + CGM 的整合監測
Ch 37（Monogenic Diabetes） HNF1A-MODY 對 SU 超敏感（從 insulin 換 glimepiride 0.5 mg）；GCK-MODY 不治療；MIDD 禁 metformin；K-ATP ND 高劑量 SU（0.4-1 mg/kg/day glibenclamide）— 是 Ch 34 標準 T2D 用藥的「精準醫療反轉」對照組
Ch 19（Endocrine Changes in Pregnancy） GDM / pregestational T2DM 用藥：insulin first-line；metformin 可用但會跨胎盤（PCOS / GDM 部分用）；SU / GLP-1 / SGLT2i / DPP-4i / pioglitazone 全禁；HbA1c 目標 < 6.0-6.5%
Ch 26（Endocrine Aging） 老人 T2DM HbA1c 目標放寬 < 7.5-8%；de-intensify SU / insulin 避低血糖 / 跌倒；linagliptin（不需調 eGFR）為 frail elderly 首選 DPP-4i
Ch 27（Mineral Metabolism） SGLT2i ↑ phosphate / FGF23 ↑ / Ca-P 軸短期變動；finerenone K 監測；TZD 骨密度 ↓ / fracture 風險（女性 distal）
Ch 13（Cushing / Acromegaly IR） Endocrine 次發 IR（cortisol、GH/IGF-1）對 metformin / pioglitazone / GLP-1 反應；Acromegaly DM 控制以 GH 控制為主，藥物次之；Cushing DM ketoconazole / mifepristone 並用
Ch 16（Adrenal Insufficiency） Insulin / SU 用在 adrenal insufficiency 的低血糖風險 ↑；GC 替代下 BG 上下震盪需個別 titrate

34.8 📌 必背數字總表（章末整理）

34.8.1 HbA1c 個別化目標

族群 HbA1c 目標
年輕 / 健康 / 預期壽命長 / 剛診斷 < 6.5%
多數成人 T2DM < 7.0%
老人 / 多共病 / 低血糖風險高 < 7.5%
非常老 / 末期共病 / 重度低血糖風險 < 8.0%（避免低血糖即可）
懷孕（pregestational T2DM / GDM） < 6.0-6.5%
住院（ICU + non-ICU）BG 目標 140-180 mg/dL（NICE-SUGAR 2009）
Fasting BG titration 目標（basal insulin） 80-130 mg/dL
2 hr 餐後 BG 目標 < 180 mg/dL
懷孕 fasting BG 目標 < 95 mg/dL
懷孕 1 hr 餐後 BG < 140 mg/dL
懷孕 2 hr 餐後 BG < 120 mg/dL

34.8.2 Metformin（Biguanide）

主題 數字 / 內容
HbA1c 降幅 1-2%
體重變化 weight neutral 或略降
eGFR < 30 絕對禁（lactic acidosis 風險升）
eGFR 30-45 半量；max 1000 mg/day
eGFR ≥ 45 全劑量；max 2000-2500 mg/day
初期 GI 副作用 ~30%（從 500 mg 晚餐共服 × 1 週起漸增）
長期 B12 缺乏率 5-30%；每 1-2 年監測；補 1000 μg/day PO 或 IM
Lactic acidosis 發生率 < 10 / 100,000 patient-yr（罕但致命）
IV contrast hold 時間 24 hr 前後
TAME trial（anti-aging） 2025-2030

34.8.3 Sulfonylurea（SU）+ Meglitinide

主題 數字 / 內容
SU HbA1c 降幅 1-2%
SU 體重變化 升 2-3 kg
SU 老人 / CKD 避免 Glibenclamide / glyburide（renal 累積 + 低血糖）
CKD 較安全 SU Glimepiride low dose / gliclazide
Meglitinide HbA1c 降幅 0.5-1%
Repaglinide 代謝 主要肝代謝 → CKD 較安全

34.8.4 TZD（Pioglitazone）

主題 數字 / 內容
HbA1c 降幅 1-1.5%
體重變化 升 2-5 kg（脂肪 + 水分）
HFrEF NYHA III/IV 絕對禁（黑框，水分滯留）
骨折 女 > 男（遠端肢體）
膀胱癌警語 FDA 2011 警語；2016 部分解除
ACT NOW prevention trial T2DM 預防 降 72%（但體重升 + HF）

34.8.5 DPP-4 Inhibitors（Gliptins）

主題 數字 / 內容
HbA1c 降幅 0.5-1%
體重變化 weight neutral
低血糖風險 不易（glucose-dependent）
Saxagliptin SAVOR-TIMI 53 HF 住院升 HR 1.27 → HF 病人避免
Linagliptin 腎調量 不需（多肝代謝）
Sitagliptin / saxagliptin / alogliptin CKD 需減量
內源 GLP-1 半衰期 1-2 min（DPP-4i 延長數倍）

34.8.6 GLP-1 RA（單一藥物比較）

藥物 給藥 HbA1c 降 體重降 CV outcome trial
Liraglutide（Victoza） SC QD 1-1.5% 3-5 kg LEADER 2016 ↓ MACE 13%
Lixisenatide SC QD 0.5-1% 1-2 kg ELIXA 中性
Exenatide LAR SC QW 1-1.5% 2-4 kg EXSCEL 中性偏小 benefit
Dulaglutide（Trulicity） SC QW 1-1.5% 2-4 kg REWIND 2019 Lancet ↓ MACE 12%
Semaglutide SC（Ozempic） SC QW 1.5-2% 5-15 kg SUSTAIN-6 2016 ↓ MACE 26%
Semaglutide SC（Wegovy 肥胖） SC QW — ~15% SELECT 2023 NEJM 非 DM 肥胖 ↓ MACE 20%
Oral Semaglutide（Rybelsus） PO QD 1-1.4% 2-4 kg PIONEER-6 中性

Oral semaglutide 服法：空腹 + 一杯白開水（120 mL）+ 至少 30 min 不吃 / 不喝 / 不服其他藥；早餐前最佳。

ASA 2023 警語：選擇性 surgery / colonoscopy 前 hold 1 週（QW agent；gastroparesis 增 aspiration 風險）。

34.8.7 Tirzepatide（GIP + GLP-1 Dual Agonist）

主題 數字 / 內容
機轉 GIP receptor + GLP-1 receptor 雙重 agonist；對 GIP 結合力 > GLP-1
HbA1c 降幅 1.5-2.5%（最強單藥）
體重降幅（T2DM） 15-22%（dose-dependent）
SURMOUNT-1（肥胖最高劑量） 體重降 22.5% / 48 週
劑量起始 / 漸增 2.5 mg SC QW × 4 週 → 5 → 10 → 15 mg（每月一次）
FDA approval（Mounjaro） 2022；台灣 2023
Zepbound（肥胖） FDA 2023
SURPASS-2 頭對頭 vs semaglutide 1 mg → tirzepatide 各劑量都優
SUMMIT trial 2024 HFpEF + 肥胖 benefit

34.8.8 SGLT2 Inhibitors

主題 數字 / 內容
HbA1c 降幅 0.5-1%
體重變化 降 2-3 kg
BP 變化 降 4-5 mmHg（natriuresis）
EMPA-REG OUTCOME 2015 NEJM empagliflozin ↓ MACE 14% + CV death 38%
CANVAS（canagliflozin） 類似 MACE benefit；截肢 HR 1.97
DECLARE（dapagliflozin） HF + CKD outcome benefit
CREDENCE 2019（canagliflozin） T2DM + CKD ↓ 腎事件 30%
DAPA-CKD 2020（dapagliflozin） DM + 非 DM CKD 都 benefit
DAPA-HF 2019 NEJM HFrEF ↓ 26%（DM + 非 DM）
EMPEROR-Reduced 2020 HFrEF benefit（empagliflozin）
DELIVER 2022（dapagliflozin） HFpEF benefit
EMPEROR-Preserved 2021 HFpEF benefit（empagliflozin）
Empa / Dapa eGFR 起始 ≥ 20-25
Canagliflozin eGFR 起始 ≥ 30
持續使用至 eGFR ~ 20
女性 GU 黴菌感染 10-15%
Fournier’s gangrene < 1 / 10,000；FDA 2018 黑框
Elective surgery 前停藥 3-4 天（euglycemic DKA 風險）
Euglycemic DKA BG 線索 BG 可 < 250 mg/dL 但有 ketosis + acidosis

34.8.9 Insulin — Long-Acting Basal

製劑 Onset Peak Duration 頻次
NPH 1-2 hr 4-8 hr 12-16 hr BID
Detemir（Levemir） 1-2 hr 較弱 peak 14-20 hr BID（多）
Glargine U-100（Lantus） 2-4 hr 無 peak 20-24 hr QD
Glargine U-300（Toujeo） 2-4 hr 更穩 24-36 hr QD
Degludec（Tresiba） 1-2 hr 極穩 > 42 hr QD
Icodec（Awiqli，2024 FDA） ~ 16-24 hr 穩 1 週 QW

34.8.10 Insulin — Short-Acting / Prandial

製劑 Onset Peak Duration
Regular human insulin 30 min 2-4 hr 6-8 hr
Lispro / Aspart / Glulisine 5-15 min ~ 1 hr 3-5 hr
Faster Aspart（Fiasp） ~ 4 min 1 hr 3-5 hr
Lispro-aabc（Lyumjev） 更快 1 hr 3-5 hr
Inhaled insulin（Afrezza） 5-10 min 30 min 90-180 min
U-500 regular 30 min 延長 ~ 24 hr

34.8.11 Insulin Initiation + Titration（T2DM）

主題 數字 / 內容
Basal 起始劑量 10 unit 或 0.1-0.2 U/kg
Titrate 頻率 每週升 2-4 unit（fasting BG 過去 3 天 mean）
Fasting target 80-130 mg/dL（< 70 即減 2-4 unit）
U-500 適應症 嚴重 IR — 每日需 > 200 unit
CKD 4-5 insulin 劑量 減 25-50%（半衰期延長）
Premixed 70/30 服法 早餐前 30 min（2/3）+ 晚餐前 30 min（1/3）
Basal-only 達標 T2DM 比例 ~ 80%（搭 GLP-1 RA / SGLT2i）
HbA1c > 9-10% 早期 insulin 可考慮 + temporary（恢復 β-cell function）

34.8.12 α-Glucosidase Inhibitor / Pramlintide / Colesevelam / Bromocriptine

藥 HbA1c 降 機轉 / 重點
Acarbose / miglitol / voglibose 0.5-0.8% 抑小腸 α-glucosidase；GI 脹氣 25-50%；STOP-NIDDM T2DM 預防 降 25%；ACE trial 2017 中性
Pramlintide（Symlin） — amylin analog；與 insulin 同用；現少用
Colesevelam ~ 0.5% bile acid sequestrant；LDL 降 15%；TG 升 5-20%
Bromocriptine QR 0.5-1% D2 dopamine agonist；早晨服；噁心 30%

34.8.13 CV / 腎 / 心衰 Trial 重點數字

Trial 年 藥物 主要 endpoint / 結果
EMPA-REG OUTCOME 2015 NEJM Empagliflozin MACE ↓ 14%；CV death ↓ 38%
CANVAS 2017 Canagliflozin MACE benefit；截肢 HR 1.97
DECLARE-TIMI 58 2019 Dapagliflozin HF + CKD benefit
CREDENCE 2019 Canagliflozin CKD-T2DM 腎事件 ↓ 30%
DAPA-HF 2019 NEJM Dapagliflozin HFrEF ↓ 26%（DM + 非 DM）
EMPEROR-Reduced 2020 Empagliflozin HFrEF benefit
DAPA-CKD 2020 Dapagliflozin DM + 非 DM CKD 都 benefit
EMPEROR-Preserved 2021 Empagliflozin HFpEF benefit
DELIVER 2022 Dapagliflozin HFpEF benefit
LEADER 2016 NEJM Liraglutide MACE ↓ 13%
SUSTAIN-6 2016 NEJM Semaglutide SC MACE ↓ 26%
REWIND 2019 Lancet Dulaglutide MACE ↓ 12%
PIONEER-6 2019 Oral semaglutide 中性
EXSCEL 2017 Exenatide LAR 中性偏小 benefit
ELIXA 2015 Lixisenatide 中性
SELECT 2023 NEJM Semaglutide 非 DM 肥胖 ASCVD MACE ↓ 20%（paradigm shift）
SURPASS-1~5 2021-2022 Tirzepatide HbA1c 降 1.5-2.5% + 體重 15-22%
SURPASS-2 2021 NEJM vs Semaglutide 1 mg Tirzepatide 各劑量都優
SURMOUNT-1 2022 NEJM Tirzepatide 肥胖 體重降 22.5% / 48 週
SUMMIT 2024 Tirzepatide HFpEF HFpEF benefit
SAVOR-TIMI 53 2013 Saxagliptin HF 住院 HR 1.27
FIDELIO-DKD 2020 Finerenone CKD-T2DM 腎事件 + MACE 降
FIGARO-DKD 2021 Finerenone CV outcome benefit
UKPDS 1998 Conventional vs intensive SU + insulin 微血管 benefit
ACCORD 2008 Intensive < 6.5% 嚴格控糖 → 死亡率升
ADVANCE 2008 Gliclazide MR 微血管 benefit
NICE-SUGAR 2009 住院 BG 80-110 嚴格控糖 ↑ 低血糖 + mortality
STAMPEDE 5/10 yr Bariatric vs medical 手術組 HbA1c 顯著低 + remission 高
ONWARDS-1, 2, 5 2023-2024 Insulin icodec QW basal 表現好（T2DM）

34.8.14 預防 T2DM Trial

Trial 介入 T2DM 風險降幅
DPP（lifestyle 組，3 yr） 5-7% 體重減 + 150 min/wk 運動 ↓ 58%
DPP（metformin 組） 850 mg BID ↓ 31%
DPP 老人（> 60）lifestyle — ↓ 71%
DPP 年輕（< 45）+ BMI ≥ 35 metformin — ↓ 53%
DPPOS 15 yr lifestyle — 持續 ↓ 27%
DPPOS 15 yr metformin — 持續 ↓ 18%
ACT NOW（pioglitazone） — ↓ 72%（但體重 + HF）
STOP-NIDDM（acarbose） — ↓ 25%

34.8.15 Bariatric Surgery — T2DM Remission

術式 體重降 T2DM remission 備註
Sleeve gastrectomy 25-30% 30-50% 2020s 最常做；併發症少
Roux-en-Y gastric bypass（RYGB） 30-40% 50-70% GLP-1 / PYY surge 強
Biliopancreatic diversion（BPD） > 40% ~ 80% 最強但 B12 / 脂溶 vit / protein malnutrition 多
Endoscopic sleeve / 球囊 10-15% — 微創；短期
適應症 BMI — — ≥ 35（強建議）；30-35 + uncontrolled DM 可考慮（ADA / IFSO 2022）
DiRECT trial（嚴格熱量限制） ≥ 15 kg → 60-70% remission — 800-1200 kcal/day × 3-5 mo；停則復發

34.8.16 2024 ADA 指引 + 台灣健保重點

主題 內容
2024 ADA paradigm shift 選藥不再「先 metformin → 加藥」階梯；早期依共病優先
ASCVD / 高風險 → 優先 GLP-1 RA 或 SGLT2i
HF（HFrEF / HFpEF）→ 優先 SGLT2i
CKD（eGFR < 60 或 albuminuria）→ 優先 SGLT2i + finerenone
肥胖（BMI ≥ 30 或亞裔 ≥ 27）→ 優先 GLP-1 RA / tirzepatide
ADA prevention（BMI ≥ 35 / 60+ / GDM 史） 考慮 metformin + lifestyle
ADA prevention（BMI ≥ 30 多風險） 考慮 GLP-1 RA
台灣健保 SU 地位 仍常用（便宜）；老人 / CKD 避免 glibenclamide
台灣 tirzepatide 2023 上市
台灣 oral semaglutide（Rybelsus） 2023 上市
台灣 finerenone（Kerendia） 2023 上市

34.8.17 2025 Paradigm + 新興藥物

藥 / 概念 年 重點
Tirzepatide（Mounjaro / Zepbound） FDA 2022 / 2023 GIP + GLP-1 dual；T2DM + 肥胖 first-line escalation
Retatrutide（phase 2） 2023 NEJM GIP + GLP-1 + glucagon triagonist；體重 ↓ 24% / 48 週
Insulin icodec（Awiqli） 2024 FDA / EMA QW basal；1 週半衰期；ONWARDS trials
Resmetirom（Rezdiffra） FDA 2024 首個 NASH / MASH 藥；THR-β agonist
Finerenone（Kerendia） FDA 2021 / 台灣 2023 non-steroidal MRA；CKD-T2DM ↓ MACE + 腎事件
Dorzagliatin 中國 2022 first-in-class GCK activator；MODY2 + 部分 T2DM
Semaglutide SELECT 2023 NEJM 非 DM 肥胖 MACE ↓ 20%（paradigm shift）
AID / closed-loop pump in T2DM 2024+ insulin-用 T2DM 病人也有 benefit
U-500 regular 角色 — 嚴重 IR（> 200 U/day）；GLP-1 / tirzepatide 普及後減少

Cross-ref：Ch 32 insulin secretion（disposition index）/ Ch 33 IR（adipose 發炎、ectopic lipid）/ Ch 35 T1DM autoimmune / Ch 36 complications / Ch 19 GDM / Ch 26 老年 DM / Ch 27 mineral / Ch 13 Cushing IR