30 Chapter 30 — Rickets and Osteomalacia（佝僂病與軟骨症）

本章定位：Section VII Mineral Metabolism 的礦化障礙章。Williams 15e 原文 3,054 行。整合：（1）Rickets vs osteomalacia 概念區分（兒童 growth plate vs 成人 lamellar bone）；（2）完整 vitamin D / calcium / phosphate 缺乏路徑；（3）主要分類：① 維生素 D 相關（營養性 / 遺傳性 1α-OH 缺乏 / VDR 突變 HVDRR）② 磷相關（XLH PHEX / ADHR FGF23 / ARHR1-3 / TIO / Fanconi syndrome / DENT）③ 鈣相關 rickets / 其他；（4）Burosumab（anti-FGF23）用於 XLH + TIO；（5）Calcifediol（25-OH-D）+ Calcitriol（1,25-D）；（6）骨骼影像（widened growth plate / Looser pseudofractures）；（7）預防（每日 vitamin D 補充建議）+ 台灣本土流行病學；（8）完整鑑別診斷流程 + lab pattern interpretation。Fellow 考題佔 ~3-5%，hereditary rickets 鑑別、XLH PHEX vs ADHR FGF23 鑑別、TIO 診斷流程、burosumab 適應症、hereditary 1α-OH 缺乏 vs VDR 突變鑑別、calcifediol vs calcitriol 用法為高命中率區。

與其他章節 cross-ref： - Ch 27 Mineral Metabolism — 維生素 D / FGF23 / Klotho 完整迴路 - Ch 28 Endocrine Functions of Bone — FGF23 osteocyte 來源 - Ch 29 Osteoporosis — 成人治療整合（維生素 D 共同基礎） - Ch 22 Growth — 身高影響 - Ch 11 Hypothyroid + Thyroiditis — 橋本氏共病 - Ch 13 Adrenal Cortex — Cushing → 骨

2023-2025 關鍵更新： - Burosumab（Crysvita）：anti-FGF23 單株抗體；2018 FDA / 2019 EMA / 2020 台灣 — 用於 XLH 兒童 + 成人；2020 FDA 擴充適應症 TIO；台灣健保有限度給付（XLH 兒童）/ 成人多自費；現代 XLH 的 first-line（取代傳統 phosphate + calcitriol） - Calcifediol（25-OH-D，Hectoral）：替代 ergocalciferol / cholecalciferol；某些吸收不良患者適用 - 2024 ES 維生素 D 實務指引完整更新：對非缺乏者的例行 routine 補充不再強推；老年 / 孕婦 / 高風險仍補充 - Vitamin K 依賴的 rickets — 罕；GGCX 突變；matrix Gla protein 缺乏 - 遺傳性 1,25-D 抗性（HVDRR / VDDR Type II） — VDR 突變；alopecia totalis 是獨特臨床線索（FGF23 / phosphate 路徑無 alopecia） - 2024 ESPE / ESPE-PARI rickets 處置共識：強化磷補充 + 活性維生素 D 用於 hypophosphatemic forms；FGF23-mediated 用 burosumab；XLH 兒童 6 個月以上即可 burosumab - 腫瘤誘發骨軟化症（TIO） — 小型軟組織 mesenchymal 腫瘤分泌 FGF23；常 missed 數年；68Ga-DOTATATE PET 是敏感度最佳的影像；2020 FDA burosumab 擴 TIO 適應症 - Vitamin D + COVID-19 — 觀察數據混雜；2024 systematic review 多數不一致；不建議純預防用 - 2024 BURASKY trial：burosumab 在 adult XLH 顯示骨痛改善 + 骨折癒合 + 牙齒膿瘍減少 - Calcipediol（25-OH-D / Hectoral） 再上市為 alternative：吸收較好用於慢性肝病 / 嚴重 malabsorption

30.1 🔥 1-Page Summary（15 大核心重點）

1. Rickets vs Osteomalacia 區分：

	Rickets（佝僂病）	Osteomalacia（軟骨症）
族群	兒童 / 青少年（骨骺未融合）	成人（骨骺已融合）
受影響的組織	Growth plate cartilage（生長板軟骨）+ lamellar bone	只有 lamellar bone
影像 hallmark	生長板增寬、metaphysis fraying（散開）/ cupping（杯狀凹陷）	Looser pseudofractures（假性骨折）（subtotal 皮質斷裂）；瀰漫性骨密度低
臨床	O 形腿、X 形腿、rachitic rosary（佝僂念珠）、額頭隆起、矮	骨痛（近端髖 / 骨盆）、肌肉無力、骨折
骨組織學	Growth plate 軟骨增厚 + 礦化失敗；trabecular osteoid 過多	Trabecular + 皮質骨 osteoid 過多（unmineralized osteoid seam ↑）

Key：rickets 病人到骨骺融合後 → osteomalacia 表現持續；同個 disease 不同年齡的不同表現。

Osteomalacia 病理 hallmark：bone biopsy 看到 未礦化的 osteoid 增厚（osteoid seam thickness > 15 μm）+ mineralization lag time > 100 天（用 tetracycline 雙標誌）。

2. 三大病因類別：

類別	Subtype	Calcium / Phosphate / 25-D / 1,25-D / PTH
維生素 D 相關	營養性 vit D 缺乏 / 1α-OH 缺乏 / VDR 突變（HVDRR）	Ca ↓ / P ↓ / 25-D ↓（營養性）或正常（遺傳性）/ 1,25-D ↓ 或 ↑↑（HVDRR 抗性）/ PTH ↑↑
磷相關	XLH PHEX / ADHR FGF23 / ARHR1-3 / TIO / Fanconi / DENT	Ca 正常 / P ↓ / 25-D 正常 / 1,25-D 不適當的正常或偏低 / PTH 正常偏中 / FGF23 ↑↑（多數）
鈣相關	嚴重營養性 Ca 缺乏 / 維生素 K 依賴（罕）	Ca ↓↓ / P 正常或偏低 / 25-D 正常 / 1,25-D ↑ / PTH ↑↑

Rule of thumb： - PTH ↑ + 低 Ca + 低 P → 可能維生素 D / Ca 缺乏 - 正常 Ca + 低 P + 正常偏中 PTH + 25-D 正常 → 想磷相關（XLH / FGF23 媒介） - alopecia totalis + 高 1,25-D + 高 PTH → HVDRR（VDR 突變）

3. 維生素 D 路徑缺陷：

皮膚 7-DHC + UV → previtamin D3 → vitamin D3（cholecalciferol）
飲食 D3（動物來源）/ D2（植物）
   ↓
肝臟：25-hydroxylase（CYP2R1）→ 25-OH-Vit D
   ↓
腎臟：1α-hydroxylase（CYP27B1）→ 1,25-(OH)₂-Vit D
   ↓
標靶組織：VDR → 基因轉錄 → Ca + P 吸收 + 骨礦化

缺陷：
- 營養性 / 日照不足 → 25-D ↓（全球最常見）
- 1α-OH 缺乏（CYP27B1 突變，AR）= VDDR Type I（Pseudo-vit D-deficient rickets）
  → 25-D 正常 / 1,25-D ↓
- VDR 突變（AR）= HVDRR / VDDR Type II
  → 25-D 正常 / 1,25-D ↑↑ / alopecia totalis（約 50% — VDR 在毛囊也表現）

4. 維生素 D 缺乏 — 營養性 Rickets（全球最常見）：

流行：全球 1 億以上維生素 D 缺乏；台灣兒童 ~ 30% 不足（25-D < 20 ng/mL）
原因：低日照（高緯度、室內、深色皮膚、衣物覆蓋）、純母乳餵養未補充、吸收不良（celiac / IBD / 囊性纖維化 / 膽汁鬱積）
臨床：
- 嬰兒 4-6 個月後出現（出生有母體維生素 D 緩衝）
- Craniotabes（頭顱可壓出乒乓球聲）
- 額頭 / 頂骨隆起
- Rachitic rosary（佝僂念珠）（肋軟骨交界處增大）
- Harrison’s groove（橫膈插入點上方肋骨凹陷）
- O 形腿（genu varum）在學步兒 / X 形腿（genu valgum）在較大兒童
- 矮
- 長牙延遲 + 牙釉質發育不良
- 肌肉無力、tetany（嚴重低鈣）
- 嬰兒易抽搐（hypocalcemic seizure）
Lab：Ca ↓ / P ↓ / 25-D < 20 / 1,25-D ↓ 或正常 / PTH ↑↑ / ALP ↑↑ / 尿鈣 ↓
影像：生長板增寬、metaphysis frayed / cupped、骨皮質薄、bowing
治療：
- Cholecalciferol 50,000 IU 每週 × 8 週（或依年齡 2,000-6,000 IU/day × 8-12 週）→ 維持 400-1,000 IU/day
- Ergocalciferol 替代（D2）
- 鈣 500-1,000 mg/day（飲食優先，補充補不足）
- 8-12 週後 lab + DEXA + X 光重新評估

5. 遺傳性 1α-Hydroxylase 缺乏（VDDR Type I）：

CYP27B1 突變（AR）
病生理：1α-hydroxylase 缺 → 25-D 不能轉成 1,25-D → 小腸 Ca 吸收不足 → 次發性 HPT → 磷流失
Lab：Ca ↓ / P ↓ / 25-D 正常 / 1,25-D ↓↓ / PTH ↑↑
臨床：典型 rickets phenotype（O 形腿、生長遲緩）；通常 6-12 個月發病；對生理劑量 1,25-D 反應好
治療：Calcitriol（1,25-D）0.5-2 μg/day（繞過 enzyme defect）+ 鈣補充
不需 ergocalciferol（無法活化）
族群：法裔加拿大 + 部分東歐族群較常見；終身需 calcitriol 維持

6. 遺傳性 1,25-D 抗性 / VDR 突變（VDDR Type II / HVDRR）：

VDR 突變（AR）
病生理：VDR 不能結合 1,25-D 或結合後無法 transcribe → 對所有維生素 D 抗性
Lab：Ca ↓ / P ↓ / 25-D 正常 / 1,25-D ↑↑（代償性升）/ PTH ↑↑
獨特臨床：Alopecia totalis（全禿）約 50%（VDR 也在毛囊外胚層表現；只有 ligand-binding domain 突變者多有 alopecia）
治療：
- 超高劑量 calcitriol（10-100 倍正常劑量）— 部分反應
- 24/7 IV 鈣輸注用於嚴重案例（長期中央靜脈導管，數月至數年）
- 部分病人隨年齡自然改善（puberty 後 epiphyseal fusion → 部分病人轉為「osteomalacia 形式」改善）
- Burosumab 不適用（這是 VDR 抗性，不是 FGF23 路徑）

7. X-Linked Hypophosphatemic Rickets（XLH）：

PHEX 突變（X-linked dominant；最常見的遺傳性 rickets，1/20,000）
病生理：PHEX 不能 degrade FGF23 → FGF23 ↑↑ → 腎臟磷流失 + 1,25-D ↓（FGF23 抑制 1α-OH）
Lab：Ca 正常 / P 很低 / 25-D 正常 / 1,25-D 不適當的正常或偏低 / PTH 正常偏中 / FGF23 ↑↑ / TmP/GFR ↓（腎臟磷閾值低）
臨床：
- 嬰幼兒期 rickets；通常 1-2 歲開始走路後發現 bowing
- 矮、O 形腿、enthesopathy（韌帶 / 肌腱附著點病變）/ 骨痛（成人）
- 牙齒膿瘍（牙釉質礦化差，恆牙也受影響）
- 部分 sensorineural hearing loss（成人）
- 成人持續為 osteomalacia 表現
治療：
- Burosumab（Crysvita）anti-FGF23：2018 FDA / 2019 EMA / 2020 台灣（兒童健保有限度給付）；現代 first-line
- 傳統：磷補充 + calcitriol 組合（每日 4-6 次磷；nephrocalcinosis 腎鈣化風險高）
- Burosumab > 傳統在生長 + rickets 癒合 + 較少 nephrocalcinosis + 牙齒膿瘍減少 + 牙齒結構改善 + 減少藥丸負擔

8. 其他 Hypophosphatemic Rickets：

Type	基因	遺傳	機轉
ADHR	FGF23（gain-of-function：切割抗性、FGF23 穩定）	AD	FGF23 ↑↑ 穩定；可隨鐵狀態波動（鐵 deficient 觸發）
ARHR1	DMP1	AR	DMP1 不能 process FGF23 → FGF23 ↑
ARHR2	ENPP1	AR	FGF23 ↑ + 共病動脈鈣化（嬰兒型 generalized arterial calcification, GACI）
ARHR3	FAM20C	AR	Raine syndrome variant（osteosclerotic bone dysplasia + 顏面異常）
HHRH（Hereditary Hypophosphatemic Rickets with Hypercalciuria）	SLC34A3（NPT2c）	AR	NPT2c 磷共轉運子缺失；1,25-D 不被抑制反而上升 → 高尿鈣

治療（FGF23 媒介）：burosumab + 傳統 phosphate + calcitriol 組合（HHRH 不能用 1,25-D — 反加重高尿鈣）。

9. 腫瘤誘發骨軟化症（TIO）：

Phosphaturic mesenchymal tumors（PMT）— 小型軟組織腫瘤可在任何位置（常在遠端肢體 / 顏面 / 副鼻竇 / 牙根區域）分泌 FGF23
Lab：模擬 XLH（低 P、FGF23 ↑、1,25-D 正常或偏低）但成人新發
臨床：成人發病的 osteomalacia + 進行性骨痛 + 骨折 + 肌肉無力 — 常被延遲診斷數年（中位延遲 5-6 年），常被誤認為「不明原因 fibromyalgia / 風濕病」
影像 work-up：
- 68Ga-DOTATATE PET/CT = 敏感度最佳（somatostatin receptor 表現）
- 全身 MRI + 18F-FDG PET 補助
- 部分病人甚至需要 venous sampling（FGF23 gradient localization）
治療：
- 手術切除 = 根治（找腫瘤是關鍵；切除後 24-48 小時內 lab 改善）
- 若無法切除 / 隱匿：burosumab 2020 FDA 核准；替代為磷 + calcitriol
- 部分病人惡性 PMT 需 wide excision + adjuvant therapy

10. Fanconi 症候群 + 磷尿症：

腎臟近曲管功能異常 → 多種 substrate 流失（磷、葡萄糖、胺基酸、bicarbonate、尿酸、低分子量蛋白）
病因：Wilson disease、cystinosis、tyrosinemia、重金屬（cadmium、lead、mercury）、tenofovir、ifosfamide、cisplatin、multiple myeloma cast nephropathy、light chain disease
Lab：低 P、葡萄糖尿（BG 正常）、胺基酸尿、RTA Type 2（近端，bicarbonate wasting）、低尿酸
治療：治療底層 + 磷補充 + bicarbonate（可能需高劑量）+ 1,25-D（部分病人）

11. 鈣缺乏 Rickets：

嚴重鈣攝取不足（純素食 + 無乳製品的嬰幼兒）+ 部分維生素 D 也低
流行區：非洲、印度、部分東南亞
與營養性維生素 D rickets 鑑別：補鈣後快速改善；單給 vit D 反應差
治療：補鈣（500-1,500 mg/day）+ 確保維生素 D 充足

12. 預防 + 公衛：

全人口維生素 D 補充： - 嬰兒：400 IU/day（母乳不夠 → 第 1-2 週起補充） - 兒童：400-1,000 IU/day - 青少年 + 成人：600-800 IU/day - > 70 歲：800-1,000 IU/day - 孕婦 / 哺乳：600-800 IU/day（部分指引較高） - 高風險（深色皮膚、低日照、吸收不良、肥胖）：個別化；可能需 1,000-2,000 IU/day - 鈣：飲食優先；成人 1,000-1,200 mg/day

台灣 context： - 母乳哺育嬰兒例行 vit D 400 IU/day 從第 1-2 週起 - 兒童 vit D 不足率約 30%（2018 國民營養健康調查） - 老年 vit D 不足率 70+% - 公衛措施：學校午餐 + 老人營養補充

13. Vit D 補充策略：

輕度不足（25-D 20-29 ng/mL）： - 維持 800-1,000 IU/day cholecalciferol 即可

缺乏（25-D < 20 ng/mL）： - 負荷劑量：cholecalciferol 50,000 IU 每週 × 8 週（或 6,000 IU/day × 8 週） - 接維持劑量 1,500-2,000 IU/day - 6-12 週後重測 25-D（target ≥ 30）

特殊情境： - 吸收不良（celiac / 切胃 / 嚴重肝病）：calcifediol（25-OH-D）優於 cholecalciferol；可能需更高劑量；部分需 IV - 肥胖：劑量需 1.5-2× 一般（脂肪組織螯合） - 抗癲癇 / glucocorticoid 用者：CYP 加速代謝 → 需更高劑量

14. 完整鑑別診斷流程：

Step 1 — 確認 rickets / osteomalacia
   - 臨床（兒童 bowing / 成人骨痛）+ ALP ↑ + 影像（widened plate 或 Looser zones）
   ↓
Step 2 — 排除維生素 D 缺乏（最常見）
   - 25-D < 20 → 營養性，治療 cholecalciferol 50,000 IU/week × 8 + 鈣
   - 25-D 正常 → 進階
   ↓
Step 3 — 磷評估
   - P 低 + TmP/GFR 低 + FGF23 高 → FGF23 媒介
     · 兒童 + 家族史 → XLH（PHEX）/ ARHR / ADHR
     · 成人新發 → TIO（68Ga-DOTATATE PET first）
   - P 低 + Fanconi 特徵（葡萄糖尿 + 胺基酸尿 + RTA2）→ 多種流失
   - P 低 + 高尿鈣 + 1,25-D 高 → HHRH
   ↓
Step 4 — 維生素 D 作用評估
   - 25-D 正常 + 1,25-D 低 → 懷疑 1α-OH 缺乏（CYP27B1）→ 基因檢測
   - 25-D 正常 + 1,25-D 高 + alopecia → 懷疑 HVDRR（VDR 突變）→ 基因檢測
   ↓
Step 5 — 特殊影像
   - TIO 疑：68Ga-DOTATATE PET
   - 嚴重 osteomalacia：bone biopsy with tetracycline labeling 確診

15. Burosumab 詳細應用：

anti-FGF23 人源化單株抗體
適應症：
- XLH 兒童 ≥ 6 個月（部分指引）
- XLH 成人
- TIO 在無法手術 / 無法定位 / 復發
劑量：
- 兒童：starting 0.8 mg/kg q2 wk SC（依 P level titrate）
- 成人：1 mg/kg q4 wk SC
副作用：注射部位反應、頭痛、背痛、牙齒膿瘍（雖改善仍可能）、過敏；罕見高磷
監測：磷濃度（target normal range；avoid 高磷）、25-D、腎功能、牙科
費用：昂貴 — 成人約 USD 100,000+/yr；台灣健保有限度給付（XLH 兒童）；成人多自費

30.2 📘 Detail（逐段書面詳解 + 比較表 + 個案 + MCQ）

重切說明（2026-04-27 Phase 6 retrofit）：本 Detail 區依 Williams 15e Ch 30 原書 12 個實質醫學 sub-section 一一對應重排（Introduction / Historical Perspective / Epidemiology / Bone Remodeling and Mineralization / Pathogenesis / Clinical Manifestations / Treatment of Nutritional Rickets / Genetic Disorders of Vit D Metabolism / Tumor-Induced Osteomalacia / Renal Tubular Acidosis / Drug-Induced Osteomalacia / Conditions That Resemble Rickets and Osteomalacia）。台灣本土實務（健保給付、補充建議）整合進對應 sub-section；隨堂 MCQ 兩題保留在 30.5 + 30.9 對應 high-yield 主題位置。

30.2.1 30.1 Introduction — Rickets vs Osteomalacia 核心定義

我們在這一段先把整章的「概念底盤」打穩。Rickets（佝僂病）與 osteomalacia（軟骨症）本質上是同一個礦化失敗的疾病在不同年齡的不同表現：兒童 / 青少年因為骨骺尚未融合，礦化失敗會同時打到 growth plate cartilage 生長板軟骨與 lamellar bone 編織骨，所以表現以骨變形（bowing、rachitic rosary、Harrison’s groove）為主；成人骨骺已融合，礦化失敗只能打到 lamellar bone，所以表現以骨痛、肌肉無力、Looser pseudofractures（假性骨折）為主。

為什麼是這兩個年齡段表現不同？ 你想像一個小孩在長高，他的生長板是一個「軟骨先長 → 礦化變骨」的工廠；vit D / Ca / P 不夠時，工廠的「礦化」這一步斷掉，但軟骨還繼續長 → growth plate 增寬、frayed（散開）、cupped（杯狀凹陷）、骨頭軟掉就 bowing。成人骨骺已融合沒有生長板了，但骨頭仍每天 remodel；remodel 過程中新合成的 osteoid（未礦化骨基質）礦化不了，於是 osteoid seam 持續變厚 → 骨頭力學失效 → Looser pseudofracture（subtotal 皮質斷裂、薄 radiolucent 線、好發 femoral neck 內側 / pubic ramus / 肋骨 / scapula）。

Bone biopsy 是 osteomalacia 確診金標準：給病人吃 tetracycline 兩次（間隔 14 天），切片看 fluorescent 雙標誌帶。Osteoid seam thickness > 15 μm + mineralization lag time > 100 天就確診 osteomalacia。臨床上 bone biopsy 我們很少做（侵入性高），多用於 unexplained osteomalacia、HVDRR 嚴重評估、TIO 診斷高度懷疑但影像找不到的場合。

30.2.2 30.2 Historical Perspective — 從 1650 Glisson 到 1922 vit D 發現

我們快速串一下這條歷史線，因為 fellow 考試偶爾會問到。1650 年 Francis Glisson 在英國首次系統性描述兒童 rickets；1822 年 Sniadecki 觀察到 sun exposure 對兒童骨骼有幫助；1890 年 Palm 做出全球地理流行病學的觀察（高緯度 / 低日照地區 rickets 多）；1919 年 Mellanby 用狗的動物模型確認「飲食因子」可治療 rickets；1922 年 McCollum 把這個飲食因子命名為 vitamin D；1937 年 Albright 描述 Fanconi syndrome 引起的 osteomalacia；1958 年 Winters et al. 描述 X-linked hypophosphatemic rickets（XLH）；1995-2000 年代 PHEX、FGF23 路徑解明；2000 年 ADHR Consortium 找到 FGF23 gain-of-function 是 ADHR 病因；2018 年 burosumab（anti-FGF23 mAb）FDA 核准 開啟現代精準醫療治療 paradigm。

台灣 context：我們在 1980 年代以前 rickets 多為純營養性（戰後乳製品供應不足）；1990 年代後配方奶 + 母乳推廣 + vit D 補充（嬰兒第 1-2 週起 400 IU/day）大幅減少；現在的 rickets 多為 ① 遺傳性（XLH 為主、VDDR I / II 罕見）、② 特殊族群（純母乳哺育未補 vit D 的深膚色嬰兒、celiac、抗癲癇藥物用者）、③ TIO（中年新發）。

30.2.3 30.3 Epidemiology and Demographics — 全球與台灣本土流行病學

全球：

Vit D 不足：全球估計 > 1 億人 25-D < 20 ng/mL；高緯度地區、深色皮膚族群、室內生活者、衣物覆蓋多者比例最高
XLH 盛行率：1 / 20,000（最常見遺傳性 rickets）；男女皆患（X-linked dominant），但男性表現多較重
VDDR Type I（CYP27B1，1α-OH 缺乏）：法裔加拿大 + 部分東歐族群較常見（founder effect）；其他族群罕見
VDDR Type II / HVDRR：全球罕見，consanguineous 家族較多；中東、南亞報告最多
TIO：罕見但被低估；近 20 年隨 68Ga-DOTATATE PET 普及檢出率上升；典型發病 30-50 歲成人；中位診斷延遲 5-6 年

台灣本土：

族群	25-D 不足率（< 20 ng/mL）	來源
兒童	~ 30%	2018 國民營養健康調查
成人	~ 40-60%	多份本土 cohort
老年（> 65 歲）	> 70%	多份本土 cohort + 機構住民研究
孕婦	~ 50-70%	本土產科 cohort

Demographics 風險因子：① 高緯度 / 冬季陽光不足；② 室內為主、衣物覆蓋多、SPF 高；③ 深色皮膚（黑色素吸收 UVB）；④ 老年（皮膚 7-DHC ↓ + 腎 1α-OH ↓ + 吸收差）；⑤ 純母乳哺育未補 vit D；⑥ 吸收不良（celiac、IBD、bariatric surgery、cholestasis、囊性纖維化）；⑦ 肥胖（脂肪螯合）；⑧ 藥物（抗癲癇、glucocorticoid、抗結核）。

30.2.4 30.4 Bone Remodeling and Mineralization — 骨礦化生物學基礎

我們要理解 rickets / osteomalacia 為什麼會發生，必須先掌握 正常骨礦化的兩階段。

第一階段 — Osteoid 合成（5-10 天內）：osteoblast 分泌 type I collagen + non-collagenous proteins（osteocalcin、osteopontin、bone sialoprotein、MEPE、DMP1）形成 unmineralized matrix（osteoid）。

第二階段 — 礦化（10-15 天延遲後啟動，整體完成需 ~ 20-30 天）：在「mineralization front」上，羥磷灰石 hydroxyapatite Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ 結晶開始沉積在 collagen fiber 之間。礦化必須的條件：① 足夠的 Ca²⁺ + PO₄³⁻ 局部濃度（[Ca] × [P] solubility product 必須超過 nucleation 閾值）② 正常 osteoblast 功能（ALP 鹼性磷酸酶水解 pyrophosphate PPi 解除礦化抑制）③ 正常 collagen matrix 結構（type I collagen cross-linking 正確）④ 微環境 pH（弱鹼性有利羥磷灰石形成）。

Mineralization lag time（礦化遲滯時間）：osteoid 形成到開始礦化的時間，正常 < 30 天。> 100 天 = osteomalacia 確診切點。

Osteoid seam thickness（未礦化骨基質厚度）：正常 < 12 μm。> 15 μm = osteomalacia 確診切點。

Rickets 與 osteomalacia 的礦化失敗原因可分為三大類：

基質供給不足：Ca 或 P 不夠（vit D 缺乏間接、phosphate 流失、嚴重 Ca 缺乏）
基質抑制物未清除：如 Hypophosphatasia（TNSALP loss）、aluminum 沉積、fluoride 過量 → 礦化抑制
基質結構異常：Fibrogenesis imperfecta ossium、axial osteomalacia 等罕病

📌 重要區分（為什麼某些「resemble rickets」的條件不算 true rickets）：增加 bone remodeling（如 PHPT、hyperthyroidism、Paget）會讓 osteoid surface ↑（> 50%）+ osteoid volume ↑（> 3-5%），但 osteoid thickness 仍正常 < 12 μm — 這叫 hyperosteoidosis，不是真正的 osteomalacia。Williams 原書特別強調這個區分（在 30.12 我們會回來細看）。

30.2.5 30.5 Pathogenesis of Rickets and Osteomalacia — 三大病因路徑詳解

我們把 source 強調的 三大病因類別逐個剖開，這是整章的「骨架的骨架」，fellow 考試 lab profile 三軌分流就出自這裡。

30.2.5.1 30.5.1 維生素 D 路徑相關

正常路徑：

皮膚 7-DHC + UVB → previtamin D3 → vitamin D3（cholecalciferol）
飲食 D3（動物來源）/ D2（植物 / 酵母）
   ↓
肝臟：CYP2R1（25-hydroxylase）→ 25-OH-Vit D（calcidiol）
   ↓
腎臟：CYP27B1（1α-hydroxylase）→ 1,25-(OH)₂-Vit D（calcitriol）
   ↓
標靶組織：VDR → 基因轉錄 → 小腸 Ca + P 吸收 + 骨礦化 + 副甲狀腺 PTH 抑制

缺陷類型：

營養性 vit D 缺乏：日照不足 / 飲食缺乏 → 25-D ↓（全球最常見）
遺傳性 25-hydroxylase 缺乏（VDDR1B / CYP2R1 突變）：罕；25-D ↓
遺傳性 1α-hydroxylase 缺乏（VDDR Type I / VDDR1A / CYP27B1 突變，AR）：25-D 正常 / 1,25-D ↓↓；又稱 pseudo-vit D-deficient rickets
VDR 突變（VDDR Type II / HVDRR，AR）：25-D 正常 / 1,25-D ↑↑（代償性升）；alopecia totalis ~ 50%（VDR 在毛囊外胚層也表現；ligand-binding domain 突變者多有 alopecia）
CYP24A1 突變（24-hydroxylase loss-of-function）：1,25-D 不能被分解 → 嬰兒型特發性高鈣

30.2.5.2 30.5.2 磷（FGF23 / PHEX 路徑）相關

FGF23 - Klotho 軸：osteocyte 分泌 FGF23 → 結合 FGFR + Klotho coreceptor → 抑制腎近端小管 NPT2a/2c（磷再吸收 ↓）+ 抑制 1α-OH（1,25-D ↓）→ 整體效果降磷。

遺傳性低磷 rickets 比較：

Type	基因	遺傳	機轉重點
XLH（最常見遺傳性 rickets，1/20,000）	PHEX	X-linked dominant	PHEX 不能 degrade FGF23 → FGF23 ↑↑
ADHR	FGF23（gain-of-function：點突變使 FGF23 切割位點抗性 → mature FGF23 累積）	AD	Phenotype 可隨鐵狀態波動（鐵缺乏觸發 FGF23 ↑↑）；補鐵可改善
ARHR1	DMP1	AR	DMP1 不能 process FGF23 → FGF23 ↑
ARHR2	ENPP1	AR	FGF23 ↑ + 嬰兒型 generalized arterial calcification（GACI）
ARHR3	FAM20C	AR	Raine syndrome variant（osteosclerotic bone dysplasia + 顏面異常）
HHRH（Hereditary Hypophosphatemic Rickets with Hypercalciuria）	SLC34A3（NPT2c）	AR	NPT2c 磷共轉運子缺失；FGF23 沒升 → 1,25-D 反代償升 → 高尿鈣 → 禁用 calcitriol

獲得性低磷：① TIO（tumor-induced osteomalacia） — phosphaturic mesenchymal tumor 分泌 FGF23（30.9 詳述）；② Fanconi syndrome — 近端小管多種流失（30.10 RTA + 30.11 drug-induced 詳述）。

30.2.5.3 30.5.3 鈣相關 + 其他

嚴重營養性 Ca 缺乏：純素食 / 無乳製品的嬰幼兒（流行區：非洲、印度、部分東南亞）；單給 vit D 反應差，補鈣後快速改善
Vitamin K 依賴 rickets（罕，2024 新興）：GGCX 突變；matrix Gla protein（MGP）+ osteocalcin γ-carboxylation 失敗；治療 vitamin K + Ca + vit D
Hypoparathyroidism（PTH 不足）→ 低 Ca + 高 P，但通常不引發典型 rickets

Lab profile 三軌分流（fellow 考試 high-yield）：

類別	Ca	P	25-D	1,25-D	PTH	FGF23
維生素 D 軌（營養性 / VDDR I / II）	↓	↓	↓（營養性）/ 正常（遺傳性）	↓ 或 ↑↑（HVDRR）	↑↑	正常
磷軌（XLH / ADHR / ARHR / TIO）	正常	↓↓	正常	不適當的正常或偏低	正常偏中	↑↑
HHRH（特例）	正常	↓	正常	↑（反代償升）	正常	正常 / 低
鈣軌（嚴重 Ca 缺乏）	↓↓	正常或偏低	正常	↑	↑↑	正常

📍 MCQ 1（隨堂｜對應 30.5 病因 + 30.6 XLH 治療）：

5 歲男童 + 漸進性 bowed legs + 矮 + 多年口服磷 + calcitriol 但仍有臨床 rickets + 腎超音波發現中度 nephrocalcinosis + 父系家族男性多有類似病史。最佳下一步？

A. 增加磷劑量 B. 加 cholecalciferol C. 轉用 burosumab（anti-FGF23 單株抗體） D. 換 ergocalciferol E. 限磷飲食

答案：C

解析： - C 對：典型 XLH（X-linked dominant + 兒童 rickets + 傳統治療效果不佳 + nephrocalcinosis 是傳統 P + calcitriol 副作用）；burosumab 為現代 first-line，較少 nephrocalcinosis + 較好生長 + 較好骨骼 + 較少藥丸；台灣健保兒童 XLH 有限度給付。 - A 錯：增加磷會加重 nephrocalcinosis + 拉肚子。 - B 錯：cholecalciferol 在 XLH 沒幫助（FGF23 仍會抑制 1α-OH）。 - D 錯：換 ergocalciferol 邏輯同 B。 - E 錯：限磷會更糟。 - 🌶️ Pearl：「XLH + 傳統治療效果差或 nephrocalcinosis → burosumab」是現代 paradigm；舊 paradigm「P + calcitriol」副作用大。

30.2.6 30.6 Clinical Manifestations of Classical Rickets and Osteomalacia — 臨床表現完整盤點

30.2.6.1 30.6.1 兒童 rickets — 由頭到腳

頭部： - Craniotabes（顱骨軟化）— 4-6 個月嬰兒最早期徵象；指壓顱骨可壓出乒乓球聲 - 額頭 / 頂骨隆起（frontal / parietal bossing） - 囟門延遲閉合（後囟 > 2 個月、前囟 > 18 個月） - 長牙延遲 + 牙釉質發育不良

胸部： - Rachitic rosary（佝僂念珠）— 肋軟骨交界處增大（隆起 nodules，從前胸可見） - Harrison’s groove（橫膈插入點上方肋骨凹陷） - Pigeon chest（雞胸）/ funnel chest

四肢 + 脊椎： - 腕、踝關節腫大（生長板 widening） - O 形腿（genu varum）在學步兒 / X 形腿（genu valgum）在較大兒童 - Bowing of long bones（脛骨、股骨） - 脊柱側彎 / 駝背 - 矮（short stature）— XLH 與營養性 rickets 都會

全身： - 肌肉無力、tetany（嚴重低鈣） - 嬰兒易抽搐（hypocalcemic seizure）— 4-6 個月深膚色純母乳哺育嬰兒最常見場景 - 發育遲緩、走路晚 - 易感染（vit D 與免疫功能相關）

30.2.6.2 30.6.2 成人 osteomalacia — 三大 cardinal symptoms

骨痛（diffuse + 近端為主）：髖、骨盆、腰背、肋骨；負重時加重；夜間或休息時也痛（不像關節炎只活動痛）
近端肌肉無力：上下樓梯困難、從椅子站起費力、Trendelenburg 步態（髖外展肌弱）→ waddling gait；嚴重者跌倒風險高
骨折：Looser pseudofractures（Milkman fractures）= subtotal 皮質斷裂、薄 radiolucent 線；好發 femoral neck 內側、pubic ramus、肋骨、scapula、ulna；長期不癒（因為 osteoid 礦化不了）

典型臨床三聯：「骨痛 + 近端肌弱 + Looser zones」遇到必想 osteomalacia。

30.2.6.3 30.6.3 影像 hallmarks 對照

族群	影像 hallmark	最佳檢查部位
兒童 rickets	生長板增寬 + metaphysis frayed（散開）+ cupped（杯狀凹陷）+ 骨皮質薄 + bowing	腕 + 膝（生長板活性最高）
成人 osteomalacia	Looser pseudofractures（subtotal 皮質斷裂、薄 radiolucent 線）+ 瀰漫性骨密度低	骨盆（pubic ramus）、femoral neck 內側、肋骨
疑 TIO	同 osteomalacia + 額外 68Ga-DOTATATE PET/CT 找 culprit tumor	全身（腫瘤可在任何位置）
DEXA	嚴重案例 BMD ↓ 顯著（但 osteomalacia 並非 BMD 定義疾病；確診靠 biopsy）	—

30.2.6.4 30.6.4 完整鑑別診斷流程

Step 1 — 確認 rickets / osteomalacia
   - 臨床（兒童 bowing / 成人骨痛）+ ALP ↑ + 影像（widened plate 或 Looser zones）
   ↓
Step 2 — 排除維生素 D 缺乏（最常見）
   - 25-D < 20 → 營養性，治療 cholecalciferol 50,000 IU/week × 8 + 鈣
   - 25-D 正常 → 進階
   ↓
Step 3 — 磷評估
   - P 低 + TmP/GFR 低 + FGF23 高 → FGF23 媒介
     · 兒童 + 家族史 → XLH（PHEX）/ ARHR / ADHR
     · 成人新發 → TIO（68Ga-DOTATATE PET first）
   - P 低 + Fanconi 特徵（葡萄糖尿 + 胺基酸尿 + RTA2）→ 多種流失
   - P 低 + 高尿鈣 + 1,25-D 高 → HHRH
   ↓
Step 4 — 維生素 D 作用評估
   - 25-D 正常 + 1,25-D 低 → 懷疑 1α-OH 缺乏（CYP27B1）→ 基因檢測
   - 25-D 正常 + 1,25-D 高 + alopecia → 懷疑 HVDRR（VDR 突變）→ 基因檢測
   ↓
Step 5 — 特殊影像
   - TIO 疑：68Ga-DOTATATE PET
   - 嚴重 osteomalacia：bone biopsy with tetracycline labeling 確診

初始 Lab Panel（疑 rickets / osteomalacia 必查）：Ca + 校正 albumin、磷、25-D、1,25-D、PTH、ALP、24h 尿 Ca + Cr + P、TmP/GFR、BUN / Cr / 電解質 / bicarbonate、LFT、FGF23（疑磷相關時）。

TmP/GFR 計算：

TmP/GFR = 血 P − [(尿 P × 血 Cr) / 尿 Cr]
正常範圍：男 2.5-4.2、女 2.4-3.7 mg/dL
< 2.0 mg/dL → 腎臟磷流失（renal phosphate wasting）

30.2.7 30.7 Treatment of Nutritional Rickets and Osteomalacia — 營養性治療詳解

我們先處理「最常見的那一類」— 營養性 vit D 缺乏。

30.2.7.1 30.7.1 25-D Reference Range（內分泌學會 2024 共識更新）

缺乏 < 20 ng/mL（< 50 nmol/L）— 高骨折風險 + 次發性 HPT
不足 20-29 ng/mL — 中度風險
充足 ≥ 30 ng/mL — 內分泌學會 target
> 100 ng/mL — 中毒風險
> 150 ng/mL — 確定中毒

2024 ES 維生素 D 實務指引重點：對「非缺乏」的一般族群不再強推 routine 補充；老年、孕婦、高風險（深膚色、室內、吸收不良）仍建議補充。

30.2.7.2 30.7.2 補充劑量（標準成人 / 兒童）

輕度不足（25-D 20-29）： - 維持 800-1,000 IU/day cholecalciferol 即可

缺乏（25-D < 20）： - 負荷劑量：cholecalciferol 50,000 IU/week × 8 週（或 6,000 IU/day × 8 週） - 接維持劑量 1,500-2,000 IU/day - 6-12 週後重測 25-D（target ≥ 30）

鈣補充： - 兒童 500-1,000 mg/day（飲食優先） - 成人 1,000-1,200 mg/day

追蹤：8-12 週後 lab + DEXA + X 光重新評估；母乳餵養嬰兒第 1-2 週起例行 vit D 400 IU/day。

30.2.7.3 30.7.3 Vit D 製劑選擇邏輯

製劑	適用情境 / 關鍵特性
Cholecalciferol（D3）	第一線；半衰期較 D2 長；效力較強 per IU
Ergocalciferol（D2）	純素 / 部分國家較易取得；療效相當
Calcifediol（25-OH-D，Hectoral）	跳過肝臟 25-hydroxylation；嚴重肝病 / cholestasis / 嚴重 malabsorption；起效快
Calcitriol（1,25-D）	跳過腎臟 1α-hydroxylation；CKD / VDDR Type I / hypoparathyroidism；半衰期短需 BID；必監測 Ca + 尿鈣

30.2.7.4 30.7.4 預防 — 全人口每日劑量建議

族群	每日 vit D 劑量
嬰兒（母乳餵養）	400 IU/day（第 1-2 週起）
早產兒	800-1,000 IU/day
配方奶（含 vit D 400 IU/L）	足量飲用通常足夠
兒童	400-1,000 IU/day
青少年 + 成人	600-800 IU/day
> 70 歲 / 機構住民	800-1,000 IU/day（部分指引 1,000-2,000）
孕婦 / 哺乳	600-800 IU/day（部分指引 1,000-2,000）
高風險（深色 / 低日照 / 吸收不良）	1,000-2,000 IU/day
肥胖 / 抗癲癇 / steroid	劑量上修 1.5-2 倍
健康日照	每天臉 + 手臂 15-30 分鐘（無 SPF）

台灣本土實務： - 母乳哺育嬰兒例行 vit D 400 IU/day 從第 1-2 週起（國健署建議） - 兒童 vit D 不足率約 30%（2018 國民營養健康調查） - 老年 vit D 不足率 70+% - 公衛措施：學校午餐強化、老人營養補充

30.2.7.5 30.7.5 Vit D 中毒處理

病因：過量補充（> 10,000 IU/day 慢性）；CYP24A1 突變（嬰兒型特發性高鈣，不能分解 1,25-D）
臨床：高鈣症狀（口渴、多尿、便秘、噁心、意識變化）+ 高尿鈣 → 結石 / nephrocalcinosis
治療：
- 立即停 vitamin D
- IV 生理食鹽水補水
- 糖皮質類固醇（抑制小腸 Ca 吸收）
- 嚴重者 IV bisphosphonate
- 可能要數月才清除（25-D 半衰期長 + 親脂儲存）

30.2.8 30.8 Rickets Due to Genetic Disorders of Vitamin D Metabolism — VDDR I + HVDRR

我們在這一段把「vit D 路徑遺傳缺陷」的兩大主角 VDDR Type I 與 VDDR Type II / HVDRR 完整對位。

30.2.8.1 30.8.1 VDDR Type I（CYP27B1 / 1α-hydroxylase 缺乏）

基因：CYP27B1 突變（AR）
病生理：1α-hydroxylase 缺 → 25-D 不能轉成 1,25-D → 小腸 Ca 吸收不足 → 次發性 HPT → 磷流失
Lab：Ca ↓ / P ↓ / 25-D 正常 / 1,25-D ↓↓ / PTH ↑↑
臨床：典型 rickets phenotype（O 形腿、生長遲緩、低鈣抽搐）；通常 6-12 個月發病
治療：Calcitriol（1,25-D）0.5-2 μg/day（繞過 enzyme defect）+ 鈣補充；對生理劑量 calcitriol 反應極好；終身需維持
不需 ergocalciferol / cholecalciferol（無法活化）
族群：法裔加拿大 + 部分東歐族群較常見（founder effect）

30.2.8.2 30.8.2 VDDR Type II / HVDRR（VDR 突變）

基因：VDR 突變（AR）
病生理：VDR 不能結合 1,25-D（ligand-binding domain 突變）或結合後無法 transcribe（DNA-binding domain 突變）→ 對所有維生素 D 抗性
Lab：Ca ↓ / P ↓ / 25-D 正常 / 1,25-D ↑↑（代償性升） / PTH ↑↑
獨特臨床：Alopecia totalis（全禿）約 50%（VDR 也在毛囊外胚層表現；只有 ligand-binding domain 突變者多有 alopecia；DNA-binding domain 突變者通常無 alopecia）
治療：
- 超高劑量 calcitriol（10-100 倍正常劑量）— 部分病人有反應
- 24/7 IV 鈣輸注用於嚴重案例（長期中央靜脈導管，數月至數年）
- 部分病人隨年齡自然改善（puberty 後 epiphyseal fusion → 部分轉為 osteomalacia 形式較輕）
- Burosumab 不適用（這是 VDR 抗性，不是 FGF23 路徑）

30.2.8.3 30.8.3 罕見 VDDR1B（CYP2R1 / 25-hydroxylase 缺乏）

基因：CYP2R1 突變（AR）
病生理：肝臟 25-hydroxylation 缺陷
Lab：25-D ↓ + 1,25-D 偏低 + Ca / P ↓ + PTH ↑↑（看起來像營養性，但對 cholecalciferol 高劑量反應差）
治療：Calcifediol（25-OH-D） 跳過缺陷酶；或高劑量 cholecalciferol（部分病人有效）

30.2.8.4 30.8.4 兩大型 VDDR 鑑別速查

主題	VDDR Type I	VDDR Type II / HVDRR
突變基因	CYP27B1（1α-hydroxylase）	VDR
遺傳	AR	AR
25-D	正常	正常
1,25-D	↓↓	↑↑（代償）
Alopecia totalis	無	~ 50%（ligand-binding domain 突變者）
治療	Calcitriol 0.5-2 μg/day + 鈣	超高劑量 calcitriol（10-100× 正常）+ 嚴重者 24/7 IV Ca
典型起病	6-12 個月	嬰幼兒
Burosumab	不適用	不適用（非 FGF23 路徑）

30.2.9 30.9 Tumor-Induced Osteomalacia（TIO）— 詳細處置

30.2.9.1 30.9.1 TIO 為什麼常被 missed

病人多為 30-50 歲成人，新發進行性骨痛 + 近端肌弱 + 多次跌倒 + 骨折
容易被誤認為：fibromyalgia、慢性疲勞、退化性關節炎、骨鬆、內分泌不明肌病、強直性脊椎炎
中位延遲診斷 5-6 年
關鍵抓住：成人新發 osteomalacia + 低 P + FGF23 ↑ → 必想 TIO
腫瘤本身：phosphaturic mesenchymal tumor（PMT）— 小型軟組織腫瘤（多 < 5 cm），可在任何位置（常在遠端肢體、顏面、副鼻竇、牙根區域、骨盆、脊椎）；表現 SSTR-2 + 分泌 FGF23

30.2.9.2 30.9.2 影像 work-up 順序（2024 ENDO Society 共識）

Step 1：68Ga-DOTATATE PET/CT（首選）
   - PMT 多表現 somatostatin receptor type 2
   - 敏感度 ~ 70-80%
   ↓ 陰性
Step 2：18F-FDG PET/CT
   - 補助；部分 PMT FDG 攝取
   ↓ 陰性
Step 3：全身 MRI
   - 看軟組織 mass
   ↓ 陰性
Step 4：Selective venous sampling for FGF23 gradient
   - 採各身體區域靜脈血測 FGF23
   - 指出 tumor 大致部位
   - 然後 targeted MRI / CT

重要：68Ga-DOTATATE PET 是 first-line（不是 18F-FDG）— fellow 考試常考的細節。

30.2.9.3 30.9.3 治療

手術完整切除 = 根治；切除後 24-48 小時內 P + 1,25-D 開始恢復
若切不乾淨或復發 → burosumab（2020 FDA TIO 適應症擴充）
隱匿（無法找到 tumor，~ 10-30% TIO）→ burosumab 或傳統 phosphate + calcitriol
部分病例有惡性 PMT → wide excision + adjuvant therapy

30.2.9.4 30.9.4 Burosumab 詳細應用（XLH + TIO 共用）

anti-FGF23 人源化單株抗體
適應症：
- XLH 兒童 ≥ 6 個月（部分指引）
- XLH 成人
- TIO 在無法手術 / 無法定位 / 復發
劑量：
- 兒童：起始 0.8 mg/kg q2 wk SC（依 P level titrate；最高 ~ 2 mg/kg q2 wk）
- 成人：1 mg/kg q4 wk SC
副作用：注射部位反應、頭痛、背痛、牙齒膿瘍（雖改善仍可能）、過敏；罕見高磷
監測：磷濃度（target lower normal range；avoid 高磷）、25-D、腎功能、牙科
費用：成人約 USD 100,000+/yr；台灣健保 2020 年核准且有限度給付 XLH 兒童；成人 / TIO 多自費
2024 BURASKY trial：burosumab 在 adult XLH 顯示骨痛改善 + 骨折癒合 + 牙齒膿瘍減少

30.2.9.5 30.9.5 XLH 傳統治療對比（若 burosumab 不可得 / 不給付）

元素磷 20-40 mg/kg/day 分 4-6 次（口服磷耐受性差，必須分多次以避免拉肚子）
Calcitriol 20-40 ng/kg/day 分 2 次
必監測：腎超音波（nephrocalcinosis）、24h 尿鈣（避免高尿鈣）、血 P + Ca + PTH（每 3-6 個月）
主要副作用：nephrocalcinosis（30-80%）、次發性 / 三發性 HPT（PTH 過度刺激）

比較：burosumab 較少 nephrocalcinosis + 較少藥丸負擔 + 較好 BMD + 較好牙齒結構 + 兒童較好生長。

📍 MCQ 2（隨堂｜對應 30.9 TIO）：

45 歲男性 + 2 年漸進性近端肌肉無力 + 髖部骨痛 + 多次跌倒 + 兩處 femoral neck Looser zones + Lab：Ca 9.2、P 1.8（低）、25-D 32（正常）、1,25-D 18（低）、PTH 50、ALP 350（高）、FGF23 高。下一步診斷？

A. 開始 cholecalciferol B. 開始 phosphate 補充 C. 68Ga-DOTATATE PET/CT D. 腦部 MRI E. 骨切片

答案：C

解析： - C 對：成人新發 osteomalacia + 低 P + 25-D 正常 + 1,25-D 低 + FGF23 高 = 經典 TIO presentation；68Ga-DOTATATE PET 是 PMT 首選 imaging；找到 tumor → 手術根治；找不到 → burosumab。 - A 錯：25-D 正常，不是 vit D 缺乏。 - B 錯：純補 P 不解決根本（FGF23 持續抑制再吸收）；要先找 tumor。 - D 錯：腦部 MRI 不是首選（PMT 多在四肢 / 軀幹）。 - E 錯：骨切片在診斷不明時用，但這 case lab 已經很指向 FGF23-mediated。 - 🌶️ Pearl：「成人新發 osteomalacia + 低 P + FGF23 高」必想 TIO；68Ga-DOTATATE PET first-line；常被 missed 數年。

30.2.10 30.10 Renal Tubular Acidosis — 腎小管酸中毒誘發 rickets / osteomalacia

我們把 source 強調的 RTA 章節獨立出來，因為它是「低磷 osteomalacia 的另一條鑑別軌」，與 FGF23 媒介的不同。

30.2.10.1 30.10.1 RTA 四型基本功

Type	位置 / 機轉	Anion gap / K	是否引發 rickets / osteomalacia
Type 1（distal）	遠端腎單位 H⁺ 排出 ↓ → 尿不能酸化（pH > 6.5）	正常 anion gap / 低 K	嚴重者會（骨基質再吸收 ↑ + 骨頭緩衝慢性酸中毒）
Type 2（proximal，含 Fanconi）	近端 HCO₃^- 再吸收 ↓；常合併磷 / 葡萄糖 / 胺基酸 / 低分子量蛋白流失（= Fanconi syndrome）	正常 anion gap / 低 K	常見（低磷直接致病 + 25-D 1α-OH 在近端小管也壞）
Type 3（combined）	1+2 共特徵；最罕見	—	可
Type 4	遠端 K + H⁺ 排出皆 ↓（hypoaldosteronism / aldosterone resistance）	正常 anion gap / 高 K	不會引發 rickets / osteomalacia

30.2.10.2 30.10.2 鑑別兩大主要型

正常 anion gap 代謝性酸中毒 + 低或正常 K + 無 GI 疾病 → 想 RTA
尿 pH < 5.5 → Type 2（近端）較可能
尿 pH > 6.5 → Type 1（遠端）較可能
5.5-6.5 之間 → 需 bicarbonate / NH₄Cl loading 試驗區分

30.2.10.3 30.10.3 治療

Type 1：sodium / potassium bicarbonate 1-2 mmol/kg/day；補 K（potassium citrate）矯正低 K（低 K 在 Type 1 較重）
Type 2 / Fanconi：高劑量 bicarbonate 10-15 mmol/kg/day；補磷 + 必要時 calcitriol；低 K 補鉀
若已 rickets / osteomalacia：磷補充 + 維生素 D 或活性代謝物（calcitriol）
找底層原因：成人 acquired（Sjögren、SLE、cryoglobulinemia、myeloma 輕鏈、重金屬、藥物 amphotericin / lithium / topiramate / acetazolamide）；兒童 / 青少年多為遺傳（cystinosis、Wilson、tyrosinemia、Lowe syndrome、Dent disease）

Nephrocalcinosis、nephrolithiasis、生長遲緩在 Type 1 比 Type 2 更常見。

30.2.11 30.11 Drug-Induced Osteomalacia — 藥物性骨軟化症

30.2.11.1 30.11.1 致病機轉四大類（對應 Box 30.3）

機轉	代表藥物	備註
1. 腎小管缺陷（Fanconi syndrome）	Tenofovir、Adefovir（NRTI）；Cidofovir；Ritonavir（PI 增加 NRTI 毒性）；Ifosfamide、Cisplatin、Aminoglycoside	FGF23 正常（與遺傳性低磷不同）；停藥可逆
2. 「條件性」維生素 D 缺乏（CYP 加速代謝）	抗癲癇藥：Phenytoin、Phenobarbital、Primidone、Carbamazepine、Sodium valproate、Rifampin	長期使用 → 25-D ↓；補 vit D 即可，不需停藥
3. 抑制 1α-hydroxylase	Ketoconazole、Isoniazid	偶有報告，臨床 rickets 罕
4. 直接抑制 osteoid 礦化	Aluminum（含鋁制酸劑、舊式洗腎水、sucralfate）；Fluoride（高劑量長期）；Iron（部分 IV iron 引發 FGF23-mediated 低磷）；Etidronate（高劑量長期）	是「atypical osteomalacia」/「focal osteomalacia」的根源；新一代含氮 bisphosphonate 不引發

30.2.11.2 30.11.2 Tenofovir 引發的低磷 osteomalacia（HIV / HBV 病人）

NRTI（tenofovir、adefovir）目前是藥物性 rickets / osteomalacia 最常見原因
機轉：近端小管粒線體 DNA 聚合酶被抑制 → 粒線體損傷 → Fanconi syndrome → 多種流失（磷、葡萄糖、胺基酸、bicarbonate、尿酸）
時間：起藥後 1-26 個月內發生；發生率 ~ 0.5%
加重因子：合用 ritonavir（PI） 提高 NRTI 細胞內濃度
獨特實驗室：FGF23 正常（不像遺傳性低磷或 TIO 那樣 FGF23 ↑↑）
治療：早期偵測 → 停藥可逆；已有 osteomalacia 加磷 + vit D（calcifediol 或 calcitriol）

30.2.11.3 30.11.3 抗癲癇藥引發的「conditional vit D deficiency」

Phenytoin、phenobarbital、primidone、carbamazepine、rifampin 誘導肝 CYP 系統 → 加速 25-D 代謝為非活性極性代謝物 → 25-D ↓
嚴重 / 長期未補充 → 與營養性 vit D 缺乏 rickets / osteomalacia 表現相同
治療：不需停抗癲癇藥；補 vit D（劑量上修 1.5-2 倍）+ 鈣 + 終身監測

30.2.11.4 30.11.4 Aluminum / Fluoride / Iron 引發的特殊型

舊式洗腎：含鋁 phosphate binder + 含鋁洗腎水 → atypical osteomalacia（osteoid 不增厚甚至偏薄、bone turnover 極低、aluminum stain 陽性、對 vit D 治療無反應）；現代去離子水 + 反滲透 + 廢棄含鋁 binder 後幾乎絕跡
Fluoride 高劑量長期：focal osteomalacia（osteoid 散在 patchy 增厚、隨機分布）
IV iron：部分病人引發 FGF23-mediated 低磷 osteomalacia（與 ADHR / TIO 機轉重疊）
Etidronate（第一代非含氮 bisphosphonate）：高劑量長期可引發 osteomalacia；新一代含氮 bisphosphonate（alendronate / risedronate / zoledronate）不引發

30.2.12 30.12 Conditions That Resemble Rickets and Osteomalacia — 鑑別 mimics

我們在這一段把「看起來像但不是」的條件列出來，因為這些病不會對 vit D 反應，誤診 = 治療延誤。

30.2.12.1 30.12.1 增加骨重塑造成的 hyperosteoidosis（不是真 osteomalacia）

Primary hyperparathyroidism — 兒童 PHPT 的 metaphyseal 異常會像 rickets；副甲狀腺切除後恢復
重度 secondary HPT in ESRD（renal osteodystrophy） — 同時有 rickets 與 osteomalacia 樣表現
Hyperthyroidism — 高 turnover；osteoid surface ↑ + osteoid volume ↑ 但 osteoid thickness 正常 < 12 μm
Paget disease（osteitis deformans） — 局部高 turnover

關鍵：這些病的 osteoid surface / volume 雖增，但 osteoid thickness 與 mineralization lag time 正常 → 區分於真正的 osteomalacia。

30.2.12.2 30.12.2 Collagen matrix 結構異常

Fibrogenesis imperfecta ossium — 異常 collagen → 礦化失敗
Axial osteomalacia — 軸向骨骼為主；異常 matrix
Osteogenesis imperfecta（Ch 28 涵蓋為主）

這些病 bone histomorphometry 與真 osteomalacia 不同，對 vit D 治療無反應。

30.2.12.3 30.12.3 Hypophosphatasia — 必須鑑別的特殊一條

Hypophosphatasia（HPP） 在這一段值得獨立講，因為 fellow 考試愛考。

基因：ALPL（tissue-nonspecific alkaline phosphatase, TNSALP）loss-of-function 突變（AR 多見，> 300 種突變）
病生理：TNSALP 不能水解 pyrophosphate（PPi）→ PPi 累積抑制礦化 → osteoid + cartilage 礦化失敗；同時 pyridoxal phosphate（vit B6）累積 → 部分嬰兒型有抽搐
獨特實驗室：ALP < 40 IU/L（必須用 age-appropriate reference range）+ 高血 vit B6 / pyridoxal phosphate / inorganic pyrophosphate
影像 hallmark：兒童 — distal femur metaphysis tongue-like lucent area（特徵性）；皮質不變薄（與 vit D 缺乏 osteomalacia 區別）；成人 — pseudofractures 在皮質 lateral 側（vit D 缺乏 osteomalacia 多在 medial 側）
臨床：可從周產期致死型到成人輕微表現；成人型常被誤診為「age-related osteoporosis」
治療：Asfotase alfa（recombinant TNSALP）酶替代 — 兒童期型 FDA 核准（2015）；成人型多支持治療
⚠️ 警示：HPP 病人不可用 bisphosphonate（PPi-like 結構會加重抑制礦化）；長期 bisphosphonate 後出現 atypical femur fracture 的婦女應檢查 ALP 排除未診斷 HPP

30.2.12.4 30.12.4 兩者快速鑑別速查

主題	真 osteomalacia（vit D / phosphate）	Hypophosphatasia
ALP	↑↑	↓ (< 40 IU/L)
骨皮質	變薄	不變薄（甚至厚）
Pseudofracture 位置	Medial 側（femoral neck 內側）	Lateral 側
Distal femur	—	Tongue-like lucent area（特徵）
對 vit D 治療	有效	無效
對 bisphosphonate	可加重（給 vit D 後再用）	禁用
治療	Vit D + Ca + 治療底層	Asfotase alfa（兒童型）

30.3 🎯 Self-test 25 MCQ

30.3.1 Q1（rickets vs osteomalacia）

Rickets 與 osteomalacia 的主要區別？

A. 不同病理 B. Rickets 影響生長板（兒童）；osteomalacia 影響 lamellar bone（成人，骨骺融合後） C. 不同維生素 D 代謝 D. 同個 disease 沒差別 E. 不同鈣處理

答案：B

解析：rickets 兒童骨骺未融合 → 生長板軟骨 + 骨頭都受影響；osteomalacia 成人骨骺已融合 → 只 lamellar bone 受影響；同個 disease 不同年齡的 presentation。

30.3.2 Q2（XLH 基因）

X-Linked Hypophosphatemic rickets（XLH）的主要基因？

A. CYP27B1 B. PHEX C. VDR D. FGF23 E. SLC34A3

答案：B

解析：XLH PHEX 突變 X-linked dominant；最常見的遺傳性 rickets 1/20,000；機轉是 PHEX 不能 process FGF23 → FGF23 ↑↑ → 腎臟磷流失。

30.3.3 Q3（XLH 現代第一線治療 2024）

XLH 兒童現代第一線治療？

A. 只給鈣 B. Calcitriol C. Burosumab（anti-FGF23 單株抗體） D. 維生素 D E. Bisphosphonate

答案：C

解析：burosumab 2018 FDA / 2020 台灣（兒童健保有限度給付）；生長 + rickets 癒合 + 較少 nephrocalcinosis vs 傳統磷 + calcitriol；成人也已 approved（TIO 也用）。

30.3.4 Q4（HVDRR alopecia）

HVDRR（VDDR Type II，VDR 突變）的特徵性臨床線索？

A. 大頭症 B. Alopecia totalis（約 50%；VDR 在毛囊也表現） C. 甲狀腺亢進 D. 糖尿病 E. 高個子

答案：B

解析：HVDRR 約 50% 病人有 alopecia totalis；VDR 也表現在毛囊外胚層；其他維生素 D 抗性形式無 alopecia；獨特臨床線索；ligand-binding domain 突變者多有 alopecia。

30.3.5 Q5（VDDR Type I 治療）

VDDR Type I（1α-hydroxylase 缺乏）治療？

A. 高劑量 cholecalciferol B. Calcitriol（1,25-D，繞過 enzyme defect）+ 鈣 C. 只給磷 D. Burosumab E. PTH

答案：B

解析：CYP27B1 缺乏 → 不能合成 1,25-D；補 cholecalciferol 不能活化；calcitriol 繞過 enzyme defect + 鈣補充。

30.3.6 Q6（TIO 最佳影像）

腫瘤誘發骨軟化症（TIO）第一線影像？

A. 胸部 CT B. 骨掃描 C. 68Ga-DOTATATE PET/CT D. 只做腦部 MRI E. X 光

答案：C

解析：68Ga-DOTATATE PET 對 phosphaturic mesenchymal tumors（somatostatin receptor 表現）最敏感；全身 MRI + 18F-FDG PET 補助；常常 missed 數年因為 tumor 太小。

30.3.7 Q7（嬰兒營養性 rickets）

純母乳餵養嬰兒 6 個月，rachitic rosary + O 形腿 + 額頭隆起。Lab：25-D 12 ng/mL、Ca 8.0、P 3.0、ALP ↑↑、PTH ↑↑。治療？

A. Burosumab B. Cholecalciferol 50,000 IU 每週 × 8 週 + 鈣 + 維持 C. 高劑量 calcitriol D. 手術 E. Bisphosphonate

答案：B

解析：營養性維生素 D 缺乏 rickets；補充 50,000 IU 每週 × 8 週 → 維持 400-1,000 IU/d；純母乳餵養未補充是風險因子。

30.3.8 Q8（XLH lab profile）

XLH 病人的 lab 預期？

A. Ca ↓ + P ↓ + 25-D ↓ + PTH ↑↑ B. Ca 正常 + P ↓ + 25-D 正常 + 1,25-D 不適當的偏低 + PTH 正常偏中 + FGF23 ↑↑ C. Ca 正常 + P 正常 + 25-D 正常 D. Ca ↑ + P ↑ + PTH ↓ E. 完全正常

答案：B

解析：XLH 關鍵 signature — 正常 Ca + 低 P + 正常 25-D + 1,25-D 不適當的低（被 FGF23 抑制）+ PTH 正常偏中 + FGF23 升高；TmP/GFR 低（腎臟磷流失）。

30.3.9 Q9（Fanconi 症候群特徵）

Fanconi 症候群的主要表現？

A. 純 25-D 缺乏 B. 多種近曲管流失：磷、葡萄糖（BG 正常）、胺基酸、bicarbonate C. PTH ↑↑ D. 高鈣 E. 甲狀腺低下

答案：B

解析：Fanconi 是近曲管功能廣泛失常；病因 Wilson disease、cystinosis、tenofovir、myeloma cast nephropathy；多種 substrate 流失 + RTA type 2 + 部分因低 P 引起 osteomalacia。

30.3.10 Q10（HHRH 獨特處）

HHRH（Hereditary Hypophosphatemic Rickets with Hypercalciuria）與 XLH 主要不同？

A. 基因 B. HHRH 1,25-D ↑（NPT2c 缺失 → 反而 elevate vit D）；只用磷補充（calcitriol 會加重高尿鈣） C. 性別 D. 治療相同 E. 影像相同

答案：B

解析：HHRH SLC34A3（NPT2c）缺失 → 腎磷流失 + 1,25-D 反而升（沒有 FGF23-like 機轉抑制）→ 高尿鈣；治療只給磷（不加 calcitriol，會加重高尿鈣 + nephrocalcinosis）。

30.3.11 Q11（兒童維生素 D 劑量）

兒童營養性維生素 D 的每日預防劑量？

A. 100 IU B. 400-1,000 IU/day C. 5,000 IU/day D. 10,000 IU/day E. 50,000 IU/day

答案：B

解析：兒童預防 400-1,000 IU/day；補充劑量更高（缺乏者 50,000 IU 每週 × 8 週）；母乳餵養嬰兒從第 1-2 週起例行 400 IU/d。

30.3.12 Q12（成人 Looser pseudofracture）

成人 osteomalacia 的 hallmark 影像 finding？

A. 生長板增寬 B. Frayed metaphysis C. Looser pseudofracture（subtotal 皮質斷裂） D. 皮質增厚 E. 硬化

答案：C

解析：Looser zones（pseudofractures）：薄的 radiolucent 線狀皮質缺損，垂直於骨表面；多發於骨盆、femoral neck、肋骨；成人 osteomalacia hallmark；rickets 兒童則是生長板增寬 + frayed metaphysis。

30.3.13 Q13（calcifediol vs calcitriol）

Calcifediol（Hectoral）vs ergocalciferol/cholecalciferol 的主要優勢？

A. 較便宜 B. 預先 25-hydroxylation（跳過肝臟那步）— 用於吸收不良 / 肝病 C. 較強 D. 不需補充 E. 不需監測

答案：B

解析：calcifediol = 25-OH-Vit D；跳過肝臟 25-hydroxylation；吸收不良 / 膽汁鬱積 / 嚴重肝病的替代；腎臟 1α-hydroxylation 仍需要。

30.3.14 Q14（vitamin K 依賴 rickets）

Vitamin K 依賴的 rickets 罕見原因？

A. CYP27B1 B. PHEX C. GGCX（γ-glutamyl carboxylase）突變 D. VDR E. SLC34A3

答案：C

解析：罕見遺傳病；GGCX vitamin K 依賴的 carboxylase 缺乏 → matrix Gla protein（MGP）carboxylation 失敗 → 異位鈣化 + 骨異常；warfarin 有類似效應；維生素 K2（menaquinone）補充。

30.3.15 Q15（rickets 生長板 finding）

兒童 rickets 遠端橈骨 X 光的預期？

A. 硬化 B. 生長板增寬、metaphysis frayed and cupped（散開、杯狀） C. 缺血性壞死 D. 骨橋接 E. 正常

答案：B

解析：rickets 生長板不能礦化 → cartilage 增厚 → 生長板增寬；metaphysis 失序 → frayed + cupped；腕 + 膝是 rickets 最佳影像部位。

30.3.16 Q16（成人 osteomalacia 症狀）

成人 osteomalacia 的典型症狀？

A. 無症狀 B. 骨痛（近端髖、骨盆）、肌肉無力、fragility 骨折、waddling gait（搖擺步態） C. 只有手足搐搦 D. 麻木 E. 皮膚變化

答案：B

解析：osteomalacia 多有慢性骨痛（中軸 / 骨盆 / 近端長骨）、肌肉無力（近端肌病）、waddling gait、fragility 骨折；成人沒有 rachitic 特徵（骨骺已融合）。

30.3.17 Q17（PHEX 功能）

PHEX 基因的正常功能？

A. 磷運輸 B. Endopeptidase 部分 process FGF23（loss of function → FGF23 ↑↑） C. 維生素 D 活化 D. PTH 降解 E. 結合鈣

答案：B

解析：PHEX 是 zinc-metalloendopeptidase；多表現於 osteocyte / osteoblast；正常 down-regulate FGF23；突變 → FGF23 過於穩定 + ↑↑ → 腎磷流失 + 低 1,25-D。

30.3.18 Q18（嚴重 HVDRR 救援療法）

嚴重 HVDRR（VDR 突變）對高劑量 calcitriol 沒反應。Rescue option？

A. 基因治療臨床 B. 長期持續 IV 鈣輸注（中央靜脈導管） C. Bisphosphonate D. 手術 E. Burosumab

答案：B

解析：嚴重 HVDRR 對維生素 D 沒反應；長期 IV Ca 輸注經中央靜脈導管用於嚴重 alopecia + 骨病；部分病人隨年齡改善（puberty 後）；burosumab 不適用（VDR 路徑非 FGF23 路徑）。

30.3.19 Q19（25-D vs 1,25-D 評估狀態）

評估維生素 D 營養狀態的最佳 marker？

A. 1,25-D B. 25-D C. PTH D. 24h 尿鈣 E. ALP

答案：B

解析：25-D 半衰期 2-3 週 + 反映整合的供應（陽光 + 飲食 + 補充）；缺乏 < 20 ng/mL；1,25-D 半衰期 4-6 小時 + 受嚴密調控，不反映儲存（甚至維生素 D 缺乏中 1,25-D 也可能正常或升，因為次發性 HPT）。

30.3.20 Q20（Burosumab 副作用注意）

Burosumab 治療的監測？

A. 不必監測 B. 磷濃度（避免高磷）、25-D、腎功能、牙科 C. 只測葡萄糖 D. TSH E. 只測肝指數

答案：B

解析：burosumab 主要監測磷濃度（目標 normal range；避免高磷）、腎功能（nephrocalcinosis 比傳統治療少）、牙科（比傳統好但仍可能有膿瘍）、注射部位反應。

30.3.21 Q21（ADHR 鐵狀態關聯）

ADHR（Autosomal Dominant Hypophosphatemic Rickets）獨特特徵？

A. 男性才發病 B. 症狀可隨鐵狀態波動：鐵缺乏會觸發 FGF23 ↑ → 加重；補鐵可改善 C. 不會骨折 D. 純牙齒問題 E. 不需治療

答案：B

解析：ADHR FGF23 基因 gain-of-function（cleavage 抗性）→ mature FGF23 累積；鐵缺乏會觸發 FGF23 表現 → 症狀波動性加重；治療：補鐵 + burosumab + 傳統 phosphate。

30.3.22 Q22（嚴重 hypocalcemic seizure 嬰兒）

4 個月純母乳餵養嬰兒 + 抽搐 + Ca 5.8 + P 2.5 + 25-D 8（極低）+ PTH ↑↑。急性處置？

A. 觀察 B. IV calcium gluconate（緊急）+ 後續 cholecalciferol 補充 + 鈣口服維持 C. 只口服鈣 D. Calcitriol IV E. 手術

答案：B

解析：嚴重 nutritional vit D 缺乏可導致 hypocalcemic seizure；急性 IV calcium gluconate 緩慢推（心電監視）；後續 cholecalciferol 50,000 IU/week × 8 週 + 鈣口服維持；母乳餵養嬰兒應從第 1-2 週起補 vit D 400 IU/day（這個 case 顯示沒補）。

30.3.23 Q23（TIO 找不到 tumor 怎麼辦）

已知 TIO 但 68Ga-DOTATATE PET、18F-FDG PET、whole-body MRI 都找不到 tumor。下一步？

A. 放棄治療 B. Selective venous sampling for FGF23 gradient → targeted MRI 後續手術，或直接 burosumab C. Bisphosphonate D. 化療 E. 限磷飲食

答案：B

解析：隱匿 PMT 約 10-30%；selective venous sampling 採各身體區域靜脈血測 FGF23 gradient 可指出大致部位；若仍找不到 → burosumab 為內科治療選項；不可放棄因為 osteomalacia 持續會 fracture / 骨痛。

30.3.24 Q24（Fanconi 引起 osteomalacia 治療）

30 歲 HIV 病人用 tenofovir 多年 + 新發近端骨痛 + 肌肉無力 + Lab：低 P、葡萄糖尿（BG 正常）、bicarbonate 18（低）、低 K。處置？

A. 增加 tenofovir B. 停 tenofovir 換 antiretroviral + 磷補充 + bicarbonate 補充 + 維生素 D C. Burosumab D. 手術 E. SERM

答案：B

解析：tenofovir 引起的 Fanconi syndrome → renal phosphate wasting + RTA Type 2 + 多種流失；停 tenofovir 換其他 antiretroviral（tenofovir alafenamide TAF 比 tenofovir disoproxil TDF 安全）+ 磷補充 + bicarbonate（可能需大量）+ 25-D + 必要時 calcitriol；通常停藥後 Fanconi 部分恢復。

30.3.25 Q25（VDDR Type I vs Type II 鑑別）

兩名 1 歲幼兒都有 rickets 表現 + Ca 低 + P 低 + PTH 高 + 25-D 正常。A 兒 1,25-D 低 + 無 alopecia；B 兒 1,25-D 高 + 全禿。診斷？

A. A = HVDRR、B = VDDR Type I B. A = VDDR Type I（CYP27B1）、B = HVDRR / VDDR Type II（VDR 突變） C. 兩個都 XLH D. 兩個都營養性 E. 兩個都 TIO

答案：B

解析： - A 兒：25-D 正常 + 1,25-D 低 = 1α-hydroxylase 缺乏（CYP27B1）= VDDR Type I → calcitriol 治療 - B 兒：25-D 正常 + 1,25-D 高（代償性升）+ alopecia = VDR 突變 = HVDRR / VDDR Type II → 高劑量 calcitriol + 嚴重者 IV Ca - 兩者治療完全不同，鑑別關鍵在 1,25-D + alopecia

30.4 章末整合

8 個 high-yield pearls：

Rickets vs osteomalacia = 同個 disease 隨年齡的不同 presentation；rickets 兒童 + 生長板；osteomalacia 成人 + lamellar
Lab profile triage：維生素 D 相關（Ca ↓ P ↓ 25-D ↓ PTH ↑↑）vs 磷相關（Ca 正常 P ↓ FGF23 ↑↑）vs 鈣相關
XLH PHEX 是最常見的遺傳性 rickets；burosumab（anti-FGF23）2018 FDA 為現代第一線；傳統 P + calcitriol nephrocalcinosis 副作用大
HVDRR（VDR 突變）alopecia totalis 50% 是獨特線索；高劑量 calcitriol + 嚴重者 IV Ca 救援；burosumab 無效（不是 FGF23 路徑）
TIO 多被 missed 數年；68Ga-DOTATATE PET 第一線影像；手術可根治；找不到 tumor 用 burosumab
HHRH 不能用 calcitriol（高 1,25-D 已存在；加 calcitriol 會加重高尿鈣 + nephrocalcinosis）；只給磷
營養性 rickets 治療：cholecalciferol 50,000 IU/week × 8 + 鈣 + 維持 400-1,000 IU/day；母乳餵養嬰兒第 1-2 週起例行 vit D 400 IU/day
Fanconi 引起的 osteomalacia：必查 BG（葡萄糖尿但 BG 正常）+ bicarbonate（RTA2）+ 重金屬 / 藥物史；治療需 P + bicarbonate + 停因子

Cross-ref：Ch 27 維生素 D / FGF23 / Klotho 完整迴路 / Ch 28 FGF23 osteocyte / Ch 29 osteoporosis 維生素 D 共同 / Ch 22 身高影響 / Ch 11 hypothyroid 共病 / Ch 13 Cushing

30.5 🎯 隨堂 7 Cases

整章 7 個典型 case 一表速覽 — fellow 考試常見 vignette + 治療轉變的精準醫療對位。

#	患者	重點線索	診斷	治療轉變
1	10 個月女嬰深膚色純母乳餵養 + 抽搐	Ca ↓、P ↓、25-D < 10 ng/mL、PTH ↑↑、ALP ↑↑、wrist 拓寬	營養性 rickets（Vit D + Ca 共缺）	Cholecalciferol 50,000 IU/週 × 8 週 + 元素鈣 500 mg/day；維持 400-1,000 IU/day；母乳寶寶第 1-2 週起例行 400 IU/day
2	8 個月男嬰生長遲滯 + 低鈣抽搐	Ca ↓、P ↓、25-D 正常、1,25-D ↓↓、PTH ↑↑；無 alopecia	VDDR Type I（CYP27B1，1α-OH 缺乏）	Calcitriol 0.5-2 μg/day（生理劑量）+ 鈣；終身治療；對 cholecalciferol 無效
3	2 歲女童嚴重 rickets + 全身脫毛（alopecia totalis）	25-D 正常、1,25-D ↑↑（代償高）、PTH ↑↑；對標準 calcitriol 無反應	HVDRR / VDDR Type II（VDR 突變）	超高劑量 calcitriol（10-100× 正常）；嚴重者 24/7 IV Ca 救援；burosumab 無效（非 FGF23 路徑）
4	5 歲男童 O 型腿 + 身材矮小 + 父親類似	Ca 正常、P ↓↓、TmP/GFR ↓、FGF23 ↑、25-D 正常、1,25-D 不適當低正常；X-linked dominant 家族史	XLH（PHEX 突變） — 最常見遺傳性 rickets（1/20,000）	Burosumab（anti-FGF23 mAb，2018 FDA）為現代第一線；傳統 P + calcitriol nephrocalcinosis 風險高
5	52 歲男性 2 年漸進性骨痛 + pseudofractures + 步態不穩	P ↓、TmP/GFR ↓、FGF23 ↑、1,25-D ↓、Looser zones（pubic ramus）；無家族史	TIO（tumor-induced osteomalacia）	⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT 第一線影像（SSTR-2 表現）；定位後手術切除可根治；找不到腫瘤 → burosumab 或 P + calcitriol
6	15 歲女童反覆腎結石 + 骨痛 + 高尿鈣	P ↓、TmP/GFR ↓、1,25-D ↑（反代償升）、尿鈣 ↑↑、FGF23 正常 / 低、PTH 正常	HHRH（SLC34A3 / NPT2c 突變）	只給口服磷 1-2 g/day 分次；禁用 calcitriol（會加重高尿鈣 + nephrocalcinosis）；補磷後 1,25-D 自降
7	45 歲男性骨痛 + 肌無力 + 服 tenofovir 5 年	葡萄糖尿但 BG 正常、低尿酸、aminoaciduria、近端 RTA（HCO₃^- ↓ + 鹼性尿）、P ↓、25-D 正常	Acquired Fanconi syndrome → osteomalacia（tenofovir / 重金屬 / multiple myeloma 排查）	停 tenofovir / 移除誘因；磷補充 + 碳酸氫鈉 + calcitriol；篩查骨髓瘤 / 重金屬

30.6 🌟 8 Pearls（考試陷阱與精準醫療反直覺）

考前一晚念的 8 條 — 每條都是 fellow 考試 / 國考 reverse-engineered 出來的高頻陷阱。

Rickets vs osteomalacia 是同一個病在不同年齡的表現 — 兒童（骨骺未融合）= rickets + 生長板病變；成人（骨骺已融合）= osteomalacia + 純 lamellar bone。Bone biopsy 確診切點：osteoid seam > 15 μm + mineralization lag time > 100 天（tetracycline 雙標誌間隔 14 天）。
Lab profile 三軌分流是診斷起點 — ① Vit D 軌（Ca ↓ P ↓ 25-D ↓ PTH ↑↑）→ 想營養性 / VDDR I / II；② 磷軌（Ca 正常 P ↓ FGF23 ↑↑）→ 想 XLH / ADHR / TIO；③ 鈣軌（孤立 Ca ↓）→ 想假性副甲狀腺低下、Mg 缺乏。先看 PTH + 25-D + FGF23 三項，方向就出來。
VDDR I vs II 的關鍵在「1,25-D + alopecia」 — 兩者 25-D 都正常；I 型（CYP27B1）1,25-D ↓↓ + 無 alopecia，II 型 / HVDRR（VDR）1,25-D ↑↑（代償）+ 50% alopecia totalis（ligand-binding domain 突變）。治療差 50 倍 — I 給生理劑量 calcitriol 0.5-2 μg/day；II 給 10-100× + 嚴重者 IV Ca 救援。
XLH 是最常見的遺傳性 rickets（1/20,000） — PHEX 不能 degrade FGF23 → FGF23 ↑↑ → P 流失 + 1,25-D 不適當低正常（FGF23 抑制 1α-OH）。Burosumab（anti-FGF23 mAb，2018 FDA） 為現代第一線；傳統 P + calcitriol 雖可用但 nephrocalcinosis + 三發性 HPT 副作用大。
TIO 多被 missed 數年 — ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT 是第一線 — phosphaturic mesenchymal tumor 表現 SSTR-2，FDG-PET 不夠敏感。找到腫瘤手術可根治；找不到（occult tumor）→ 用 burosumab 或 P + calcitriol；定期重影像追腫瘤現身。Looser zones（pubic ramus / scapula / femoral neck 假性骨折）是經典 X-ray 線索。
HHRH 是「禁用 calcitriol」的特例 — SLC34A3 突變 → 近端腎小管磷流失 → 1,25-D 反代償升（不是降）→ 已造成高尿鈣 + nephrocalcinosis；再給 calcitriol 會雪上加霜。只給口服磷 1-2 g/day 分次，補磷後 1,25-D 自降。XLH 病人用磷 + calcitriol 是對的；HHRH 病人用 calcitriol 是錯的 — fellow 考試常考。
ADHR 的鐵缺乏觸發是隱藏線索 — FGF23 gain-of-function（R176/179 突變使 cleavage 抗性）+ 鐵缺乏會 trigger FGF23 ↑↑ → 病人在月經量多、孕期或 IDA 時症狀爆發。補鐵可改善 — 是少數可「治本」的遺傳性低磷血症。鐵缺乏 + 反覆骨痛 + 家族 AD → 想 ADHR。
Fanconi syndrome 三必查 — 骨痛 + 低磷 osteomalacia + 葡萄糖尿但 BG 正常 → 必查 ① 近端 RTA（HCO₃^- ↓ + 鹼性尿，type 2）② aminoaciduria + uricosuria ③ 誘因（tenofovir / ifosfamide / 多發性骨髓瘤輕鏈 / 重金屬 Cd Pb / Wilson）。治療要「磷 + bicarbonate + calcitriol + 移除誘因」四件事，少一個都不夠。

30.7 🔗 Cross-ref to Other Chapters

整章 cross-talk 一表 — 把 Ch 30 接到 Williams 15e 整本書的礦物質 / 骨代謝 / 內分泌 axis。

連到的章節	對位的內容
Ch 27（Mineral Metabolism）	Vit D 完整代謝路徑（皮膚 → 25-OH 肝 → 1α-OH 腎）+ FGF23 / Klotho axis + PTH-Ca-P 反饋；是 Ch 30 所有 vit D / 磷相關 rickets 的 prerequisite
Ch 28（Endocrine Functions of Bone）	Osteocyte 為 FGF23 主要來源；DMP1 / PHEX / FAM20C 都在 osteocyte；MEPE / sclerostin 共同調節礦化 — 解釋 XLH / ARHR1-3 的細胞學基礎
Ch 29（Osteoporosis）	Vit D 充足（25-D ≥ 30 ng/mL）是 osteoporosis 治療共同 prerequisite；DXA T-score 與 bone biopsy（osteomalacia 確診）兩種 modality 的鑑別；Bisphosphonate 用前必須先矯正 osteomalacia，否則會固化未礦化 osteoid
Ch 22（Growth in Children）	Rickets 兒童身高影響 + 生長板病變（widening, cupping, fraying）；XLH 治療 burosumab 改善終身高 vs 傳統治療不足；GH 軸與骨骺融合時序
Ch 11（Hypothyroidism）	共病性骨代謝；levothyroxine 過度治療對骨密度的影響；TSH 與 vit D / 鈣的交互
Ch 13（Cushing Syndrome）	糖皮質激素誘發 osteoporosis + osteomalacia（同時抑制成骨 + 抑制鈣吸收 + 增加尿鈣）；診斷 osteomalacia 前要排除 hypercortisolism
Ch 26（Endocrine Aging）	老年 osteomalacia（陽光不足 + 腎 1α-OH 衰退 + 吸收差）；老年人 25-D 目標仍 ≥ 30 ng/mL；fracture risk 整合
Ch 19（Endocrine Changes in Pregnancy）	孕期 vit D 需求（嬰兒先天性 rickets 預防）；哺乳期母嬰 vit D 補充建議（嬰兒 400 IU/day 例行 + 母 1,000-2,000 IU/day）
Ch 17（Parathyroid / Hypercalcemia）	Vit D 缺乏的 secondary HPT 對位；長期未治療 XLH 出現 tertiary HPT；鑑別 PHPT vs 維生素 D 缺乏 SHPT 的 PTH-Ca 散點圖

30.8 📌 必背數字總表（章末整理）

30.8.1 Rickets vs Osteomalacia 年齡 + 病理切點

主題	數字 / 內容
Rickets 年齡	兒童 / 青少年（骨骺未融合，growth plate 受影響）
Osteomalacia 年齡	成人（骨骺已融合，僅 lamellar bone）
Osteoid seam thickness 確診切點	> 15 μm（bone biopsy）
Mineralization lag time 確診切點	> 100 天（tetracycline 雙標誌）
Tetracycline 雙標誌間隔	14 天
嬰兒營養性 rickets 起病	4-6 個月後（出生有母體 vit D 緩衝）

30.8.2 Vitamin D 路徑 + 25-D Reference Range

主題	數字 / 內容
25-D 缺乏	< 20 ng/mL（< 50 nmol/L）— 高骨折 + 次發性 HPT
25-D 不足	20-29 ng/mL
25-D 充足（內分泌學會 target）	≥ 30 ng/mL
25-D 中毒風險	> 100 ng/mL
25-D 確定中毒	> 150 ng/mL
25-D 半衰期	2-3 週（適合反映儲存）
1,25-D 半衰期	4-6 小時（不適合反映儲存）
慢性過量切點	> 10,000 IU/day（中毒風險）

30.8.3 VDDR Type I（CYP27B1）vs Type II（HVDRR / VDR）

主題	VDDR Type I	VDDR Type II / HVDRR
突變基因	CYP27B1（1α-hydroxylase）	VDR
遺傳	AR	AR
25-D	正常	正常
1,25-D	↓↓	↑↑（代償）
Alopecia totalis	無	~ 50%（ligand-binding domain 突變者）
治療	Calcitriol 0.5-2 μg/day + 鈣	超高劑量 calcitriol（10-100× 正常）+ 嚴重者 24/7 IV Ca
典型起病	6-12 個月	嬰幼兒
Burosumab	不適用	不適用（非 FGF23 路徑）

30.8.4 Phosphate-Related Rickets（XLH / ADHR / ARHR / HHRH）

類型	基因	遺傳	盛行率 / 機轉重點
XLH（最常見遺傳性 rickets）	PHEX	X-linked dominant	1 / 20,000；PHEX 不能 degrade FGF23
ADHR	FGF23（gain-of-function，cleavage 抗性）	AD	鐵缺乏觸發 FGF23 ↑（補鐵可改善）
ARHR1	DMP1	AR	FGF23 ↑
ARHR2	ENPP1	AR	FGF23 ↑ + 嬰兒型動脈鈣化（GACI）
ARHR3	FAM20C	AR	Raine syndrome variant
HHRH	SLC34A3（NPT2c）	AR	磷流失 + 1,25-D 反代償升 + 高尿鈣 → 禁用 calcitriol

30.8.5 XLH Lab Signature + TmP/GFR

主題	數字 / 內容
XLH lab pattern	Ca 正常 / P ↓ / 25-D 正常 / 1,25-D 不適當的偏低 / PTH 正常偏中 / FGF23 ↑↑
TmP/GFR 男性正常	2.5-4.2 mg/dL
TmP/GFR 女性正常	2.4-3.7 mg/dL
TmP/GFR 腎磷流失切點	< 2.0 mg/dL
TmP/GFR 公式	血 P − [(尿 P × 血 Cr) / 尿 Cr]

30.8.6 Burosumab（anti-FGF23）劑量 + 監管 milestones

主題	數字 / 內容
FDA approval（XLH）	2018
EMA approval	2019
台灣核准 + 健保有限度給付（XLH 兒童）	2020
FDA TIO 適應症擴充	2020
兒童適用年齡	≥ 6 個月（部分指引）
兒童起始劑量	0.8 mg/kg q2 wk SC
兒童最高劑量	~ 2 mg/kg q2 wk
成人劑量	1 mg/kg q4 wk SC
監測頻率	每 4 週測 P；4 週調一次劑量
目標 P 範圍	Lower normal range（避免高磷）
成人年費（美國）	~ USD 100,000+/yr

30.8.7 TIO（腫瘤誘發骨軟化症）

主題	數字 / 內容
第一線影像	68Ga-DOTATATE PET/CT（敏感度 ~ 70-80%）
第二線影像	18F-FDG PET/CT
第三線影像	全身 MRI
第四線	Selective venous sampling for FGF23 gradient
中位診斷延遲	5-6 年（常被誤認為 fibromyalgia / 風濕病）
典型發病年齡	30-50 歲
術後 lab 改善時間	24-48 小時內 P + 1,25-D 開始恢復
隱匿 PMT 比例	~ 10-30%
SSTR 表現	Type 2（為何 DOTATATE 有效）

30.8.8 XLH 傳統治療（磷 + Calcitriol）

主題	數字 / 內容
元素磷劑量	20-40 mg/kg/day 分 4-6 次（多次以避免拉肚子）
Calcitriol 劑量	20-40 ng/kg/day 分 2 次
Nephrocalcinosis 發生率	30-80%（傳統治療最大副作用）
監測項目	腎超音波 + 24h 尿鈣 + 血 P + Ca + PTH（每 3-6 個月）

30.8.9 營養性 Vit D Rickets — 治療劑量

主題	數字 / 內容
負荷劑量（每週）	Cholecalciferol 50,000 IU/week × 8 週
負荷劑量（每日替代）	2,000-6,000 IU/day × 8-12 週
缺乏成人替代	6,000 IU/day × 8 週
維持劑量	400-1,000 IU/day（兒童）/ 1,500-2,000 IU/day（成人缺乏後）
鈣補充	500-1,000 mg/day（兒童）/ 1,000-1,200 mg/day（成人）
追蹤時程	6-12 週後重測 25-D（target ≥ 30）+ DEXA + X 光

30.8.10 Vit D 預防 / 全人口每日劑量

族群	每日 vit D 劑量
嬰兒（母乳餵養）	400 IU/day（第 1-2 週起）
早產兒	800-1,000 IU/day
配方奶（含 vit D 400 IU/L）	足量飲用通常足夠
兒童	400-1,000 IU/day
青少年 + 成人	600-800 IU/day
> 70 歲 / 機構住民	800-1,000 IU/day（部分指引 1,000-2,000）
孕婦 / 哺乳	600-800 IU/day（部分指引 1,000-2,000）
高風險（深色 / 低日照 / 吸收不良）	1,000-2,000 IU/day
肥胖 / 抗癲癇 / steroid	劑量上修 1.5-2 倍
健康日照	每天臉 + 手臂 15-30 分鐘（無 SPF）

30.8.11 Vit D 製劑選擇邏輯

製劑	適用情境 / 關鍵特性
Cholecalciferol（D3）	第一線；半衰期較 D2 長；效力較強 per IU
Ergocalciferol（D2）	純素 / 部分國家較易取得；療效相當
Calcifediol（25-OH-D，Hectoral）	跳過肝臟 25-hydroxylation；嚴重肝病 / cholestasis / 嚴重 malabsorption；起效快
Calcitriol（1,25-D）	跳過腎臟 1α-hydroxylation；CKD / VDDR Type I / hypoparathyroidism；半衰期短需 BID；必監測 Ca + 尿鈣

30.8.12 影像 Hallmarks

主題	內容
兒童 rickets 影像 hallmark	生長板增寬 + metaphysis frayed（散開） + cupped（杯狀）
最佳影像部位	腕 + 膝（生長板活性最高）
成人 osteomalacia 影像 hallmark	Looser pseudofractures（subtotal 皮質斷裂；薄 radiolucent 線）
Looser zones 好發部位	骨盆、femoral neck 內側、肋骨
Rachitic rosary	肋軟骨交界處增大
Harrison’s groove	橫膈插入點上方肋骨凹陷

30.8.13 台灣 + 流行病學

主題	數字
全球維生素 D 缺乏人數	> 1 億
台灣兒童 25-D 不足率	~ 30%（2018 國民營養健康調查，25-D < 20 ng/mL）
台灣老年 25-D 不足率	> 70%
XLH 盛行率	1 / 20,000（最常見遺傳性 rickets）
VDDR Type I 高盛行族群	法裔加拿大 + 部分東歐
鈣缺乏 rickets 高發區	非洲、印度、部分東南亞

30.8.14 Trial / Year / Reference

項目	年
Burosumab FDA 核准（XLH）	2018
Burosumab EMA 核准	2019
Burosumab 台灣核准 + 健保 XLH 兒童有限度給付	2020
Burosumab FDA TIO 擴充適應症	2020
2024 Endocrine Society 維生素 D 實務指引更新	2024
2024 ESPE / ESPE-PARI rickets 處置共識	2024
BURASKY trial（adult XLH 骨痛 + 骨折癒合）	2024